Mối liên quan giữa kiểu gen SNP309GG - MDM2 và nguy cơ ung thư phổi

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:4

Thêm vào BST

Báo xấu

17
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Protein MDM2 đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh trưởng và chết theo chương trình của tế bào thông qua tương tác với protein p53. Đề tài nghiên cứu nhằm xác định nguy cơ mắc ung thư phổi Hên quan đền SNP 309 T>G gen MDM2.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Mối liên quan giữa kiểu gen SNP309GG - MDM2 và nguy cơ ung thư phổi

MÓI LIÊN QUAN GIỮA KIẺU GEN SNP309GG - MDM2 VÀ NGUY Cơ UNG THƯ PHỔI Báo cáo viên: ThS.BSNT. Trần Khánh Chi (Bộ m ôn H o á sin h , Trường Đại học YH à Nội) Giáo viên hướng dẫn: TS.BS. Trần Huy Thịnh (Bộ m ôn Hoá sinh, Trường Đ ại học YH à Nội) TÓM TẮT Đặt vấn đề: Protein MDM2 đóng vai trò quan trọng trong quố trình sinh trưởng và chết theo chương trình cửa tế bào thông qua tương tàc với[protein p53. Đa hỉnh thái nucleoỉid đơn (Single Nucleotide Polymorphism- SNP) tạ[ vị trí 309 vởi sự biến đồi T>G gen MDM2 đã đuực chỉ ra sự tăng mức độ MDM2 RNA và prvtein MDM2 cố thế dẫn đến ung thư phổi. Mục tiêu nghiên cứu: xác định nguy cơ mắc ung thư phổi Hên quan đền SNP 309 T>G gen MDM2. Đối tượng nghiên cứu: 227 bệnh nhân được chần đoán xác đĩnh ung thư phổi nguyên phát tại Trung tâm Hô hấp, Trvng tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai và 297 người không mắc ung thư phổi đuực phân tích một số đặc điểm về lâm sàng và xác định SNP 309 T>G gen MDM2 liên quan đến nguy cơ gây ung thư phổi. Kết quả: kiểu gen SNP 309GG của gen MDM2làm gia tăng nguy cơ ung thư phồi 1,6 lần với OR-1,6; 95%CI=1,10-2,41 và nguy cơ ung thư phổi không tế bào nhỏ 1,58 lần với OR=1,58; 9 5 % C M ,04-2,41 nguy cơ ung thư phổi và ung thư phổi không tế bào nhỏ theo mô hình gen lặn, khi kết hợp với hút thuốc /á nguy cơ mắc ung thư phổi cao hơn 2,21 lần. Từ khóa: Gen MDM2, SNP 309 T>Ggen MDM2, ung thưphỗi. SUMMARY MDM2 309 GG POYMORPHISM AND RISK OF LUNG CANCER Tran Khanh Chi, Tran Huy Thinh (Hanoi Medical University) Background: The MDM2 protein plays an important role in regulating cell proliferation and apoptosis via interaction with p53 protein. Single nucleotide polymorphism (SNP) located in nucleotide 309 T> G MDM2 gene has been shown to be related to lung cancer. Purposes: this study was conducted to identify the correlation between the MDM2 SNP309 and lung cancer risk. Materials and method: 227 patients were diagnosed with lung cancer in the Respiratory Center, Nuclear Medicine and Oncology Center-Bach Mai hospital and 279 controls patients were selected to analyze clinical features and the association o f MDM2-SNP309 with lung cancer risk. Results: the 309GG genotype was associated with a significantly increased risk o f lung cancer (OR=1.6; 95%CI=1.10-2.41),adenocarcinoma (OR=1.58; 95%CI-1.04-2.41) in recessive model. The person with 309GG genotype, who were also smoking, had 2.21 fold higher risk o f lung cancer (95%CI = 1.31-2.73). Conclusion: the 309 GG genotype is associated with increasing lung cancer risk and adenocarcinoma in recessive model (OR = 1.6, 95%CI =1.1- 2.41) and the 309GG genotype with smoking further increases lung cancer risk (OR=2.21; 95%CI = 1.31-2.73), Keywords: MDM2 gene, MDM2-SNP 309 T>G, lung cancer. ĐẶT VÁN ĐẺ đường ubiquitin hoá [4][5][6]. Nhiều nghiên cứu về tính Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính vởi tỷ lệ mới đa hình thái của gen MDM2 ghi nhận SNP quan trọng mắc 1,8 triệu người (12,9%) và 1,6 triệu người nhất nằm ở vị trí 309 - SNP309 (rs2279744), trong đó (19,4%) tử vong hàng năm trên thế giới [1]. Tuy nhiên, sự biến đổi từ nucleotid T thành nucieotid G đã được cơ chế bệnh sinh UTP vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ, vì chứng minh làm tăng ái lực của sự hoạt hóa phiên mã vậy UTP thực sự là một thách thức cho nền y tế toàn Sp1 dẫn đến sự biểu hiện ở mức độ cao hớn mRNA cầu trong đó có Việt Nam.Bên cạnh yếu tố nguy cơ vả protein của MDM2, gây ức chế côn đường tín hiệu chính là hút thuốc lá.hiện nay các nhà khoa học tập p53 [7]. Đa hình thái này được chì ra liên quan đến trung nghiên cứu vai trò của kiểu gen trong việc xác nhiều loại ung thư trong đỏ có UTP. Tuy nhiên, các kết định những cá thể nhạy cảm với ung thư. Nghiên cứu quồ nghiên cứu trên thế giới vẫn chưa khẳng định sự sâu về lĩnh vực này có íhể giúp sự hiểu biết sâu hơn nhất quán ở các quần thể nghiên cứu khác nhau, về nguy cơ UTP và các gen nhạy cảm. Đề tài này được tiển hành với mục tiêu: Xác định Nghiên cứu này tập trung vào gen MDM2, yếu tố nguy cơ mắc ung thư phổi liên quan đến SNP309 T>G điều hoà âm tính protein p53 - một protein có vai trò áp gen MDM2. chế ung thư trong con đường tín hiệu p53 [2][3Ị. Gen ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u MĐM2 nằm trên nhảnh dài của nhiễm sắc thể sổ 12 ở 1. Đối tipợng nghiên cứu vị trí băng 3 giữa vùng 14 đến vùng 15. Protein MDM2 227 mẫu 'máu cùa bệnh nhân UTP nguyên phát tại có thể gắn trực tiểp với protein p53 và ức chế hoạt tính Trung tâm Hô hấp, Trurig tâm Y học hạt nhân vồ Ung của chung, đồng thời MDM2 còn thúc ổẩy quá trình bướu - Bệnh viện Bạch Mai, được chẩn đoán xác định giáng hoá protein p53 trong tế bào thông qua con bằng mô bệnh học. 348
279 mẫu máu cùa nhóm chứng không mắc các loại Trường Đại học Y Hà Nội. Bệnh nhân hoàn toàn tự ung thư, tươnc; ứng về tuổi và giới với nhóm bệnh. nguyện tham gia vào nghiên cứu. Bệnh nhân có quyền 2. Hóa chẫit rúí lui khỏi nghiên cứu khi không đồng ý tiếp tục tham Hoá chất dùng trong nghiên cứu được cung cấp gia vào nghiên cứu. Các thông tin cá nhân được đảm bởi các hãng QIAGEN, Sigma, Fermentas! bảo bí mật. 3. Phương pháp nghiên cứu KẾT QUẢ Tách chiết DNẢ tong số từ các mẫu máu theo 1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu phương pháp sử dụng enzyme protease K và phenol: chloroform: isoamyl alcohol. Nhóm ung Nhóm Xác định kiểu gen SNP309 của gen MDM2 bằng Đặc điểm thư phổi chứng phương pháp RFLP-PCR (Restriction Fragment ■n = 227 n = 279 p Length Polymorphism - PCR): n{%) n
