Nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA PELLET METOPROLOL<br /> SUCCINAT PHÓNG THÍCH KÉO DÀI 47,5 mg<br /> Đào Minh Duy*, Lương Thị Hoài Trang*, Nguyễn Thiện Hải*, Võ Xuân Minh**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg, có độ<br /> giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn qui định theo USP XXX.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu công thức và qui trình bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng<br /> phương pháp ép đùn – tạo cầu. Nghiên cứu bao pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài có độ giải phóng<br /> hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX với các chất bao thuộc nhóm polymethacrylate (eudragit RS 100, eudragit RL<br /> 100) hoặc ethyl cellulose trên nồi bao truyền thống với hệ thống bao phim cải tiến. Lượng metoprolol trong chế<br /> phẩm và trong môi trường thử nghiệm giải phóng hoạt chất được xác định bằng quang phổ tử ngoại ở bước sóng<br /> 274 nm.<br /> Kết quả: Xây dựng được công thức và qui trình bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng phương pháp<br /> ép đùn - tạo cầu. Metoprolol succinat sau khi trộn với avicel PH 101, làm ẩm bằng dung dịch PVP K30, được ép<br /> đùn – tạo cầu ở tốc độ 750 vòng phút trong 10 phút trên các thiết bị phù hợp cho pellet đạt các chỉ tiêu cơ lý (hiệu<br /> suất tạo hạt cầu, cảm quan, độ ẩm,…). Việc phối hợp 2 loại euragit RS 100 và RL 100 (95:5) hoặc dùng ethyl<br /> clulose để bao pellet với tỉ lệ lớp bao khoảng 16,5% tạo viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo<br /> dài 47,5 mg cho động học phóng thích bậc 0 và có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX.<br /> Kết luận: Các kết quả từ thực nghiệm cho thấy có thể bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat<br /> phóng thích kéo dài 47,5 mg, một dạng bào chế mới, dùng để phòng và điều trị các bệnh cao huyết áp.<br /> Từ khóa: pellet, metoprolol succinat, phóng thích kéo dài<br /> <br /> ABSTRACT<br /> FORMULATION OF METOPROLOL SUCCINATE SUSTAINED-RELEASE PELLETS<br /> Duy Dao Minh, Hoai Trang Lương Thi, Hai Nguyen Thien, Minh Vo Xuan<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 1 - 2010: 23- 29<br /> Objectives: The aim of the present study was to prepare sustained-release pellets containing metoprolol<br /> succinate in which the drug release complied to the specification of USP XXX.<br /> Methods: Pellets containing metoprolol succinate were prepared by extrusion and spheronization process.<br /> Then, these pellets were coated by either polymethacrylate group (eudragit RS 100, eudragit RL 100) or ethyl<br /> cellulose to develop the sustained-release pellets. Drug release was tested according to USP XXX. Metoprolol<br /> succinate was measured by UV- spectrometry.<br /> Results: The pellets containing metoprolol succinate were coated by the mixture of eudragit RS and RL 100<br /> (95:5) or ethyl cellulose with ratio of coating layer about 16.5% was the best fitted to zero-order kinetics and<br /> complied with the specification of USP XXX.<br /> Conclusions: The present results provided evidence that metoprolol succinate sustained-release pellets can<br /> be prepared and be used for effective treatment of hypertension.<br /> Key words: pellet, metoprolol succinate, sustained-release.