Luận văn Thạc sĩ Y học: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính điều trị tại bệnh viện Đa khoa trung ương Thái Nguyên

Chia sẻ: Tiêu Kính Đằng | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:93

Thêm vào BST

Báo xấu

49
lượt xem 6
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận văn được thực hiện với mục tiêu nhằm: mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ HBV-DNA với một số chỉ số huyết học, sinh hóa của bệnh nhân viêm gan B mạn tính. Mời các bạn cùng tham khảo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Y học: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính điều trị tại bệnh viện Đa khoa trung ương Thái Nguyên

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC PHÙNG THỊ TUYẾT NGA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH CÓ HBeAg ÂM TÍNH ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÁI NGUYÊN - 2015 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC PHÙNG THỊ TUYẾT NGA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH CÓ HBeAg ÂM TÍNH ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN Chuyên ngành : NỘI KHOA Mã số : 60.72.01.40 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hướng dẫn khoa học: TS. NGUYỄN TRỌNG HIẾU THÁI NGUYÊN - 2015 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ một công trình nghiên cứu nào khác. Thái Nguyên, tháng 5 năm 2015 Học viên Phùng Thị Tuyết Nga Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
ii LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này tôi đã nhận được sự chỉ đạo, quan tâm giảng dạy của nhà trường, các phòng ban cùng các thầy cô. Tôi xin trân trong cảm ơn: - Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội, Bộ môn Vi sinh Trường Đại học Y - Dược Thái Nguyên. - Ban Giám đốc, Phòng kế hoạch Tổng hợp, Khoa Truyền nhiễm - Khoa Tiêu hóa - Tiết niệu - Huyết học lâm sàng. Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên. - Ban Giám hiệu, Phòng Tổ chức, Bộ môn Truyền nhiễm Trường Cao đẳng Y tế Thái Nguyên. Đã luôn nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, công tác và hoàn thành luận văn này. Với lòng biết ơn chân thành, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới: TS. Nguyễn Trọng Hiếu - người Thầy đã trực tiếp chỉ bảo, hướng dẫn tận tình trong suốt quá trình học tập và chỉ bảo, sửa chữa giúp tôi hoàn thành luận văn này. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các Thầy, Cô trong Hội đồng khoa học, Bộ môn Nội đã dành thời gian đọc và đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho luận văn cũng như trong suốt quá trình học tập của tôi. Bộ môn Vi sinh, đặc biệt là TS Nguyễn Đắc Trung đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, lấy số liệu thực hiện luận văn. Cảm ơn các đồng nghiệp, bạn bè gần, xa đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài. Với tình cảm thân thương nhất, tôi xin dành cho những người thương yêu trong toàn thể gia đình, nơi đã tạo điều kiện tốt nhất, là điểm tựa, nguồn động viên tinh thần giúp tôi thêm niềm tin và nghị lực trong suốt quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu này. Thái Nguyên, tháng 5 năm 2015 Phùng Thị Tuyết Nga Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
iii DANH MỤC VIẾT TẮT ALT : Alanine Aminotransferase AST : Aspartate Aminotransferase AntiHBc : Antibody to hepatitis B core antigen (Kháng thể đối với kháng nguyên lõi của virus viêm gan B) AntiHBe : Antibody to hepatitis B e antigen (Kháng thể đối với kháng nguyên e của virus viêm gan B) AntiHBs : Antibody to hepatitis B surface antigen (Kháng thể đối với kháng nguyên bề mặt cuả virus viêm gan B) HBcAg : Hepatitis B core Antigen - Kháng nguyên lõi virus viêm gan B HBeAg : Hepatitis B e Antigen - Kháng nguyên e virus viêm gan B HBsAg : Hepatitis B surface Antigen - Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B. CccDNA : Covalently closed cicular DNA) HBV : Hepatitis B Virus - Virus viêm gan B HCC : Hepatocelluler carcinoma - Ung thư tế bào gan nguyên phát HCV : Hepatitis C Virus - Virus viêm gan C HDV : Hepatitis D Virus - Virus viêm gan D HEV : Hepatitis E Virus - Virus viêm gan E HGV : Hepatitis G Virus - Virus viêm gan G HTV : Hepatitis T Virus - Virus viêm gan T VGBMT : Viêm gan B mạn tính VGB : Viêm gan B KN, KT : Kháng nguyên, kháng thể HBV- DNA : Desoxyribonucleic acid of Hepatitis B Virus PC, CP : Pre - core , Core – promoter BCP : Basic Core - promoter UTTBBMG : Ung thư tế bào biểu mô gan TMTQ : Tĩnh mạch thực quản Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