kiểu gen dị hợp tử T/G gồm 3 băng DNA có kích thước Hút thuốc iá làm tăng nguy cơ mắc UTP 1,83 lần 157bp, 109 bp và 48 bp (giếng 3, 9). theo mô hình gen lặn của SNP 309GG gen MDM2. Bang 2: Tần sổ các kiểu gen SNP309 T>G gen Người mang kiểu gen SNP 309GG có hút thuốc lá sẽ tăng khả năng mắc UTP 2,21 lần. Ung thư Nhỏm BÀN LUẬN Kiểu gen phổi chứng Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân UTP trong (n = 227) (n - 279) OR (95%CI) nghiên cứu íà 60,27±9,07 không khác biệt với tuổi của n % n % nhóm chứng ià 61,17 ± 11,99 (p=0,18).Kết qua này TT 60 26,4 65 23,3 1,00 (Reference) phù hợp với ghi nhận cùa một sổ nghiên cứu trong TG 102 44,9 158 56,6 0,7(0,46-1,08) nước.Theo Ngô Quý Châu và cộng sự (2012), tuổi GG 65 28,6 56 20,1 1,26 (0,76-2,08) trung binh của bệnh nhân UTP là 58,9 ± 8,6 [8]. Kết AlenT 222 48,9 288 51,6 quả nghiên cứu cho thấy tĩ lệ nam /nữ là 2,91/1 phù Alert G 232 51,1 270 48,4 hợp với đặc điểm dịch tễ học của UTP ở nam nhiều GG với hơn ở nữ [1]. rr+TG Kết quả nghiên cứu ghi nhận kiểu gen đồng hợp tử TT+TG 162 71,4 223 79,9 1,00 SNP 309GG làm gia tăng nguy cơ mẳc UTP 1,6 lần so (Reference) với kiểu gen kết hợp SNP 309TT và TG (OR=1,6; GG 65 28,6 56 20,1 1,6(1,10-2,41) 95%CI=1,1-2,41; mô hình gen íặn). Kết quả này phù GG+TG với hợp với nghiên cứu trên người miền Bắc Trung quốc TT do Xu Wang và cộng sự công bố năm 2014 ghi nhận , TT 60 26,4 214 76,7 1,00 tỷ lệ mắc UTP cao hơn ở nhóm người mang kiều gen (Reference) GG+TG 167 73,6 65 23,3 0,85(0,26-1,27) SNP 309GG so với TG+TT (p=0;043); đồng thời Xu Nhận xét: Wang không thấy mối liên quan của tính đa hỉnh SNP - Kiểu gen dị hợp tử SNP 309TG chiếm tỷ lệ cao 309 gen MDM2 với nguy cơ mắc UTP theo mô hình nhất ờ cả nhỏm bệnh và nhóm chứng. gen trội cũng như nguy cơ mắc UTP nói chung[9j.Gui - SNP 309GG làm tăng nguy cơ mắc UTP 1,6 lần và cộng sự năm 2009 ghi nhận kiểu gen SNP 309GG theo mô hình gen lặn. gen MDM2 íàm tăng nguy cơ mắc UTP ở người châu Ả với OR = 1,34; 95% Cl = 1,01—1,79 [7j. Bảng 3: Tân sổ các kiểu gen SNP 309 T>G gen MDM2 và nguy cơ mắc ung thư phổi liên quan đến Phân tích mốir liên quan giữa SNP 309 gen MDM2 với thói quen hút thuốc lá cho thấy một sự gia tăng khả OR OR OR OR năng mắc UTP 2,21 lần ở những người kĩẻu gen GG Nhóm GG/TT TG fiT GG/TG+TT GG+TG/TT có hút thuốc lá.Điều này phù hợp với những nghiên (95%CI) (95%C!) (95%C!) (95%CỈ) cứu trên thế giới đã chứng minh hút thuốc lá ĩà yểu tố Giởi ngụy cơ chính dẫn đến UTP và người có kiểu gen 1,28 0,7 SNP 309GG hút thuốc ỉá làm nguy cơ mắc UTP cao 1,6 0,86 Nam (0,71- (0,42- gấp hơn 2 lần. Tuy nhiên, kết quả thu được từ nghiên (1,01-2,61) (0,53-1,38) 2,29) 1,16) cứu của chúng tôi tráỉ ngược với công bố của Wenwu 1,19 0,7 He và cộng sự năm 2012 ghi nhận nguy cơ mắc UTP Nữ (0Í45- (0,32- 1,5 0,83 (0,67-3,35 (0,38-1,8) tăng ở người không hút thuốc lá mang kiểu gen GG 3.15) 1,61) (OR=1,328; 95% Cl= 1,119-1,575) [10]. Điều này gợi ý GPB UTBM một sự tương tác phức tạp giữa kiểu