<br /> * BM Công Nghiệp Dược, Khoa Dược – Đại Học Y Dược TP.HCM<br /> Nội<br /> <br /> ** BM Bào Chế, Đại Học Dược Hà<br /> <br /> Địa chỉ Liên hệ: TS. Nguyễn Thiện Hải<br /> <br /> Email: thienhai2002@yahoo.com<br /> <br /> ĐT: 0905352679<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Các bệnh về tim mạch, cao huyết áp, đau<br /> thắt ngực là những bệnh chiếm tỉ lệ cao và là<br /> nguyên nhân gây tử vong hàng đầu hiện nay.<br /> Đối với cao huyết áp, bệnh thường là mãn tính,<br /> nên ngoài thực hiện một chế độ sinh hoạt, làm<br /> việc điều độ, dinh dưỡng hợp lý, việc dùng<br /> thuốc cũng cần phải được tuân thủ nghiêm ngặt<br /> theo chế độ trị liệu, đòi hỏi dùng thuốc nhiều<br /> lần trong ngày, dùng trong thời gian dài.<br /> Metoprolol là thuốc điều trị khá hiệu quả các<br /> bệnh cao huyết áp, đau thắt ngực và suy tim,<br /> thuộc nhóm ức chế chọn lọc thụ thể β1. Nhược<br /> điểm của metoprolol là thời gian bán thải ngắn<br /> (3-7 giờ) và sinh khả dụng khoảng 50% nên<br /> hiệu quả trị liệu không ổn định, dùng thuốc<br /> nhiều lần trong ngày. Nghiên cứu dạng thuốc<br /> phóng thích kéo dài (PTKD) sẽ giúp khắc phục<br /> những nhược điểm này. Trong số các dạng bào<br /> chế PTKD hiện nay thì dạng pellet PTKD ngoài<br /> ưu điểm của pellet như phân bố đồng đề trong<br /> đường tiêu hóa, không bị lưu giữ quá lâu trong<br /> dạ dày còn có ưu điểm của dạng PTKD, đặc biệt<br /> với cấu trúc màng bao hạn chế được hiện tượng<br /> “dose-dumping’’, cho tốc độ phóng thích hoạt<br /> chất thường theo động học bậc 0, giúp ổn định<br /> được nồng độ của thuốc trong huyết tương và có<br /> thể kiểm soát được tác dụng trị liệu trong nhiều<br /> giờ.<br /> Mục tiêu của nghiên cứu này ngoài việc tạo<br /> ra dạng bào chế mới pellet PTKD chứa<br /> metoprolol succinat dùng để phòng ngừa và<br /> điều trị bệnh cao huyết áp còn góp thêm những<br /> kinh nghiệm trong việc nghiên cứu các chế<br /> phẩm PTKD tại Việt Nam, bổ sung thêm các<br /> dạng bào chế mới cho thuốc sản xuất trong<br /> nước.<br /> <br /> MỤC TIÊU- ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> Mục tiêu<br /> Đề tài thực hiện nhằm xây dựng công thức<br /> và quy trình bào chế viên nang chứa pellet<br /> metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg<br /> <br /> có độ giải phóng hoạt chất đạt yêu cầu USP<br /> XXX.<br /> <br /> Đối tượng<br /> Nguyên vật liệu<br /> Metoprolol succinat (Ph.Eur–Polpharma<br /> (Poland)), microcrystal cellulose (Avicel PH<br /> 101- FMC Biopolymer–USA), eudragit RL 100<br /> và eudragit RS 100 (Rohm Pharma-Germany),<br /> Triethyl citrate (Hydagen CAT–Cognis GmbHGermany), Dibutyl sebacate (Kanto-Japan),<br /> ethyl cellulose (EC45 – Dow chemical – USA).<br /> Các dung môi và hoá chất cần thiết khác đạt<br /> tiêu chuẩn nhà sản xuất.<br /> Trang thiết bị<br /> Máy trộn chữ Z (Erweka Type LK5 Germany), máy ép đùn (Extruder 20 – Caleva England), máy tạo cầu pellet (Spheronizer 250 Caleva - England), máy đo độ hoà tan<br /> (Pharmatest - Germany), máy quang phổ UV1601 PC SHIMADZU (Japan), hệ thống bao trên<br /> nồi bao cổ điển, máy đo mài mòn (Erweka TYPE<br /> TAP - Germany), máy xác định độ ẩm (Kern Germany), máy đo khối lượng riêng biểu kiến<br /> (Erweka SVM 102 - Germany), máy đo độ chảy<br /> cốm (ERWEKA Type GT- L Germany).