iv MỤC LỤC Lời cam đoan ........................................................................................................................................................................................ i Lời cảm ơn ............................................................................................................................................................................................ ii Danh mục chữ viết tắt ........................................................................................................................................................... iii Mục lục .................................................................................................................................................................................................... iv Danh mục bảng .............................................................................................................................................................................. vi Danh mục hình ............................................................................................................................................................................... vii Danh mục biểu đồ .................................................................................................................................................................. viii ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................................................................................... i CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ........................................................................................................................................ 3 1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới và Việt Nam ............................................................ 3 1.1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới........................................................................................ 3 1.1.2. Tình hình nhiễm HBV ở Việt Nam ......................................................................................... 4 1.2. Một số đặc điểm về virus viêm gan B (HBV) ......................................................................... 5 1.2.1. Hình thể và cấu trúc của HBV ......................................................................................................... 5 1.2.2. Kiểu gen của HBV ......................................................................................................................................... 6 1.2.3. Sự nhân lên của virus HBV ................................................................................................................. 8 1.2.4. Các thể đột biến của HBV .................................................................................................................... 9 1.2.5. Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan B và các dấu ấn huyết thanh ... 10 1.3. Triệu chứng của VGBMT ............................................................................................................................. 17 1.3.1. Triệu chứng lâm sàng ............................................................................................................................. 17 1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng ................................................................................................................. 18 1.4. Diễn biến tự nhiên nhiễm virus VGB ............................................................................................. 19 1.4.1. Viêm gan virus cấp .................................................................................................................................... 20 1.4.2. Viêm gan virus mạn .................................................................................................................................. 20 1.5. Điều trị .................................................................................................................................................................................. 23 1.6. Các nghiên cứu về VGBMT trên Thế giới và Việt Nam........................................ 24 1.6.1. Nghiên cứu trên thế giới về viêm gan B mạn tính HBeAg (-) ............. 24 1.6.2. Nghiên cứu tại Việt Nam về viêm gan B mạn tính HBeAg (-)........... 26 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................ 27 2.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................................................................................... 27 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân............................................................................................................. 27 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