gen nhạy cảm 1;3 0,74 ung thư vởi các yểu tố nguy cơ khác trong qũa trình không 1,58 0,89 (0,77- (0,48- phát sinh phát triền ung thư và cần được nghiên cứu tế bào (1,04-2,41) (0,58-1,35) 2,17) 1,16) sâu hơn ve cơ chế bệnh học phân tử. nhỏ UTBM 1,02 0,41 Phân tích mối liên quan cùa SNP309 gen MĐM2 1,74 0,57 tế bào (0,35- (0,15- VỚI typ mô bệnh học, nghiên cứu của chúng tôi ghi (0,68-4,44) (0,23-1,4) nhỏ 2,98) 1,14) nhận kiểu gen GG làm tăng khả năng mắc UTP không Hút tế bào nhỏ 1,58 lần. Sun Ha Park và cộng sự năm thuốc 2006 công bố kiểu gen SNP 309GG gen MDM2 làm 1,05 tăng nguy cơ ung thư biểu mô tuyến 1,91 lần (OR = 1,89 1,83 1,3 Có (0,54- (0,9-3,96) (1,02-3,27) (0.7-2.4) 1,91, 95% Cl = 1,16— 3,14) [11]. Chúng tôi cũng tiến 2,03) 0,78 0,5 hành phân tích tìm mốỉ liên quan của SNP 309 gen Không 1,23 0,37 MDM2 theo giới và ghi nhận sự gia tăng nguy cơ mắc (0,38- (0,28- (0,67-2,24) (0,53-1,98) UTP có ý nghĩa ở nhóm namgiới theo mô hình gen ịặn 1,59) 1,89) GG và (OR=1,6; 95%CI=1,01-2,61). Kết quả này ngược với hút OR = 2,21 (95%CI = 1,31-2,73) nghiên cứu của Wenwu He và cộng sự năm 2012 ghi thuốc nhận nguy cơ mắc UTP tăng ở nữ giới mang kiểu gen GG (OR-1,282; 95% Ci= 1,062-1,548) [10]. Cơ chế để tăng nguy cơ mắc UTPỞ nam giới và UTP không tế giải thích sự khác biệt này hiện vẫn chưa rỗ ràng, bào nhỏ lần lượt 1,6và 1,58 lần theo mô hình gen lặn. nhưng có khả năng liên quan đến các receptor của 350
estrogen ảnh hường đến điều hoà biểu hiện gen 3. Zamzami N., Kroemer G. (2005). p53 in apoptosis MDM2. Việc nghiên cứu sâu về cơ chế bệnh sinh UTP control: an introduction, Biochem Biophys Res Commun, trong mối liên quan tương tác giữa kiểu gen với các 331(3), 685-7. yếu tố nguy cơ khốc sẽ đưa ra những hieu biết toàn 4. Wu H, Leng RP. (2011). UBE4B, a ubiquitin chain diện, giúp chúng ta có thể dự phòng, tiên lượng cũng assembly factor, is required for MDM2-mediated p53 như cải thiện chất lượng điều trị cho bệnh nhân UTP polyubiquitination and degradation. Cel! Cycle, 10: 1912- nói riêng và ung thư nói chung. 1915. KẾT LUẬN 5. iwkuma T., Lozano G (2003). MDM2, an Kết quả nghiên cứu ghi nhận kiểu gen đòng hợp tử introduction, Molecular Cancer Research, 1(14): 993- 1000 . SNP 309GG gen MDM2 làm tăng nguy cơ ung thư 6. Moll U.M., Petrenko o . (2003). The MDM2-p53 phổi nguyên phát 1,6 lần (OR = 1,6; 95%CI =1,1 - interaction, Molecular Cancer Research, 1(14): 1001-8. 2,41), ung ỉhư phổi không tế bào nhỏ 1,58 lần và 1,6 7. Gui X.H., Qiu L.X., Zhang H.F. ei al (2009). MDM2 lần ở nam giới theo mô hinh gen lặn (OR=1,6; 309 T/G polymorphism is associated with lung cancer risk 95%CI=1,01-2,61).Kiểu gen SNP 309GG gen MDM2 among Asians, European journal of cancer, 45:2023-26. kết hợp hút thuốc ỉá làm tăng nguy cơ mắc ung thư 8. Ngô Quý Châu, Lê Hoàn, Nguyễn Thanh Phương phổi 2,21 lần (OR = 2,21; 95%Ci = 1,31-2,73). (2012). “Nghiên cứu đặc điễm iâm sàng và cận lâm sàng LƠI CÀM ƠN _ ung thư phổi nguyên phái di căn sọ não íại Trung tâm Hô Nghiên cứu được thực hiện với sự hỗ trợ kinh