<br /> <br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> Bào chế pellet chứa metoprolol succinat<br /> Nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình<br /> bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng<br /> phương pháp ép đùn và tạo cầu. Khảo sát thành<br /> phần công thức cũng như các thông số cần thiết<br /> cho qui trình bào chế pellet bằng phương pháp<br /> ép đùn - tạo cầu và đánh giá chất lượng pellet<br /> tạo thành.<br /> Bao phim pellet metoprolol succinate tạo<br /> pellet PTKD<br /> Khảo sát thành phần dịch bao polyme có vai<br /> trò kiểm soát tốc độ giải phóng hoạt chất<br /> (GPHC), các thông số kỹ thuật cho qui trình bao<br /> trên hệ thống nồi bao đường truyền thống,<br /> nhằm tạo pellet PTKD có độ GPHC đạt yêu cầu<br /> USP XXX.<br /> <br /> Thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất<br /> (GPHC). Thử nghiệm độ GPHC đư ợc thực<br /> hiện theo chuyên luận viên metoprolol<br /> succinat PTKD (USP XXX). Viên thử trong 500<br /> ml môi trư ờng đệm phosphat pH 6,8; dùng<br /> cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút. Tiêu chuẩn<br /> về độ GPHC đư ợc trình bày trong bảng 1.<br /> Bảng 1. Tiêu chuẩn đánh giá tốc độ phóng thích<br /> Metoprolol succinate theo USP XXX<br /> Thời gian (giờ)<br /> <br /> (%) hoạt chất phóng thích<br /> <br /> 1<br /> 4<br /> 8<br /> 20<br /> <br /> < 25%<br /> Từ 20 % đến 40 %<br /> Từ 40 % đến 60 %<br /> Không ít hơn 80 %<br /> <br /> Định lượng metoprolol succinat. Lượng<br /> metoprolol succinat trong pellet và trong môi<br /> trường phóng thích hoạt chất được xác định<br /> bằng phương pháp đo phổ UV ở bước sóng 274<br /> nm.<br /> <br /> KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN<br /> Bàochế pellet chứa metoprolol succinat<br /> Thành phần công thức – ảnh hưởng của tỉ lệ<br /> dược chất và tá dược trong điều chế pellet.<br /> <br /> cầu cho pellet.Tá dược độn hay dùng là lactose,<br /> tinh bột và cellulose vi tinh thể (avicel). Chúng<br /> có thể dùng đơn độc hay phối hợp với các tỉ lệ<br /> khác nhau. Tuy nhiên về lý thuyết, lactose và<br /> tinh bột có ảnh hư ởng đến bề mặt của pellet<br /> gây dễ vỡ và khó tạo cầu (2, 4, 5, 6).<br /> Kết quả khảo sát sơ bộ bằng thực nghiệm<br /> cho thấy dùng đơn độc aviel PH 101 làm tá<br /> dư ợc độn cho khả năng tạo cầu rất tốt và dễ<br /> dàng cho pellet nên đư ợc chọn để nghiên cứu<br /> xây dựng công thức CT 1- CT 4.<br /> Qui trình bào chế pellet metoprolol succinat<br /> bằng phương pháp ép đùn và tạo cầu.<br /> Metoprolol succinat được trộn với tá dược<br /> độn là avicel PH 101, sau đó trộn ướt với tá dược<br /> dính là dung dịch PVP K30 trong thiết bị trộn<br /> chữ Z (Erweka Type LK5) trong 10 phút. Thời<br /> gian ủ ẩm là 2 giờ. Khối bột ướt sau đó được ép<br /> đùn và vo tạo hạt cầu vơi các thông số ép đùn ở<br /> tốc độ 22 vòng/ phút, vo hạt tạo cầu tốc độ 750<br /> vòng/ phút trong thời gian 10 phút. Pellet thu<br /> được sẽ được sấy trong tủ sấy 50°C trong 8 giờ.<br /> Pellet tạo thành sẽ được đánh giá qua các tính<br /> chất: cảm quan, độ ẩm, độ mài mòn, độ chảy và<br /> hiệu suất tạo hạt (0,6-1,2 mm).