v 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân...................................................................................................... 27 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ....................................................................................................... 28 2.3. Phương pháp nghiên cứu................................................................................................................................ 28 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu................................................................................................................................... 28 2.3.2. Phương pháp chọn mẫu ........................................................................................................................ 28 2.3.3. Chỉ tiêu nghiên cứu ................................................................................................................................... 29 2.3.4. Phương pháp thu thập số liệu........................................................................................................ 30 2.4. Vật liệu nghiên cứu ............................................................................................................................................... 35 2.5. Xử lý số liệu ................................................................................................................................................................... 36 2.6. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ....................................................................................................... 36 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................................................. 38 3.1. Đă ̣c điể m lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân VGBMT của hai nhóm nghiên cứu ..................................................................................................................................................................................... 38 3.1.1. Đă ̣c điể m chung của hai nhóm nghiên cứu .................................................................. 38 3.1.2. Triệu chứng lâm sàng của hai nhóm nghiên cứu .................................................. 41 3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng của hai nhóm nghiên cứu.............................................. 42 3.2. Mối liên quan giữa nồng độ HBV - DNA với một số chỉ số sinh hóa, huyết học của bệnh nhân viêm gan B mạn tính. ............................................................................. 49 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................................................................................... 52 4.1. Đă ̣c điể m lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân VGBMT của hai nhóm nghiên cứu. .................................................................................................................................................................................... 52 4.1.1. Đă ̣c điể m chung của hai nhóm nghiên cứu .................................................................. 52 4.1.2. Triệu chứng lâm sàng ............................................................................................................................. 53 4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ......................................................................................................................... 56 4.2. Mối liên quan giữa nồng độ HBV - DNA với một số chỉ số sinh hóa, huyết học của bệnh nhân viêm gan B mạn tính .............................................................................. 62 KẾT LUẬN ...................................................................................................................................................................................... 67 KHUYẾN NGHỊ....................................................................................................................................................................... 68 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN THẠC SỸ....................................... 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