phí hấp- Bệnh viện Bạch Mai”, Tạp chí Y học Lâm sàng, 68: từ nhiệm vụ Quỹ gen cấp Nhà nước “Đánh giả đặc 30-34. điềm di truyền người Việt Nam". Nhóm nghiên cứu 9. Xu Wang, Lina Jin, Jiuwei Cui (2014).Mouse double trân trọng cảm ơn Trung tâm Hô hấp, Trung tâm Y học minute-2 homoiog (MOM2)-rs2279744 polymorphism hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai, Trung associated with lung cancer risk in a Northeastern tâm Gen-Protein thuộc Trường Đại học Y Hà Nội đã Chinese population. Thoracic Cancerô: 91-96. tạo điều kiện giúp đỡ trong quá trinh nghiên cứu. 10. VVenwu He, Jianxiong Long, Lei Xian và cs. TÀI LIẾU THAM KHẢO (2012).MDM2 SNP309 polymorphism is associated with 1. Jacques Ferlay, Isabelle Soerjomataram, Rajesh iung cancer risk in women: A meta-analysis using Dikshit et a! (2015). Cancer incidence and mortality METAGEN, Experimental and therapeutic medicine, 4: worldwide: Sources, methods and major patterns in 569-576 GLOBOCAN 2012. Int. J. Cancer, 136: E359-E386. 11. Park S.H., Choi J.E., Kim E.J. và cs. (2006). 2. Ryan K M , Phillips A.C., Vousden K.H (2001). MDM2 309T>G polymorphism and risk of lung cancer in a Regulation and function of the p53 tumor suppressor Korean population, Lung cancer, 54,19-24. protein, CurrOpin Ceil Biol, 13(3): 332-7. PHÁTHIỆN ĐỘT BIẾN T790M THỨ PHÁT TRÊN GEN EGFR Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TÉ BÀO NHỎ KHÁNG THUỐC ĐIẺU TR| ĐÍCH Người thự c hiện: Trần Quốc Đạt (Nghiên cứu viên - TT nghiên cứu Gen-Protein. Trường ĐH Y Hà Nội) Cán bộ hướng đẫn: PGSTS Trần Vân Khánh (Bộ môn Bệnh học phân tử - Khoa Kỹ thuật Y học, Trường ĐH Y Hà Nội Trung tâm nghiên cứu Gen-Protein. Trường ĐH Y Hà Nọi) TÓM TÁT Liệu pháp điều trị ung thư trúng đích (targeted cancer íherapy) ra đời đã trở thành bước tiến bộ vượt bậc trong việc điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Liệu pháp này có hiệu quả rô rệt đối với nhóm bệnh nhẩn đuực xác định là có đột biến đâp ứng với thuốc ức chế hoạt tỉnh tymsine kinase (TKI - tyrosine kinase inhibitor) của EGFR (đột biển LREA exon 19 và L858R exon 21). Tuy nhiên, sau khoảng 10-20 tháng điều trị, đa số bệnh nhân ung thư phổi xuất hiện tình trạng kháng thuốc th ứ phát do s ự phát sinh m ột sổ biển đổi ở cấp độ phàn 'tử của khối U, trong đó sự xuất hiện đột biến mới T790M thuộc exon 20 trên gen ẼGFR chiếm đa số các trường hợp. Nghiên cứu này tiến hành nhằm mục tiêu xác định đột biến khảng thuoc thứ phát T790M trên gen EGFR ờ 'bệnh nhân ung thự phổi không tế bào nhỏ có dấu hiệu kháng thuốc điều trị đích.Kỹ thuật giải trình tự gen trực tiếp và kỹ thuật Scorpions ARMS (Scorpions-Amplification Refractory Mutation System) với độ nhạy caođuực áp dụng đề xác định đột biến. Kết quả cho thấy đã phát hiện được 5/11 (45%) bệnh nhân có đột biến khàng thụềc T790M exon on trA r, s tA o U ____ tu ể L !Í. L Ỉ . - J n J . ' í - . ... . thiệu một ca lâm sàng điển hình của hiện tượng kháng thuổc TKI. Từ khóa: Ung thư phổi không tế bào nhố, EGFR, khống TKI, đột biển thứ phát T790M. 351