<br /> <br /> Thành phần chủ yếu của một pellet gồm<br /> dược chất, tá dược độn, tá dược dính. Tá dược<br /> độn đóng một vai trò quan trọng trong việc tạo<br /> Bảng 2. Các công thức khảo sát và thông số tạo pellet chứa metoprolol bằng phương pháp đùn và tạo cầu<br /> Thành phần<br /> <br /> Khảo sát công thức<br /> <br /> Tính chất pellet<br /> <br /> Tỷ lệ (%)<br /> CT1<br /> <br /> CT2<br /> <br /> CT3<br /> <br /> CT4<br /> <br /> Metoprolol succinat<br /> Avicel PH 101<br /> PVP K30<br /> Dung môi (1)<br /> Tổng cộng<br /> <br /> 7,5<br /> 86,5 - 88,5<br /> 2-4<br /> vđ<br /> 100<br /> <br /> 10<br /> 84 - 86<br /> 2-4<br /> vđ<br /> 100<br /> <br /> 12,5<br /> 81,5 - 83,5<br /> 2-4<br /> vđ<br /> 100<br /> <br /> 15<br /> 79 - 81<br /> 2–4<br /> vđ<br /> 100<br /> <br /> P (%) (0,6 – 1,2 mm) (2)<br /> <br /> 98,8<br /> <br /> 99,25<br /> <br /> 99,06<br /> <br /> 73,75<br /> <br /> Mức độ cầu<br /> <br /> ++<br /> <br /> +++<br /> <br /> +++<br /> <br /> +++<br /> <br /> Khối lượng riêng (g/ml)<br /> <br /> -<br /> <br /> 0,76<br /> <br /> 0,72<br /> <br /> -<br /> <br /> Các thông số thiết bị ép đùn – tạo cầu<br /> Ép đùn (Extruder 20-Caleva)<br /> <br /> Tốc độ máy<br /> Thời gian<br /> <br /> 22 vòng/phút<br /> Ép liên tục<br /> <br /> Vo tạo hạt cầu<br /> (Spheronizer 250–Caleva)<br /> <br /> Tốc độ máy<br /> Thời gian<br /> <br /> 750 vòng/ phút<br /> 10 phút / lô 250 gam cốm ướt<br /> <br /> (1)<br /> <br /> Dung môi: cồn – nước, tỷ lệ (1 : 0), (0,75 : 0,25), (0,5 : 0,5), (0,25 : 0,75), (0 : 1)<br /> <br /> (2)<br /> <br /> Hiệu suất tạo cầu vi hạt có kích thước 0,6 – 1,2 mm<br /> <br /> Microcrystal cellulose là tá dược dùng để tạo<br /> pellet phổ biến hiện nay do tính chất đa năng<br /> của nó đặt biệt là tính chất dễ tạo cầu. Tỉ lệ thiết<br /> kế giữa dược chất và tá dược phải phù hợp<br /> ngoài việc tạo cho vi hạt có hình cầu còn tránh<br /> sai số hàm lượng do đóng nang. Nếu tỉ lệ giữa<br /> dược chất và tá dược cao sai số khi đóng nang sẽ<br /> dẩn đến thay đổi lớn về mặt hàm lượng và<br /> đồng đều hàm lượng viên, ngược lại nếu tỉ lệ<br /> giữa dược chất và tá dược thấp sẽ khó đóng<br /> nang đủ hàm lượng. Thường thì tỉ lệ này<br /> không quá 15% và còn tuỳ thuộc vào hàm<br /> lượng trị liệu của dược chất. Do đó trong<br /> thành phần các công thức nghiên cứu tỉ lệ<br /> khảo sát từ 7,5 – 15%. Tá dược dính PVP được<br /> dùng khảo sát trong công thức điều chế pellet<br /> nhằm tăng độ dính, kết tụ, làm cho hạt chắc,<br /> dễ tạo cầu cho vi hạt. Tỉ lệ tối ưu thường từ 2 –<br /> 4%. Trong thiết kế này, 2 tỉ lệ PVP 2% và 4%<br /> được khảo sát. Bên cạnh đó dung môi đóng vai<br /> trò quan trọng trong sự kết tụ, tạo khối ẩm, ép<br /> đùn và làm tròn hạt. Sự bay hơi dung môi quá<br /> nhanh dẫn đến không tạo hạt. Dung môi nhiều<br /> dẫn đến sự kết dính, hạt không đều. Cồn nước được sử dụng làm môi tạo hạt với nhiều<br /> tỉ lệ khác nhau nhằm đánh giá hiệu suất tạo vi<br /> hạt, tính chất cầu của vi hạt.<br /> Qua sàng lọc, các công thức khảo sát với<br /> PVP tỉ lệ 2%, đều có khả năng tạo hạt, tuy nhiên<br /> độ chắc của hạt kém, mức độ cầu ít, hiệu suất<br /> thấp so với các công thức sử dụng PVP với tỷ lệ<br /> 4%. Dung môi nước cho kết quả tốt hơn so với<br /> hỗn hợp cồn nước.<br /> Kết quả thực nghiệm về các tính chất kỹ<br /> thuật như hiệu suất tạo hạt, mức độ cầu và tỉ<br /> trọng của các lô pellet (CT 1 - CT 4) điều chế với<br /> tá dược dính PVP tỷ lệ 4%, dung môi nước được<br /> trình bày trong bảng 2.