vi DANH MỤC BẢNG Bảng 1.2. Ý nghĩa các Markers của HBV trên lâm sàng ............................................................ 17 Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi của hai nhóm................................................................... 38 Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới của hai nhóm................................................................... 39 Bảng 3.3. Thời gian từ khi phát hiện bệnh của hai nhóm .......................................................... 40 Bảng 3.4. Lý do vào viện của hai nhóm .......................................................................................................... 41 Bảng 3.5. Các triệu chứng cơ năng, toàn thân của hai nhóm ................................................ 41 Bảng 3.6. Các triệu chứng thực thể của hai nhóm .............................................................................. 42 Bảng 3.7. Số lượng máu ngoại vi của hai nhóm.................................................................................. 42 Bảng 3.8. Giá trị AST, ALT huyết thanh của hai nhóm.............................................................. 44 Bảng 3.9. Giá trị Albumin huyết tương, Protein huyết thanh của bệnh nhân VGBMT .................................................................................................................................................................... 45 Bảng 3.10. Giá trị Bilirubin huyết thanh toàn phần của hai nhóm ............................... 46 Bảng 3.11. Giá trị Prothrombin huyết thanh của hai nhóm..................................................... 46 Bảng 3.12. Nồng độ trung bình HBV- DNA của hai nhóm .................................................. 47 Bảng 3.13. Đặc điểm nội soi thực quản của hai nhóm .................................................................. 48 Bảng 3.14. Đặc điểm siêu âm gan, lách của hai nhóm.................................................................. 48 Bảng 3.15. Tương quan giữa HBV- DNA với một số chỉ số sinh hóa máu của hai nhóm ................................................................................................................................................................... 49 Bảng 3.16. Tương quan giữa HBV- DNA với một số chỉ số huyết học, đông máu của hai nhóm ......................................................................................................................................... 50 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
vii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Phân bố HBV mạn tính trên thế giới ........................................................................................ 4 Hình 1.2. Hình thể virus viêm gan B .................................................................................................................... 6 Hình 1.3. Sự nhân đôi của HBV ................................................................................................................................. 9 Hình 1.4. Các giai đoạn của viêm gan B mạn tính ...........................................................................21 Hình 1.5. Tỷ lệ diễn tiến bệnh gan hàng năm của nhiễm HBV mạn ..........................23 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
viii DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ nhiễm HBV trong các nghiên cứu cộng đồng và trên các đối tượng khỏe mạnh .......................................................................................................................... 5 Biểu đồ 1.2. Quá trình tiến triển HBV mạn tính ..................................................................................19 Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh theo nhóm của bệnh VGBMT ......................................................38 Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi của bệnh VGBMT .......................39 Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh theo nơi cư trú của hai nhóm .........................................................40 Biểu đồ 3.4. Số lượng tế bào máu ngoại vi của hai nhóm......................................................43 Biểu đồ 3.5. Giá trị AST, ALT huyết thanh của hai nhóm ...................................................44 Biểu đồ 3.6. Giá trị Albumin huyết tương, Protein huyết thanh của hai nhóm ..........45 Biểu đồ 3.7. Phân loại theo Child Pugh của hai nhóm .................................................................47 Biểu đồ 3.8. Mối tương quan giữa HBV- DNA và ALT ở nhóm HBeAg (-)..........49 Biểu đồ 3.9. Mối tương quan giữa HBV-DNA và AST ở nhóm HBeAg âm tính ....50 Biểu đồ 3.10. Mối tương quan giữa HBV- DNA và tiểu cầu ở nhóm HBeAg (-) .....51 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan virus B (HBV) là một bệnh lây qua đường máu, đường tình dục phổ biến nhất gặp hầu hết các nước trên thế giới. Nhiều nghiên cứu cho thấy các biến chứng do viêm gan virus B có rất nhiều ảnh hưởng về sức khỏe, kinh tế, xã hội [18],[20], [37]. Đây cũng là mối quan tâm chung của cả cộng đồng, khu vực Đông Nam Á nói chung