Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Tổng hợp các dẫn xuất của Pichromene 1

Chia sẻ: Na Na | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:73

Thêm vào BST

Báo xấu

71
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Khóa luận này sẽ có 3 chương: Tổng quan (chương 1), phần nghiên cứu thực nghiệm (chương 2), kết quả và thảo luận (chương 3), cuối cùng là phần tổng kết, danh mục tham khảo và phụ lục (dữ liệu phổ). Nghiên cứu này được tiến hành ở phòng thí nghiệm Hóa Dược, Khoa Hóa Học, trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên Hà Nội.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Tổng hợp các dẫn xuất của Pichromene 1

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Hà Sỹ Trung TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2013
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Hà Sỹ Trung TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1 Chuyên ngành : Hóa Hữu Cơ Mã số : 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Cán bộ hướng dẫn: TS.Mạc Đình Hùng Hà Nội - 2013
LỜI CẢM ƠN Luận văn này được hoàn thành tại Phòng Thí nghiệm Hóa Dược, Bộ môn Hoá hữu cơ, Khoa Hoá học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội. Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TSKH.Lưu Văn Bôi đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn và tạo điều kiện để tôi thực hiện thành công luận văn này. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới TS.Mạc Đình Hùng đã tận tình hướng tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn. Đồng thời, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy, các cô, các cán bộ Bộ môn Hoá hữu cơ cùng toàn thể các bạn trong Phòng Thí nghiệm Hóa Dược đã giúp đỡ, chia sẻ và tạo điều kiện để tôi có thể hoàn thành phần thực nghiệm của đề tài nghiên cứu với hiệu quả và chất lượng tốt. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và đã luôn thông cảm, động viên và tạo động lực để tôi hoàn thành tốt chương trình cao học. Hà Nội, ngày 31 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Hà Sỹ Trung
MỤC LỤC MỞ ĐẦU .................................................................................................................... - 5 - Chương 1 – TỔNG QUAN ....................................................................................... - 7 - 1.1. Hoạt tính sinh học của 2H-chromene ............................................................... - 7 - 1.2. Điều chế 2H-chromene ..................................................................................... - 9 - 1.2.1. Phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde và các alkene liên hợp ..................... - 10 - 1.2.2. Phản ứng ngưng tụ Claisen - Đóng vòng aryl propargyl ether ............... - 13 - 1.2.3. Phương pháp đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp chromene. ............. - 13 - 1.2.4. Phản ứng đóng vòng của vinyl quinines .................................................. - 14 - 1.2.5. Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate ................. - 14 - 1.2.6. Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng của salicylaldehyde và ester buta-2,3- dienoate............................................................................................................... - 15 - 1.2.7. Tổng hợp 2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng ............................. - 15 - 1.2.8 Tổng hợp 2H- chromene từ các dị vòng khác .......................................... - 16 - 1.3. Tính chất vật lý của dẫn xuất 2H-chromene ................................................... - 17 - 1.4. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2H-chromene ............................................... - 17 - 1.5. Nghiên cứu ứng dụng 2H-chromene .............................................................. - 19 - Chương 2 – THỰC NGHIỆM ................................................................................ - 20 - 2.1. Nguyên liệu và phương pháp .......................................................................... - 20 - 2.2. Tổng hợp β-nitrostyrene 1a-e ......................................................................... - 21 - 3.3. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene 3a-i ............................................... - 22 - 3.4. Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde ................... - 25 - Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................. - 28 - 3.1. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene và dẫn xuất. ................................. - 28 - 3.1.1. Sơ đồ điều chế 2H-chromene ................................................................... - 28 - 2.1.2. Tổng hợp β-nitrostyrene và dẫn xuất ....................................................... - 28 - 3.1.3. Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng giữa salicylaldehyde và β- nitrostyrene ......................................................................................................... - 31 - 3.1.4. Dữ liệu phổ của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene ..................................... - 32 - 3.1.5. Cơ chế đề xuất cho phản ứng trùng ngưng của salicylaldehyde và β- nitrostyrene dưới xúc tác hữu cơ. ....................................................................... - 33 -
2.1.6. Tổng hợp một vài dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene .................... - 34 - 3.2. Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde ................... - 37 - 3.2.1. Khảo sát xúc tác dùng trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene-3- carbaldehyde ....................................................................................................... - 37 - 3.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất của 3-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde sử dụng xúc tác 1,1,3,3-tetramethyl guanidine (TMG).................................................... - 39 - 3.2.3. Dữ liệu phổ của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde ........................ - 41 - KẾT LUẬN .............................................................................................................. - 44 - TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... - 45 - PHỤ LỤC: DỮ LIỆU PHỔ .................................................................................... - 47 -
NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT ESI: electron-spray ionization EWG: electron withdrawing group DMF: dimethylformamide DMSO: dimethyl sulfoxide IR: phổ hồng ngoại MS: phổ khối lượng NMR: phổ cộng hưởng từ hạt nhân TLC: sắc ký lớp mỏng TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine -2-
DANH MỤC BẢNG BIỂU Hình 1 – 2H-chromene Hình 2 – Pichromene Hình 3 – Precocene I & II Hình 4 – Một vài cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây Brown Algae Hình 5 – Vài 2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng Hình 6 – Daurichchromenic acid Hình 7 – Các xúc tác sử dụng cho phản ứng trùng ngưng Hình 8 – Cơ chế phản ứng oxa-Michael Hình 9 – Cấu trúc hóa học một vài dẫn xuất Salicylaldehyde Hình 10 – Cơ chế phản ứng của phản ứng oxa-Michael/ Aldol Sơ đồ 1 – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Sơ đồ 2 – Phương pháp tổng hợp 2H-chromene của Kasawe Sơ đồ 3 – Tổng hợp 2H-chromene trong môi trường nước Sơ đồ 4 – Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ Sơ đồ 5 – Tổng hợp bất đối của 2H-chromene của Arvidsson Sơ đồ 6 - Tổng hợp bất đối của 2H-chromene của Cordova et al. Sơ đồ 7 – Phản ứng đóng vòng Claisen Sơ đồ 8 – Phản ứng đóng vòng nội phân tử trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene Sơ đồ 9 – Phản ứng tổng hợp đóng vòng 2H-chromene dưới tác dụng nhiệt Sơ đồ 10 – Tổng hợp 2H-chromene bằng Potassium Vinylrifluoroborate Sơ đồ 11 – Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate -3-