<br /> Kết quả thực nghiệm từ bảng 2 cho thấy CT<br /> 1 có hiệu suất tạo pellet cao nhưng pellet thiếu<br /> độ cầu, trong khi CT 4 cho pellet có độ cầu cao,<br /> bề mặt hạt nhẵn nhưng các hạt có xu hướng<br /> dính nhau và có kích thước lớn nhỏ không đồng<br /> đều. CT 2 và CT 3 đều đạt về chỉ tiêu hiệu suất<br /> <br /> tạo hạt, độ đồng đều và độ cầu, nhưng CT 3<br /> được lựa chọn để nâng cấp cỡ lô do có hàm<br /> lượng Metoprolol cao thích hợp hơn để đóng<br /> nang số 0. Kết quả tính chất pellet metoprolol<br /> nâng cấp cỡ lô từ CT 3 được trình bày trong<br /> bảng 3.<br /> Bảng 3. Tính chất pellet metoprolol (CT 3) điều<br /> chế nâng cỡ lô theo qui trình đã khảo sát<br /> Tính chất (CT 3)<br /> <br /> Kết quả<br /> <br /> Cảm quan (mắt thường hoặc<br /> soi kính lúp)<br /> <br /> Hạt cầu, gần như<br /> cầu, đều<br /> <br /> Hiệu suất tạo hạt (P %)<br /> P (1,2 mm)<br /> <br /> 0,07<br /> 33,3<br /> 65,76<br /> 0,87<br /> <br /> Độ ẩm (%)<br /> <br /> (n =<br /> <br /> 4,23 ± 0,15<br /> <br /> (n =<br /> <br /> 0,19 ± 0,001<br /> <br /> 3)<br /> Độ mài mòn (%)<br /> 3)<br /> <br /> Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) (n =<br /> 3)<br /> Tốc độ chảy (g/s)<br /> <br /> 0,7201 ± 0,0079<br /> <br /> (n = 3)<br /> <br /> 12,15 ± 0,056<br /> <br /> Hàm lượng metoprolol succinat<br /> (%) (n = 3)<br /> <br /> 12, 44 ± 1, 09<br /> <br /> Kết quả từ bảng 3 cho thấy pellet metoprolol<br /> đạt yếu cầu nên tiếp tục thử nghiệm bằng cách<br /> bao pellet này với các polymer thích hợp nhằm<br /> tạo pellet PTKD chứa metoprolol succinat.<br /> <br /> Bao phim pellet metoprolol succinate tạo<br /> pellet metoprolol PTKD<br /> Thiết kế công thức dịch bao phim và lựa<br /> chọn các thông số của quá trình bao phim<br /> Các polymer thuộc nhóm polymethacrylat<br /> (eudragit RS/RL 100) và ethyl cellulose (EC) do<br /> không bị ảnh hưởng bởi pH đường tiêu hoá nên<br /> thường được sử dụng để bao pellet nhằm tạo<br /> pellet PTKD (1, 3, 8). Các polyme khảo sát để bao<br /> phim pellet metoprolol PTKD với tỷ lệ lớp bao<br /> từ 10 - 20% (theo như lý thuyết về tỉ lệ lớp bao<br /> PTKD đối với các polyme này).<br /> Trong nghiên cứu này chúng tôi tiến hành<br /> bao pellet metoprolol với các polyme trên theo 3<br /> tỷ lệ lớp bao 10, 15 và 20%. Pellet metoprolol sau<br /> khi bao được tiến hành đánh giá tỷ lệ lớp bao<br /> thật thông qua xác định hàm lượng hoạt chất<br /> <br /> trong pellet từ đó tiến hành đánh giá khả năng<br /> GPHC theo tiêu chuẩn USP XXX (7) để chọn lựa<br /> polyme và tỉ lệ lớp bao phù hợp cho điều chế<br /> pellet metoprolol PTKD.<br /> <br /> trình bao trên nồi bao đường được trình bày<br /> trong bảng 4<br /> <br /> Công thức dịch bao và các thông số của qui<br /> Bảng 4. Công thức dịch bao tổng quát và các thông số qui trình bao trên nồi bao đường cải tiến<br /> Công thức dịch bao (%)<br /> Polyme (*)<br /> Chất hoá dẻo<br /> Talc<br /> Magie stearat<br /> Ethanol 950<br /> <br /> 7<br /> 1,05(**)<br /> 3,5<br /> 3,5<br /> 84,95<br /> <br /> Thông số bao với eudragit<br /> Khối lượng pellet<br /> Tốc độ nồi<br /> Nhiệt độ khối viên<br /> Áp suất phun<br /> Tốc độ phun<br /> <br /> Thông số bao với ethyl cellulose<br /> <br /> 