và Việt Nam nói riêng. Tại hội nghị chuyên ngành gan mật khu vực Châu Á - Thái Bình Dương năm 2008 đã đi đến những đồng thuận và nêu ra những khuyến nghị về phòng chữa bệnh này [70]. Người mang HBV mạn tính thời gian tiến triển có thể kéo dài tới 20-30 năm hoặc ở thể người không có biểu hiện lâm sàng sau mới xuất hiện các đợt viêm gan tiến triển, xơ gan, ung thư gan [36], [45]. Trước đây xét nghiệm HBeAg chủ yếu để chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều trị bệnh. Tuy nhiên không phản ánh được mức độ nhân lên của virus trong trường hợp có HBeAg âm tính. Hiện nay vẫn còn nhiều bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính không được nhìn nhận đầy đủ và điều trị đúng mức vì cho rằng không có sự nhân lên của virus. Một số thày thuốc vẫn quan niệm rằng các bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tính là những trường hợp nặng còn HBeAg âm tính không được xem là giai đoạn tiến triển muộn của bệnh hơn là nhiễm trùng ngay từ đầu của chủng HBV có đột biến precore. Trong số những bệnh nhân đó không phải đều tiến triển tốt mà diễn biến khá phức tạp, thậm chí hơn cả các trường hợp viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tính. Nghiên cứu của Mahtab và cộng sự cũng nhận thấy rằng những bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính có xu hướng tiến triển mô bệnh học nặng nề hơn những trường hợp HBeAg dương tính [66]. Một nghiên cứu khác, nhóm nghiên cứu trên cũng đã xác định được trong số các bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính có Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
2 tải lượng HBV-DNA thấp thì 26,2% trường hợp có viêm hoại tử gan và 19% có xơ hóa gan [30]. Những kết quả nghiên cứu tương tự cũng được nhận thấy trong nghiên cứu tại Trung Quốc [42], Hàn Quốc [59], Hy Lạp [71], Indonesia [72] và Thổ Nhĩ Kỳ [78]. Kinh nghiệm của các nhà nghiên cứu lâm sàng tại nhiều khu vực trên Thế giới gợi ý rằng tỷ lệ viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính đang tăng lên theo thời gian [46]. Vì vậy viêm gan B mạn tính cần được theo dõi, điều trị theo đúng phác đồ. Từ khi phát hiện ra phương pháp PCR đo tải lượng virus HBV- DNA đã cải thiện rất nhiều nguy cơ gây biến chứng cho người bệnh. Để hiểu rõ hơn về diễn biến bệnh viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính tại Thái Nguyên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính điều trị tại bệnh viện Đa khoa trung ương Thái Nguyên” nhằm mục tiêu nghiên cứu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên. 2. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ HBV- DNA với một số chỉ số huyết học, sinh hóa của bệnh nhân viêm gan B mạn tính. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới và Việt Nam 1.1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới HBV là một trong tổng số bảy loại virus viêm gan hiện được biết (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HGV và HTV) [44]. Bệnh được coi là rất nguy hiểm cho cộng đồng cần phải được phòng tránh [29], [62], [70]. Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới hiện nay trên Thế giới có trên 2 tỷ người nhiễm HBV, trong đó có khoảng 400 triệu người mang virus viêm gan B mạn tính, chiếm 5% dân số toàn cầu, 70% số đó chuyển thành viêm gan vi rus B mạn tính, trong khi đó có xơ gan, ung thư tế bào gan nguyên phát gặp ở 30% số người này [29], [47]. Thế giới hàng năm có khoảng 50 triệu người bị nhiễm HBV và có từ 1 đến 2 triệu người chết vì có liên quan đến HBV [47], [70]. Nguy cơ mắc ung thư gan ở những người mang HBV mạn tính cao gấp 1000 lần so với những người không mang HBV [47], [54]. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, sự phân bố HBV trên thế giới phân thành ba vùng [70]. Vùng lưu hành dịch cao: là vùng có tỷ lệ mang HBsAg mạn tính từ 8 -15% và trên 70% số người lớn đã từng bị nhiễm HBV. Bao gồm phần lớn các nước ở Châu Á và Châu Phi, Trung Cận Đông, lưu vực sông Amazon và Tây Thái Bình Dương. Vùng lưu hành dịch trung bình: là những vùng có tỷ lệ mang HBsAg mạn tính từ 2-7% và số người lớn đã từng bị nhiễm HBV từ 20-50%. Đó là những nước như Ấn Độ, Nhật Bản, các nước Đông Âu, khu vực Nam Trung Mỹ. Vùng lưu hành dịch thấp: là những vùng có tỷ lệ mang HBsAg mạn tính từ 0,1% đến 0,5 % số người lớn đã từng bị nhiễm HBV như Bắc Mỹ, Canada, Tây Âu, Australia, Newzeland và một số nước Nam Mỹ. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