Sơ đồ 12 – Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene bằng lò vi sóng Sơ đồ 13 – Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene bằng lò vi sóng Sơ đồ 14 – Tổng hợp điện hóa của 2,2-dimethylchromene Sơ đồ 15 – Phản ứng cộng vòng của 3-nitro-2H-chromene Sơ đồ 16 – Phản ứng của 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole Sơ đồ 17 – Phản ứng giữa nitroalkane và 2H-chromene-3-carbaldehyde Sơ đồ 18 – Phản ứng của hợp chất carbonyl và 3-nitro-2H-chromene Sơ đồ 19 – Phản ứng cộng của sodium azide với 3-nitro-2H-chromene Sơ đồ 20 – Sơ đồ chung tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Sơ đồ 21 – Cơ chế phản ứng Henry Bảng 1 – Tổng hợp β-nitrostyrene Bảng 2 – Dữ liệu phổ của các dẫn xuất β-nitrostyrene Bảng 3 – Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng Salicylaldehyde và β-nitrostyrene Bảng 4 – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Bảng 5 – Phổ NMR của các dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Bảng 6 – Các xúc tác dùng cho phản ứng giữa 3-methoxy salicylaldehyde và cinamaldehyde Bảng 7 – Khảo sát dung môi có sử dụng đồng xúc tác 4-nitrobenzoic acid Bảng 8 – Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde Bang 9 – Phổ khối lượng và NMR của các dẫn xuất 2-phenyl-2H-chromene-3- carbaldehyde -4-
MỞ ĐẦU 2H-chromene (hay 2H-1-benzopyran) là một khung hữu cơ đa vòng, là hỗn hợp chứa một vòng benzene và một vòng pyran (Hình 1). Hình 1. 2H-chromene Cấu trúc của 2H-chromene được tìm thấy rất nhiều trong các cây tự nhiên [1- 4].Hơn nữa, nhiều hợp chất có chứa 2H-chromene còn được biết tới như là chất chống ung thư, chống u bướu cũng như là tác nhân kháng khuẩn, ví dụ như là acid daurichromenic là một chất điển hình trong chữa bệnh HIV [4]. Gần đây, pichromene (hình2) cũng được phát hiện là một tác nhân mới trong pháp đồ điều trị bệnh ung thư máu [5]. Người ta đã chứng minh được pichromene có thể ngăn ngừa sự phát triển các tế bào u bằng cách kiềm chế sự có mặt của cyclin D1 D2 và D3 và triệt tiêu các mầm tế bào gây u tủy và bệnh bạch tạng. Hình 2. Pichromene Pichromene và dẫn xuất có tiềm năng lớn trong ứng dụng điều trị bệnh ung thư máu; tuy nhiên, hiện nay chỉ có ít nghiên cứu khoa học về phương pháp tổng hợp chung những hợp chất này.Hơn nữa, gần như chưa có một nghiên cứu nào trước đây về các chất có hoạt tính sinh học này ở Việt Nam. Nghiên cứu của tôi nhằm mục đích đưa ra một phương pháp tổng hợp đơn giản, nhanh và chi phí rẻ cho -5-
pichromene và các dẫn xuất 2H-chromene, chứa nhóm thế ở vị trí số 3 (-NO2, - CHO, etc.). Khóa luận này sẽ có 3 chương: tổng quan (chương 1), phần nghiên cứu thực nghiệm (chương 2), kết quả và thảo luận (chương 3), cuối cùng là phần tổng kết, danh mục tham khảo và phụ lục (dữ liệu phổ). Nghiên cứu này được tiến hành ở phòng thí nghiệm Hóa Dược, Khoa Hóa Học, trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên Hà Nội. -6-
Chương 1 – TỔNG QUAN 1.1. Hoạt tính sinh học của 2H-chromene Tiến hành phân lập 2H-chromene từ Ageratum Houstonianum người ta thu được precocence I and II (Hình 3), một dạng thuốc trừ sâu tự nhiên. Tuy nhiên do độc tính của chúng mà việc ứng dụng vào trong y dược bị hạn chế. Hình 3. Precocene I và II Thời gian gần đây, rất nhiều các sản phẩm thiên nhiên chứa 2H-chromene đã được phân lập và nghiên cứu về hoạt tính kháng khuẩn, kháng virus, chữa bệnh sốt rét cũng như tính chất chống oxi hóa của chúng. Năm 2006, một dẫn xuất 2H-chromene (Hình 4) thu được từ cây brown algae, Sargassum micracanthum, đã được chứng minh là có khả năng kháng lại viruscytomegalo rất tốt [1]. Năm 2008, một vài 2H-chromene từ Piper Gaudichaudianum đã được phân lập và nghiên cứu có khả năng kháng bệnh Changas, căn bệnh cướp đi 400.000 sinh mạng hàng năm ở Mỹ Latin [2]. Theo báo cáo mới nhất, acid daurichchromenic phân lập được từ Rhododendron dauricum đã cho hoạt tính kháng lại virus HIV rất hiệu quả [3]. Hình 4. Một cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây brown algae 2H-chromene là một chất rất được quan tâm trong nhiều nghiên cứu khoa học, đặc biệt là các nghiên cứu trong hóa sinh và điều chế thuốc. Một báo cáo của Nikolaou et al. vào năm 2000 [4] đã chỉ ra rằng 2H-chromene đã được tìm thấy trong hơn 4000 -7-
hợp chất, gồm cả hợp chất thiên nhiên và các chất tổng hợp. Một tính chất quan trọng của 2H-chromene và các dẫn xuất của nó trong hợp chất thiên nhiên là khả năng tham gia phản ứng đóng vòng trong các phản ứng tổng hợp sinh học. Dưới đây là vài đại điện tiêu biểu cho hợp chất loại này và hoạt tính sinh học của nó. Hình 5. Vài 2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng [4] Do hoạt tính sinh học mạnh của 2H-chromene, một lượng lớn các sản phẩm thiên nhiên và dẫn xuất chứa 2H-chromene đã được tổng hợp và nghiên cứu trong -8-
phòng thí nghiệm. Ví dụ 3-styryl-2H-chromene cho khả năng chống virus gây bệnh[6], những hợp chất nhân tạo chứa 6-fluoro-2H-chromene cho hoạt tính cảm thụ 5-HT1A cao nhất trong chuỗi dẫn xuất chứa 6-ﬂuorochromane [7]. Năm 2003, Ishikawa và cộng sự đã thành công trong việc tổng hợp tác nhân chống virus HIV-1t (+)-inophyllum B và (+)-Calanolide A bằng cách ứng dụng (-)-quinine làm xúc tác cho phản ứng cộng oxo-Michael nội phân tử [8]. Năm 2004, nhóm nghiên cứu Peter Wilson báo cáo đã tổng hợp hoàn toàn được acid daurichromenic (hình 6) và dãy đồng đẳng để nghiên cứu trong việc chống virus HIV [3]. Năm 2009, vài 2H-chromene N-acylamino acid liên hợp đã được tổng hợp và chứng minh là có chứa tính chất của gelatin [9]. Hình 6. Daurichromenic acid Năm 2009, trong một nghiên cứu đặc biệt được đăng trên tạp chí Blood, pichromene 1 (một tác nhân quan trọng trong phòng chống bệnh ung thư máu)[5] đã được chứng minh cho khả năng ngăn ngừa sự đóng vòng D1, D2, and D3, gây triệt tiêu các tế bào ung thư mà không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường. Tiến hành thí nghiệm tương tự trên chuột, pichromene cũng cho thấy khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư mà không gây độc. So sánh dược tính với các hợp chất phòng chống ung thư máu tương tự, pichromene ít độc hơn và có hiệu quả diệt tế bào ung thư tốt hơn. Do đó pichromene đóng vai trò quan trọng trong việc trị liệu căn bệnh ung thư. 1.2. Điều chế 2H-chromene Trong vài thập kỷ gần đây, tổng hợp 2H-chromene đã được quan tâm khá nhiều. Phần lớn các nghiên cứu gần đây đều có liên quan đến phương pháp tổng hợp dựa trên sự ngưng tụ salicylaldehyde với liên hợp alkenes trong xúc tác base cho ra 2H- -9-
chromene chứa nhóm hút electron (-NO2, -CHO, -COPh) ở vị trí 3. Bên cạnh đó, vài phương pháp khác như metathesis và đóng vòng aryl-propargyl dưới tác động của nhiệt độ cao cũng cho sự hiệu quả cao trong việc tổng hợp những hợp chất có hoạt tính sinh học cao này. 1.2.1. Phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde và các alkene liên hợp Đây là phương pháp tổng hợp chính cho dẫn xuất 2H-chromene. Năm 1978, Sakakibara tiến hành tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene với xúc tác triethylamine. Tuy nhiên phản ứng cho cả chromene và sản phẩm phụ với hiệu suất thấp (sơ đồ 1) [10]. Sơ đồ 1. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Năm 1982, Kawase et al. tiến hành tổng hợp trực tiếp 2,2-dimethyl-2H- chromene bằng phản ứng của salicylaldehyde với ethyl 3-methyl-2-butenoate. Phản ứng được thực hiện trong môi trường chứa DMF ở 130oC. Trong khi đó nếu thay các nhóm thế trên salicylaldehyde bằng methoxy, methyl, chloro, bromo và phenyl thì tạo ra được các sản phẩm với hiệu suất cao hơn. Trong khi đó thì các nhóm thế nitro, hydroxyl, ethoxy và acetyl cho ra hiệu suất rất thấp hoặc không phản ứng (Sơ đồ 2) [11]. Sơ đồ 2. Phương pháp tổng hợp 2H-chromene của Kawase - 10 -
Những năm sau đó phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde với alkene liên hợp với các nhóm chức hút electron được tiến hành. Năm 1996, Kaye et al. thực hiện phản ứng của salicylaldehyde với methyl acrylate cho ra 3 sản phẩm khác nhau. Tác giả cho rằng cả chromane, chromene và coumarin đều thu được từ chất trung gian Baylis–Hillman. Khi methyl acrylate được thay thế bởi alkyl vinyl ketones, thì chromene thu được cho hiệu suất tốt hơn. Gần đây hơn, Ravichandranet al. thực hiện lại phản ứng trong nước, tốc độ phản ứng đã tăng đáng kể, phản ứng xảy ra hoàn toàn trong 2 giờ, thu được chromene với hiệu suất tốt (sơ đồ 3)[11]. Sơ đồ 3. Tổng hợp 2H-chromene trong môi trường nước Gần đây, xúc tác hữu cơ được sử dụng nhiều hơn trong điều chế 2H-chromene. B.C.Das và cộng sự tiến hành một nghiên cứu đặc biệt về loại xúc tác này như là pipecolinic acid, L-proline và tetramethyl guanidine để tổng hợp 2H-chromene với nitro và nhóm formyl ở vị trí thứ 3 (sơ đồ 4), hiệu suất thu được lên tới 80% [12]. Sơ đồ 4. Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ Năm 2006, trong báo cáo của Arvidsson et al. có đưa ra một hướng tổng hợp trong đó có sự tham gia xúc tác của dẫn xuất TMS- prolinol [11]. Vài xúc tác acid và base ảnh hưởng tới cả sự định hướng cấu trúc phân tử của sản phẩm và hiệu suất. Những dẫn xuất 5-methoxy salicylaldehyde giàu electron thì cho phản ứng nhanh với - 11 -
hiệu suất cao hơn nhưng tính chọn lọc trung tâm bất đối xứng lại giảm đi. Phản ứng này được coi như một chuỗi phản ứng được hoạt hóa bởi một α,β-aldehyde chưa bão hòa, theo phản ứng cộng oxa-Michael nội phân tử. Sản phẩm enamine được tạo thành sau đó sẽ phản ứng aldol nội phân tử và loại nước để cho ra sản phẩm cuối cùng là một chromene bất đối. Sơ đồ 5. Tổng hợp bất đối 2H-chromene của Arvidsson Một nghiên cứu độc lập cũng được tiến hành bởi Cordova et al. và Wang et al.[11]. Nhóm nghiên cứu sử dụng cùng loại xúc tác dựa trên khung prolinol, Cordova et al. cũng phát hiện thấy xúc tác acid hữu cơ ảnh hưởng trực tiếp đến phản ứng và cho tính chọn lọc tốt hơn; 2-nitrobenzoic acid là một ví dụ điển hình. Một dãy α,β-aldehyde chưa no và các salicylaldehyde khác nhau đều cho ra kết quả tương tự trong môi trường chứa acid. Hiệu suất cho ra sản phẩm chromene sẽ tăng lên mà không làm ảnh hưởng đến tính chọn lọc trung tâm lập thể (4 A˚). Tuy nhiên, Wang et al. nhận thấy xúc tác này cho sản phẩm 2H-chromene với hiệu suất rất cao (sơ đồ 6). Sơ đồ 6. Tổng hợp bất đối 2H-chromene của Cordova et al. - 12 -
Đây là một phản ứng khá đơn giản, nhanh và hiệu quả. Hiệu suất và tính chọn lọc trung tâm lập thể đều được cải thiện rõ rệt. Tuy nhiên phản ứng đòi hỏi cần phải tổng hợp một phần lớn dẫn xuất 2H-chromene. 1.2.2. Phản ứng ngưng tụ Claisen - Đóng vòng aryl propargyl ether Một phương pháp khác sử dụng phản ứng ngưng tụ Claisen–đóng vòng aryl propargyl ether với xúc tác N,N-diethyl aniline được tiến hành bởi LaVoie - Anderson năm 1973, và Yamaguchi năm 2001. Cơ chế đề xuất là phản ứng được tiến hành dựa trên sự hình thành allene. Phản ứng xảy ra rất nhanh (1h đồng hồ) với hiệu suất cao (86 – 90%) (sơ đồ7) [13]. Tuy nhiên phản ứng lại khá phức tạp ở khâu chuẩn bị mẫu ban đầu nên có nhiều hạn chế. Sơ đồ 7. Phản ứng đóng vòng Claisen 1.2.3. Phương pháp đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp chromene. Phương pháp đóng vòng nội phân tử tuy còn khá mới nhưng khá hiệu quả trong việc tổng hợp chromene. Phản ứng này sử dụng xúc tác cơ kim (ví dụ như xúc tác Grubbs) và cho hiệu suất chromene khá cao (79 – 99%) trong điều kiện bình thường (Sơ đồ 8) [14]. Tuy nhiên, xúc tác sử dụng trong phản ứng khá là đắt và khâu chuẩn bị mẫu ban đầu rất phức tạp. Sơ đồ 8. Phản ứng đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp 2H-chromene - 13 -
1.2.4. Phản ứng đóng vòng của vinyl quinines Năm 2001, hai nhà khoa học ở đại học Brown đã đưa ra một con đường tổng hợp rất mới cho 2H-chromene[15]. Trong trường hợp này 2H-chromene được tạo thành bởi phản ứng đóng vòng dưới tác động của nhiệt độ lên dạng enol của vinyl quinone trong dung môi không phân cực và không chứa proton. Phản ứng hoàn thành sau 8 giờ trong bóng tối, cho hiệu suất từ 60 đến 80% (sơ đồ 9). Sơ đồ 9. Phản ứng tổng hợp đóng vòng 2H-chromene dưới tác dụng nhiệt 1.2.5. Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate Năm 2007, B.C.Das và cộng sự tiến hành tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate[16]. Phản ứng của hợp chất này với salicylaldehyde cho ta 2H-chromene mà không xảy ra sự thế nhóm chức ở vị trí thứ 3. Phản ứng được thực hiện trong sự có mặt của dibenzylamine trong DMF ở 80oC cho hiệu suất từ 50 đến 90% (sơ đồ 10). Sơ đồ 10. Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate - 14 -
1.2.6. Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng của salicylaldehyde và ester buta-2,3- dienoate Năm 2007, Min Shi và cộng sự đưa ra quy trình tổng hợp 2H-chromene dễ dàng hơn. Họ khám phá ra rằng potassium carbonate hoặc DBU (1,8- diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) có thể tham gia xúc tác vào phản ứng giữa salicylaldehyde và một allene ester như ethyl buta-2,3-dienoate [17]. Phản ứng được tiến hành ở điều kiện bình thường (DMSO, rt) cho hiệu suất rất tốt (Sơ đồ 11). Sơ đồ 11. Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate (2007) 1.2.7. Tổng hợp 2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng Sử dụng lò vi sóng cũng là một phương pháp hay để tổng hợp 2H-chromene. Năm 2007, Koussini và Al-Shihri đã tổng hợp 3-nitro-2H-chromene dưới tác động của lò vi sóng trong môi trường không cần dung môi, trong đó salicylaldehyde phản ứng với 2-hydroxy-1-nitroethane với xúc tác K2CO3 và TBAB dưới tác động của vi sóng 140 W (sơ đồ 12) [18], hỗn hợp được hấp thụ bằng K2CO3 khan rồi được chiếu sóng vi ba vào trong một khoảng thời gian ngắn. Điều thú vị của phản ứng này là nó có thể kết hợp cả tác dụng của lò vi sóng và xúc tác chuyển pha (PTC), tuy nhiên các ion carbanion tạo thành lại dễ tham gia vào phản ứng trùng hợp (PNE polynitro ethylene). Sơ đồ 12. Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene bằng việc sử dụng lò vi sóng Năm 2010, Lee và cộng sự đưa ra một phương pháp khác tổng hợp 2,2- dimethyl-2H-chromene cũng bằng lò vi sóng. Nguyên liệu ban đầu là 2,4- - 15 -
dihydroxybenzaldehyde, nhưng thật thú vị là nhóm carbonyl không tham gia vào phản ứng (sơ đồ 13) [19]. Sơ đồ 13. Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng 1.2.8 Tổng hợp 2H- chromene từ các dị vòng khác 1.2.8.1 Tổng hợp từ benzofuran Năm 1995, ba nhà khoa học từ đại học Tokushima lần đầu tiên giới thiệu một phương pháp chuyển hóa trực tiếp từ benzofuran sang benzopyran bằng con đường khử điện hóa. Một chuỗi các dẫn xuất của 2-(1-bromo-1-methylethyl) benzofuran được khử trong điện cực thủy ngân dưới tác dụng của Tetraethylammonium toluene-p-sulfonate. Các benzofuran bị khử điện hóa thành 2,2’-dimethyl-2H-chromone, liên kết C-Br bị cắt và có sự mở vòng. Tuy nhiên, phản ứng này có nhiều hạn chế và cho hiệu suất ko cao. Sơ đồ 14. Tổng hợp bằng điện hóa của 2, 2-dimethylchromene 1.2.8.2 Tổng hợp từ chromene Năm 2003, một phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2H-chromene cũng được thực hiện từ chromene. Người ta cho 2-perfluoroalkylchromones phản ứng với (perfluoroalkyl)- trimethyl-silanes với xúc tác Me4NF/THF khan cho ra 2-bis(perfluoroalkyl)-2H- chromenes. Phản ứng loại này phụ thuộc rất nhiều vào kích cỡ nhóm R. - 16 -