70 – 100 g<br /> 20 – 25 v/ph<br /> 30 – 350C<br /> 1 – 1,2 bar<br /> 10-25g dịch<br /> bao/giờ<br /> <br /> Khối lượng pellet<br /> Tốc độ nồi<br /> Nhiệt độ khối viên<br /> Áp suất phun<br /> Tốc độ phun<br /> <br /> 70 – 100 g<br /> 20 – 25 v/ph<br /> 38 – 420C<br /> 1 – 1,2 bar<br /> 10-15g dịch<br /> bao/giờ<br /> <br /> (*) : Polyme: nhóm polymethacrylat (eudragit RS/RL 100) và ethyl cellulose (EC 45)<br /> (**):Chất hóa dẻo Dibutyl sebacate (DBS) và Triethyl citrate (TEC) sử dụng với tỷ lệ 15% so với<br /> lư ợng polyme bao phim<br /> Chất chống dính là talc và magie stearat.<br /> Kết quả thử độ GPHC của viên nang chứa<br /> Kết quả thử độ GPHC cho thấy những công<br /> thức dịch bao với chất hóa dẻo TEC không thể<br /> pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg<br /> kiểm soát độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX, tốc<br /> Với dịch bao là polyme nhóm polymetacrylat<br /> độ phóng thích nhanh hơn nhiều so với tiêu<br /> (eudragit RL/RS 100)<br /> chuẩn điều này có thể là do TEC tan trong nước<br /> Eudragit RL 100 và RS 100 là những<br /> tạo những lỗ trên màng bao, giúp hoạt chất<br /> polyme không bị ảnh hư ởng bởi pH đư ờng<br /> khuếch tán ra nhanh hơn. Do đó chất hóa dẻo<br /> tiêu hoá, thư ờng dùng để bao phim nhằm tạo<br /> DBS (không tan trong nước) được sử dụng phối<br /> tác động PTKD. Tính thấm của eudragit RL<br /> hợp chung với polyme bao phim và nhóm<br /> 100 cao hơn RS 100. Chúng có thể sử dụng đơn<br /> nghiên cứu đã tìm ra công thức dịch bao phù<br /> độc hoặc phối hợp với các tỷ lệ thích hợp<br /> hợp, có khả năng kiểm soát tốc độ GPHC của<br /> nhằm cải thiện khả năng GPHC của thuốc.<br /> pellet metoprolol trong 20 giờ. Tốc độ GPHC<br /> Trong nghiên cứu này, eudragit RS 100 và<br /> càng chậm khi tăng dần tỷ lệ của Eudragit RS<br /> eudragit RL 100 được phối hợp sử dụng trong<br /> 100. Một số kết quả thực nghiệm đư ợc trình<br /> công thức dịch bao với các tỷ lệ (50:50), (80:20),<br /> bày<br /> trong bảng 5 và bảng 6.<br /> (90:10), (95:5) và (100:0)<br /> Bảng 5. Kết quả thử độ GPHC của pellet metoprolol bao với công thức dịch bao Eudragit RS 100: RL 100<br /> với tỉ lệ (80: 20) và (90: 10), chất hóa dẻo là DBS với tỉ lệ lớp bao 10, 15 và 20%<br /> Thời gian<br /> (giờ)<br /> <br /> 1<br /> 2<br /> 4<br /> 8<br /> 10<br /> 20<br /> <br /> Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) (n = 3)<br /> RS: RL = 80:20<br /> <br /> RS: RL = 90:10<br /> <br /> Tỷ lệ lớp bao thực tế<br /> <br /> Tỷ lệ lớp bao thực tế<br /> <br /> USP XXX<br /> (%)<br /> <br /> 11%<br /> <br /> 16%<br /> <br /> 19%<br /> <br /> 9,4%<br /> <br /> 15,8%<br /> <br /> 17%<br /> <br /> 36,46<br /> 85,36<br /> 101,45<br /> <br /> 10,12<br /> 42,21<br /> 74,44<br /> 102,84<br /> <br /> 4,5<br /> 24,51<br /> 58,58<br /> 87,72<br /> <br /> 47,7<br /> 79,06<br /> 96,39<br /> 103,99<br /> 105,17<br /> <br /> 8,44<br /> 36,58<br /> 68,81<br /> 91,73<br /> 95,55<br /> <br /> 0,38<br /> 13,74<br /> 44,00<br /> 74,62<br /> 81,14<br /> <br /> Kết quả thử độ GPHC cho thấy tỷ lệ RS 100<br /> càng cao độ GPHC càng chậm và kéo dài. Mặc<br /> <br /> < 25<br /> 20 – 40<br /> 40 - 60<br /> > 80<br /> <br /> dù độ GPHC chưa đạt yêu cầu theo USP XXX<br /> nhưng hoàn toàn có triển vọng điều chế được<br /> <br />