4 PHÂN BỐ BỆNH VIÊM GAN B MẠN TÍNH TRÊN TOÀN CẦU A A G H DG D B&C B&C D A B&C D E Cao Thấp Trung bình Hình 1.1: Phân bố HBV mạn tính trên thế giới Theo Fattovich G, diễn biến hàng năm từ nhiễm HBV mạn đến viêm gan B mạn là 0,8%- 2,7%, từ VGBMT đến xơ gan 1%- 9,4% và từ xơ gan đến ung thư gan là 0,8%-8% [43]. Ở các nước Châu Á, Thái Bình Dương viêm gan B mạn, xơ gan và ung thư gan do HBV khá cao. Tại Trung Quốc và các nước Đông Nam Á, nhiễm virus VGBMT đưa đến xơ gan chiếm 50% và 70% - 90% ung thư gan [43], [5]. 1.1.2. Tình hình nhiễm HBV ở Việt Nam Việt Nam nằm trong vùng có mật độ lưu hành HBV cao trên thế giới. Theo Nguyễn Văn Mùi thì tỷ lệ mang HBV mạn tính trong cộng đồng Việt Nam vào khoảng 10- 15%, tức là có khoảng trên dưới 10 triệu người mang HBV mạn tính [17].Theo số liệu điều tra của Bộ y tế có khoảng 12- 16 triệu người mang HBV tương ứng với tỷ lệ người có HBsAg dương tính trong cộng đồng từ 14- 26%, tỷ lệ người mang Anti-HBc trên 60%. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
5 Tỷ lệ nhiễm HBV ở Việt Nam trong cộng đồng thay đổi từ 5,7-24,7%. Tỷ lệ mang HBsAg cao ở những nhóm đối tượng có nguy cơ cao: 12,4% ở nhóm nhân viên Y tế, 21,1% ở nhóm cho máu nhiều lần 19,2% ở nhóm tiêm chích và mại dâm 24,7% ở nhóm HIV dương tính [20], [27]. Phần trăm Năm Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ nhiễm HBV trong các nghiên cứu cộng đồng và trên các đối tượng khỏe mạnh Theo Hipgrave và cộng sự, phân bố tỷ lệ nhiễm HBV theo tuổi tại Việt Nam thay đổi như sau: 12,5% ở trẻ sơ sinh, 18,4% ở trẻ nhỏ, 20,5% ở thanh thiếu niên và 18,8% ở người lớn [51]. 1.2. Một số đặc điểm về virus viêm gan B (HBV) 1.2.1. Hình thể và cấu trúc của HBV HBV thuộc họ Hepadnaviridae, nhóm Hepadna, chi Hepadnavirus, có bộ gen DNA, là virus hướng gan, có kích thước nhỏ, và duy nhất có a xít nhân là DNA (các vi rus viêm gan khác đều là RNA). Trong máu, dưới kính hiển vi điện tử người ta quan sát thấy HBV tồn tại dưới 3 dạng, là 3 loại tiểu thể khác nhau [17], [28]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
6 - Tiểu thể hình cầu nhỏ, có đường kính 22 nm (nanomet). - Tiểu thể hình ống (hình que) có đường kính 20 - 22 nm và dài từ 40 - 400 nm. - Tiểu thể hình cầu lớn, có đường kính 42 - 45 nm còn gọi là tiểu thể Dane, đây là virus hoàn chỉnh. Tiểu thể hình cầu nhỏ và hình ống là thành phần vỏ của HBV mà trong quá trình nhân lên tổng hợp dư thừa. Đây chính là kháng nguyên bề mặt (HBsAg). Các tiêủ thể hình cầu nhỏ và hình ống có thể đứng riêng rẽ hoặc đứng với nhau thành từng đám, chúng không có khả năng truyền bệnh. Genome của HBV là ADN có cấu trúc mạch kép không hoàn toàn, kích thước 3200 bazơ. Được cấu tạo bởi 2 sợi có chiều dài không bằng nhau. Hình 1.2: Hình thể virus viêm gan B 1.2.2. Kiểu gen của HBV Cho đến nay các nhà khoa học đã phát hiện ra 10 kiểu gen của HBV được ký hiệu từ A đến J [44] Một số nghiên cứu đã chỉ rõ được sự phân bố của các kiểu gen khác nhau [44], [77]. Kiểu gen A là kiểu gen chiếm ưu thế ở Bắc Âu và Bắc Mỹ. Kiểu gen B và C có nhiều ở Đông Á và Viễn Đông. Kiểu Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
7 gen B và C cũng là kiểu gen gặp chủ yếu ở Việt Nam [1], [10], [19] [44]. Theo nghiên cứu của Đông Thị Hoài An cho thấy: Kiểu gen A (0,9%), Kiểu gen B (68,2%), Kiểu gen C (17,1%), Kiểu gen B/C (3,1%), Kiểu gen D, E, F (0,3%) [1], [56]. Kiểu gen D được tìm thấy ở vùng Địa Trung Hải và Trung Cận Đông. Kiểu gen E hay gặp ở phía tây cận Sahara, còn kiểu gen F tập trung ở Nam Mỹ. Sự phân bố của kiểu gen G đến nay vẫn chưa được xác định rõ. Kiểu gen H được xác định có nguồn gốc ở Trung Mỹ. Sự khác nhau về kiểu gen tạo nên các hình thái lâm sàng khác nhau. Nghiên cứu gần đây ở Nhật Bản đã chỉ ra rằng kiểu gen C thường liên quan đến nhiều bệnh gan nặng: xơ gan, ung thư gan nguyên phát hơn kiểu gen B. Trong nghiên cứu khác của các tác giả Thụy Sỹ thì kiểu gen A được phát hiện có liên quan đến viêm gan mạn tính và kiểu gen D với viêm gan cấp tính [55], [70]. Đáp ứng với điều trị ở các kiểu gen khác nhau cũng khác nhau. Kiểu gen B đáp ứng với Interferon tốt hơn kiểu gen C [32], [48], Kao J H khảo sát bệnh nhân Đài loan ghi nhận kiểu gen B đáp ứng điều trị với Lamivudin tốt hơn kiểu gen C [19], [57], [81]. Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh giữa các kiểu gen cũng khác nhau: Kiểu gen B có chuyển đổi huyết thanh sớm hơn và có tỷ lệ cao hơn kiểu gen C. Dấu ấn miễn dịch HBeAg (+) và HBeAg (-) của bệnh nhân mang kiểu gen B, C là như nhau. Người mang kiểu gen C có nguy cơ xơ gan cao hơn người mang kiểu gen B gấp 4,67 lần (khoảng tin cậy 95% [10]. Người nhiễm kiểu gen C ở tuổi còn trẻ có nguy cơ viêm gan B mạn, xơ gan và ung thư gan cao hơn ở người nhiễm kiểu B.Yếu tố nam và yếu tố kiểu gen C là hai yếu tố thuận lợi để bệnh nhân viêm gan tiến triển qua viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan nhiều hơn yếu tố nữ và yếu tố kiểu gen B [1]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
8 1.2.3. Sự nhân lên của virus HBV Trước tiên HBV gắn đặc hiệu vào thụ thể dành cho IAg nằm trên bề mặt tế bào gan. Sau khi cởi vỏ capsid, ADN kép với 2 sợi không bằng nhau được chui vào nhân để chuyển hóa thành dạng ADN kép khép vòng, siêu xoắn (cccADN). Dạng này được dùng làm khuôn để tổng hợp 4 loại ARN 3,5; 2,4; 2,1 và 0,7 kb. ARNm 3,5kb gọi là ARN tiền genome dùng để tổng hợp genome. ARN tiền genom được đóng gói cùng với AND - polymerase của virus và protein kinase để tạo thành hạt lõi. Ở đây, tiền genome được dùng làm khuôn để tổng hợp các chuỗi ADN (-) (sợi L) theo cơ chế sao chép ngược. Polymerase của HBV phân giải ARN tiền genome chỉ để lại đoạn nhỏ (29 cặp bazơ ở đầu 5’) dùng làm mồi tổng hợp ADN (+) trên khuôn ADN tiếp đó các thành phần của vi rus được lắp ráp hoàn chỉnh rồi nảy chồi ra ngoài để lặp lại chu trình nhân lên ở tế bào gan khác. Hạt virus gắn với tế bào gan qua một protein thuộc họ carboxypeptidase của vật chủ. Sau khi cởi vỏ, phần nucleocapsid của virus xâm nhập vào bào tương. Tại đây, phần lõi di chuyển vào nhân tế bào [40]. Trong nhân tế bào, gen của virus được chuyển thành dạng vòng khép kín (cccADN). Virus sử dụng ARN polymerase II của vật chủ để sao chép từ cccADN thành ARN genome và tiền genome ổn định [40]. Toàn bộ ARN được vận chuyển ra tế bào chất để dịch mã và tổng hợp lớp vỏ, lõi và tiền lõi (pre-core), ADN polymerase và protein X [3]. Sau cùng, phần nucleocapsid được lắp ráp tại bào tương và ARN bắt đầu thực hiện phiên mã ngược để tạo ra ADN virus. Sau khi tạo chuỗi ADN kép, một phần nhỏ nơi virus được vận chuyển vào nhân. Tại đây, chúng chuyển thành dạng cccADN để tồn tại lâu dài với vai trò khuôn mẫu sao chép trong nhân tế bào vật chủ; phần lớn các nucleocapsid sẽ nảy chồi vào lưới nội sinh chất hoặc thể Golgi để lắp ráp tiếp phần vỏ. Sau đó virus được giải phóng ra khỏi tế bào bằng túi vận chuyển dưới dạng hạt virus hoàn chỉnh [17]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
9 Tế bào gan Hình 1.3 Sự nhân đôi của HBV 1.2.4. Các thể đột biến của HBV Bằng kỹ thuật PCR, các nhà khoa học đã giải mã được cấu trúc bộ gen, xác định được bản đồ gen của HBV, từ đó xác định được HBV với 2 thể tồn tại [7]: + Thể tự nhiên (thể hoang dại: wild-form) + Thể đột biến (Mutation form) Thể đột biến được biểu hiện dưới dạng chứa các protein không điển hình hoặc thay đổi vị trí các gen.  Đột biến trước nhân: (Pre - core mutation) Loại đột biến này được phát hiện đầu tiên ở những bệnh nhân viêm gan B với sự có mặt của HBV-DNA và Anti-HBe trong huyết thanh. Vùng trước nhân là nơi mã hoá cho HBeAg. Nếu 1 nucleotid trong vùng này bị thay thế bởi 1 nucleotid khác thì sẽ ngăn cản quá trình tổng hợp HBeAg. Ở những trường hợp này sẽ không có HBeAg trong khi HBV-DNA có thể được phát hiện với nồng độ cao trong huyết thanh. Biểu hiện là HBeAg (-) trong khi HBV- Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
10 DNA (+) đột biến PC. Đột biến tiền nhân hay gặp nhất là đột biến tiền nhân TAG: codon TGG đó bị thay thế bởi codon TAG ở nucleotid 1896 [6].  Đột biến trốn thoát (Escape-mutation) Đột biến xảy ra trên gen S: là loại đột biến trong đó 1 a xít amin được thay thế bởi 1 a xít amin khác thường là Arginine thay cho Glycine ở vị trí 145 của thành phần quyết định kháng nguyên a, làm cho cấu trúc HBsAg thay đổi và không bị trung hoà bởi Anti HBs. Đây là đột biến xảy ra ở vùng vỏ của HBV [6]. - Thể đột biến ở vùng nhân được phát hiện năm 1994 trên bệnh nhân VGB ác tính. Những bệnh nhân này có sự thay đổi từ các a xít amin ở vùng giữa nhân và tận cùng 5' của nhân HBV. - Thể đột biến ở protein X do Kaneko-M mô tả năm 1995, kết quả là làm thay đổi chức năng của protein X, qua đó thúc đẩy quá trình nhân lên và trình diện HBV- DNA. - Thể đột biến ở DNA- polymerase đã được ghi nhận trong những trường hợp có liên quan đến việc sử dụng Lamivudin kéo dài. 1.2.5. Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan B và các dấu ấn huyết thanh 1.2.5.1. Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan B Đáp ứng miễn dịch tự nhiên Thông thường, sự xâm nhập của virus khởi động miễn dịch tự nhiên, giải phóng các INF α, β từ những tế bào nhiễm virus để ngăn cản sự phát tán và nhân lên của virus[68]. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy khi vào cơ thể và phát tán trong tế bào gan, HBV không gây ra được các đáp ứng miễn dịch tự nhiên Đáp ứng miễn dịch thu được Miễn dịch dịch thể: Các kháng thể đóng vai trò quan trọng trong việc thanh thải virus bằng cách gắn với các thành phần của virus trong máu, loại bỏ và không cho chúng vào tế bào gan [17]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn