Nghiên cứu điều chế viên nén clarithromycin 250 mg

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VIÊN NÉN CLARITHROMYCIN 250 MG<br /> Lê Minh Quân*, Trần Thị Phương Chi*, Nguyễn Thiện Hải*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Nghiên cứu được một công thức thuốc chứa 250 mg clarithromycin có độ giải phóng hoạt chất<br /> nhanh, đạt tiêu chuẩn USP 30.<br /> Phương pháp: Khảo sát qui trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp chiết đo quang. Xây dựng<br /> công thức, khảo sát sự ảnh hưởng của một số yếu tố như dung môi xát hạt, kích cỡ hạt, độ cứng lên quá trình<br /> điều chế viên nghiên cứu và so sánh độ giải phóng hoạt chất với các chế phẩm thu thập trên thị trường theo USP<br /> 30.<br /> Kết quả: Phương pháp chiết đo quang có thể áp dụng để định lượng clarithromycin. Độ giải phóng hoạt<br /> chất của các mẫu thu thập trên thị trường cho thấy có sự khác biệt. Công thức nghiên cứu CT9 có độ giải phóng<br /> hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP 30, tương đương mẫu B và nhanh hơn các mẫu đối chiếu khác.<br /> Kết luận: Kết quả từ thực nghiệm cho thấy có thể điều chế viên nén clarithromycin 250 mg phóng thích<br /> hoạt chất nhanh, đạt tiêu chuẩn USP 30. Chiết đo quang là phương pháp hiệu quả, đơn giản và kinh tế, có thể áp<br /> dụng định lượng clarithromycin.<br /> Từ khóa: Clarithromycin, chiết đo quang.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> FORMULATION OF CLARITHROMYCINE 250 MG TABLETS<br /> Le Minh Quan, Tran Thi Phuong Chi, Nguyen Thien Hai<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh* Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 372 - 377<br /> Objectives: Formulation of tablets containing 250 mg clarithromycine which has fast release rate of active<br /> substances, fitted to the specification of USP 30.<br /> Methods: Formulation and investigation the effects of some parameters on preparation of tablets by wet<br /> granulation method. Clarithromycine release in references and studied samples were tested according to USP 30<br /> and clarithromycine was determined by extractive spectrophotometric method.<br /> Results: Dissolution profile results of five reference preparations containing 250 mg clarithromycine<br /> collected on the Vietnam market shows a big difference. CT9 formula show fast rate of active substance release,<br /> fitted to the specification of USP 30.<br /> Conclusion: The present results provided evidence that clarithromycin 250 mg tablets can be prepared in<br /> condition of Vietnam. Extractive spectrophotometric method can be applied to determine clarithromycin. This<br /> method is effective, simple and economical.<br /> Keywords: clarithromycine, extractive spectrophotometric.<br /> nước, do vậy làm chậm sự giải phóng hoạt chất<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> (GPHC), làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Đối<br /> Clarithromycin là một kháng sinh bán tổng<br /> với qui trình sản xuất viên nén clarithromycin,<br /> hợp họ macrolid được sử dụng phổ biến hiện<br /> việc khảo sát công thức và lựa chọn các thông số<br /> nay do tác động diệt khuẩn phổ rộng và hiệu<br /> công nghệ hợp lý đóng vai trò quan trọng trong<br /> quả. Tuy nhiên clarithromycin khó tan trong<br /> *Bộ Môn Công Nghiệp Dược, Khoa Dược - Đại Học Y Dược TPHCM<br /> Tác giả liên lạc: PGS. TS. Nguyễn Thiện Hải<br /> ĐT: 0905352679<br /> Email: thienhai2002@yahoo.com<br /> <br /> 372<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> cải thiện khả năng GPHC của viên cũng như<br /> chất lượng của thuốc thành phẩm. Bên cạnh đó,<br /> clarithromycin hấp thu quang phổ UV rất yếu<br /> nên việc định lượng hoạt chất này gặp nhiều<br /> khó khăn. Các nghiên cứu gần đây cho thấy<br /> clarithromycin có khả năng tạo phức với một số<br /> chất màu, điển hình là xanh bromothymol. Phức<br /> hợp tạo thành tan trong chloroform và hấp thu<br /> tốt quang phổ UV-Vis. Do vậy, chiết đo quang<br /> có triển vọng là một phương pháp đơn giản,<br /> nhanh và chính xác trong định lượng<br /> clarithromycin(2,4).<br /> Nghiên cứu này nhằm mục đích xác định<br /> được công thức và qui trình điều chế viên nén<br /> chứa clarithromycin 250 mg GPHC tốt để áp<br /> dụng vào điều trị, đồng thời tìm ra một phương<br /> pháp định lượng tin cậy, chính xác, đơn giản và<br /> ít tốn kém.<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> Đối tượng, nguyên vật liệu và trang thiết bị<br /> 5 mẫu viên nén bao phim chứa<br /> clarythromycin 250 mg thu thập trên thị trường.<br /> Clarithromycin (USP 29), tá dược, hóa chất dung<br /> môi cần thiết khác đạt tiêu chuẩn dược dụng,<br /> tiêu chuẩn nhà sản xuất(1,5).<br /> Máy dập viên xoay tròn (CJB–3B–27 - Ấn<br /> độ), máy đo độ GPHC (PHARMA TEST TYPE<br /> PTW S3C – Đức), máy quang phổ UV-Vis<br /> (SHIMADZU UV1601 PC – Nhật).<br /> <br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> Khảo sát qui trình định lượng clarithromycin<br /> bằng phương pháp chiết đo quang(4)<br /> Khảo sát thời gian tạo phức, số lần chiết,<br /> hiệu suất chiết, cực đại hấp thu, độ bền phức<br /> theo thời gian, độ tuyến tính, độ đúng, độ<br /> chính xác.<br /> Khảo sát các tính chất cơ lý và độ GPHC của<br /> 5 chế phẩm thu thập trên thị trường<br /> - Thu thập 5 mẫu thuốc đối chiếu trên thị<br /> trường. Mã hoá (A, B, C, D và E) và tiến hành<br /> khảo sát một số tính chất cơ lý: hình dạng, khối<br /> lượng, độ cứng.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> - Khảo sát độ giải phóng hoạt chất của mẫu<br /> thu thập (theo tiêu chuẩn USP 30)(5).<br /> + Thiết bị: Cánh khuấy, tốc độ 50 vòng /<br /> phút.<br /> + Môi trường: 900 ml đệm acetate pH 5,<br /> nhiệt độ 36,5 0C – 37,5 0C<br /> + Thời điểm lấy mẫu: 30 phút.<br /> + Tiêu chuẩn qui định: Không dưới 80%<br /> lượng hoạt chất giải phóng sau 30 phút<br /> Trong điều kiện nghiên cứu đánh giá độ<br /> GPHC theo thời gian, chọn các thời điểm lấy<br /> mẫu sau 5, 10, 20 và 30 phút. Lượng mẫu lấy<br /> <br /> 10 ml, bù ngay 10 ml dịch môi trường.<br /> Các chỉ tiêu cơ lý và khả năng GPHC của các<br /> mẫu là cơ sở cho chế phẩm nghiên cứu.<br /> <br /> Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên<br /> nghiên cứu<br /> - Phương pháp điều chế: Xát hạt ướt.<br /> - Lựa chọn thành phần tá dược, xây dựng<br /> công thức viên phù hợp với phương pháp bào<br /> chế và tiêu chuẩn về độ GPHC theo USP 30 kết<br /> hợp so sánh với viên đối chiếu.<br /> - Khảo sát sự ảnh hưởng của một số yếu tố<br /> công nghệ như dung môi dùng để xát hạt, kích<br /> cỡ hạt, độ cứng lên quá trình điều chế viên<br /> nghiên cứu<br /> - Xây dựng tiêu chuẩn và điều chế 3 lô thử<br /> nghiệm đánh giá theo tiêu chuẩn xây dựng.<br /> <br /> Xử lý kết quả<br /> Các thực nghiệm được tiến hành ít nhất 3<br /> lần. Kết quả trình bày là giá trị TB ± RSD.<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> Khảo sát qui trình định lượng<br /> clarithromycin bằng phương pháp chiết đo<br /> quang<br /> Qui trình được tóm lược như sau: Dung dịch<br /> clarithromycin (chiết từ viên(a) hay từ môi trường<br /> thử nghiệm GPHC) được pha loãng tới nồng độ<br /> thích hợp trong môi trường đệm acetate pH 4.<br /> Lấy 10 ml dung dịch này thêm 1 ml dung dịch<br /> xanh bromothymol (0,1%) để hình thành phức<br /> <br /> 373<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> hợp có màu vàng trong khoảng 15 phút, chiết<br /> một lần bằng 10 ml chloroform (lắc trong 3<br /> phút), tách lấy lớp chloroform rồi đem đo quang<br /> ở bước sóng 414 nm. Phức có thể tồn tại trong<br /> vòng 6 giờ(4).<br /> (a)<br /> <br /> Dịch chiết từ viên: Nghiền mịn 20 viên, cân<br /> <br /> lượng bột viên tương ứng với 50 mg<br /> clarithromycin, cho vào bình định mức 100 ml,<br /> phân tán trong một lượng methanol. Siêu âm 20<br /> phút, để nguội ở nhiệt phòng, bổ sung methanol<br /> vừa đủ 100 ml, lắc đều, lọc qua lọc 0,45 µm, bỏ<br /> 20 ml dịch đầu. Hút chính xác 5 ml dung dịch<br /> này, pha loãng đến vừa đủ 200 ml bằng dung<br /> dịch đệm acetat pH 4.<br /> <br /> Kết quả thẩm định phương pháp định<br /> lượng<br /> Độ tuyến tính: Có sự tương quan tuyến tính<br /> giữa nồng độ và độ hấp thu của dung dịch chứa<br /> clarythromycin trong khoảng nồng độ 2 - 20<br /> mcg/ml. Phương trình hồi qui tuyến tính:<br /> <br /> yˆ<br /> <br /> =<br /> <br /> 0,0318 x – 0,0267. (R = 0.9993).<br /> 2<br /> <br /> Độ chính xác: Kết quả khảo sát trên 6 mẫu<br /> thử có nồng độ 10 µg/ml (tiến hành độc lập với<br /> nhau) cho thấy RSD = 1,63% < 2%.<br /> Độ đúng: Tỷ lệ hồi phục trung bình là<br /> 101,42% nằm trong khoảng qui định 100 ± 2 %.<br /> Định lượng clarythromycin bằng chiết đo<br /> quang đạt yêu cầu về độ tuyến tính, độ chính<br /> xác và độ đúng, có thể áp dụng qui trình này<br /> trong định lượng clarithromycin trong nguyên<br /> liệu, chế phẩm và trong môi trường thử<br /> nghiệm độ GPHC.<br /> <br /> Khảo sát các tính chất cơ lý và độ GPHC<br /> của 5 chế phẩm thu thập trên thị trường<br /> Kết quả từ bảng 1 cho thấy cả năm loại viên<br /> mẫu đều có độ GPHC trên 80% sau 30 phút, tuy<br /> nhiên lượng hoạt chất phóng thích theo từng<br /> thời điểm là khác nhau. Viên B phóng thích gần<br /> như hoàn toàn ngay trong 5 - 10 phút đầu.<br /> <br /> 374<br /> <br /> Bảng 1. Hình dạng, tính chất cơ lý và độ GPHC của<br /> năm mẫu thuốc đối chiếu<br /> Mẫu<br /> Hình dạng<br /> <br /> Viên A Viên B<br /> Caplet<br /> <br /> Caplet<br /> <br /> Khối lượng<br /> 435,6 452,3<br /> (mg)<br /> Độ cứng (N) 146<br /> 96<br /> % GPHC<br /> 5 phút<br /> 26,3±0,8 79,6±0,9<br /> 10 phút 50,1±0,4 86,7±0,6<br /> 20 phút 83,8±0,5 89,4±0,6<br /> 30 phút 86,5±0,7 90,0±0,7<br /> <br /> Viên C Viên D Viên E<br /> Hình trụ<br /> dẹt, hai Caplet Caplet<br /> mặt lồi<br /> 376,4<br /> <br /> 374,6<br /> <br /> 522,5<br /> <br /> 127<br /> <br /> 138<br /> <br /> 152<br /> <br /> 46,3±0,3<br /> 78,9±1,1<br /> 88,8±0,7<br /> 88,8±0,5<br /> <br /> 40,4±0,9 21,5±0,4<br /> 67,1±0,5 38,6±0,8<br /> 84,1±0,8 70.0±0,3<br /> 84,6±1,0 82,4±1,2<br /> <br /> Xây dựng công thức và qui trình bào chế<br /> viên nghiên cứu<br /> Ba tá dược rã crosspovidone, crosscarmellose<br /> và disodium starch glycolate (DST) được sử dụng<br /> để cải thiện thời gian rã nhằm nâng cao độ GPHC<br /> của viên. Các công thức khảo sát và kết quả thời<br /> gian rã được trình bày trong bảng 2. Dập viên chày<br /> tròn, đường kính 10 mm, khối lượng viên 330 mg,<br /> độ cứng 50 – 70N, Cỡ lô 330 g (1000 viên) cho mỗi<br /> công thức.<br /> Kết quả GPHC từ bảng 3 cho thấy CT1, CT2,<br /> CT3 không đạt chỉ tiêu về độ GPHC.<br /> Ở CT4, CT5 và CT6 có sự cải thiện và nâng<br /> cao độ rã viên, GPHC của CT4 cao hơn hẳn so với<br /> CT5 và CT6 ở từng thời điểm chứng tỏ tà dược rã<br /> crosspovidone có ưu thế hơn và được lựa chọn<br /> cho những CT nghiên cứu tiếp theo. CT7 và CT8<br /> có cải thiện về độ rã nhưng vẫn chưa đạt được<br /> yêu cầu về độ GPHC theo USP 30 mặc dù có thay<br /> đổi tỉ lệ tá dược rã nội và rã ngoại.<br /> Điều quan trọng là các công thức có hiện<br /> tượng dính chày và rít nếu dập viên trong thời<br /> gian dài. Nếu đưa thêm vào các tá dược trơn<br /> bóng như talc, magne stearate hay aerosil nhằm<br /> mục đích chống dính, viên sẽ khó rã hơn và độ<br /> hoà tan sẽ giảm. Khắc phục điều này, natri<br /> lauryl sulfat được sử dụng (CT9 và CT10).<br /> CT9 cho cốm chảy tốt, dễ dập viên, độ<br /> GPHC đạt yêu cầu USP30. Lượng hoạt chất<br /> phóng thích gần như hoàn toàn trong khoảng 5<br /> – 10 phút đầu, ưu thế hơn các viên mẫu A, C, D,<br /> E và tương đương với viên mẫu B nên CT9 được<br /> lựa chọn nghiên cứu tiếp.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Bảng 2. Thiết kế thành phần công thức viên nghiên cứu<br /> Thành phần<br /> Clarithromycin (mg)<br /> Avicel 101 (mg)<br /> Lactose (mg)<br /> PVP K30 (mg)<br /> <br /> CT1<br /> 250<br /> –<br /> 60,2<br /> 13,2<br /> <br /> CT2<br /> 250<br /> 30,1<br /> 30,1<br /> 13,2<br /> <br /> CT3<br /> 250<br /> 60,2<br /> –<br /> 13,2<br /> <br /> CT4<br /> 250<br /> 21,5<br /> 25,5<br /> 13,2<br /> <br /> Crosspovidone (mg)<br /> <br /> CT5<br /> 250<br /> 21,5<br /> 25,5<br /> 13,2<br /> <br /> CT6<br /> 250<br /> 21,5<br /> 25,5<br /> 13,2<br /> <br /> 13,2<br /> <br /> Croscarmellose (mg)<br /> DST (mg)<br /> Natri laurylsufat (mg)<br /> Aerosil (mg)<br /> Magnesi stearate (mg)<br /> <br /> CT7<br /> 250<br /> 21,5<br /> 25,5<br /> 13,2<br /> 7,26*<br /> 5,94**<br /> <br /> CT8<br /> 250<br /> 19,8<br /> 25,5<br /> 13,2<br /> 8,91*<br /> 5,94**<br /> <br /> CT9<br /> 250<br /> 19,3<br /> 25,7<br /> 13,2<br /> 8,91<br /> 5,94<br /> <br /> CT10<br /> 250<br /> 18,6<br /> 25,1<br /> 13,2<br /> 8,91<br /> 5,94<br /> <br /> 13,2<br /> 13,2<br /> 1,65<br /> 4,95<br /> <br /> 1,65<br /> 4,95<br /> <br /> 1,65<br /> 4,95<br /> <br /> 1,65<br /> 4,95<br /> <br /> 1,65<br /> 4,95<br /> <br /> 1,65<br /> 4,95<br /> <br /> 1,65<br /> 4,95<br /> <br /> 1,65<br /> 4,95<br /> <br /> 1,32<br /> 1,0<br /> 4,62<br /> <br /> 2,64<br /> 1,0<br /> 4,62<br /> <br /> 8,2<br /> <br /> 25,3<br /> <br /> 18,3<br /> <br /> 5,1<br /> <br /> 5,8<br /> <br /> 5,8<br /> <br /> 3,7<br /> <br /> 3,5<br /> <br /> 2,5<br /> <br /> 2,5<br /> <br /> Nước cất vừa đủ<br /> Thời gian rã (phút)<br /> <br /> (*): Rã nội, (**): Rã ngoại.<br /> <br /> Bảng 3. Độ GPHC của các CT nghiên cứu<br /> <br /> 5<br /> 10<br /> <br /> CT1<br /> 5,6 ± 2,3<br /> 14,6 ±1,1<br /> <br /> % Hoạt chất phóng thích theo thời gian (n = 3)<br /> CT2<br /> CT3<br /> CT4<br /> 19,3 ± 1,5<br /> 38,2 ± 2,1<br /> 56,8 ± 1,5<br /> 22,5 ± 1,9<br /> 48,4 ± 0,4<br /> 60,5 ± 1,9<br /> <br /> 20<br /> <br /> 24,0 ±0,6<br /> <br /> 30,1 ± 1,4<br /> <br /> 51,3 ± 1,3<br /> <br /> 69,7 ± 0,9<br /> <br /> 66,7 ± 1,3<br /> <br /> 30<br /> <br /> 32,7 ±0,7<br /> CT6<br /> 51,2 ± 0,7<br /> 55,6 ± 1,1<br /> 70,1 ± 1,0<br /> 70,4 ± 1,6<br /> <br /> 36,6 ± 0,8<br /> CT7<br /> 59,8 ± 1,2<br /> 66,2 ± 1,0<br /> 71,7 ± 0,5<br /> 74,5 ± 0,7<br /> <br /> 51,6 ± 0,9<br /> CT8<br /> 65,2 ± 0,4<br /> 72,7 ± 1,2<br /> 75,3 ± 1,8<br /> 75,4 ± 0,8<br /> <br /> 72,1 ± 0,8<br /> CT9<br /> 67,5 ± 0.6<br /> 84,7 ± 0.7<br /> 86,3 ± 1,5<br /> 86,8 ± 0,5<br /> <br /> 66,8 ± 0,9<br /> CT10<br /> 69,1 ± 1,1<br /> 83,7 ± 0,8<br /> 87,9 ± 0,3<br /> 88,3 ± 0,5<br /> <br /> Thời điểm (phút)<br /> <br /> 5<br /> 10<br /> 20<br /> 30<br /> <br /> CT5<br /> 45,4 ± 0,5<br /> 49,8 ± 0,7<br /> <br /> Khảo sát sự ảnh hưởng của các thông số kỹ thuật lên qui trình điều chế viên<br /> Ảnh hưởng của dung môi<br /> Bảng 4. Ảnh hưởng của dung môi lên các thông số của qui trình điều chế viên theo CT9<br /> Tỉ lệ dung môi<br /> (Cồn: nước)<br /> 1: 0<br /> 1:1<br /> 0:1<br /> <br /> Độ ẩm cốm (%) theo thời gian sấy (giờ)<br /> 1<br /> 5,82<br /> 2,60<br /> 7,85<br /> <br /> 2<br /> 2,34<br /> 1,81<br /> 3,57<br /> <br /> 3<br /> 1,32<br /> 1,40<br /> 1,76<br /> <br /> 3,5<br /> <br /> Tốc độ chảy<br /> (g/s)<br /> <br /> 1,36<br /> <br /> 2,2<br /> 1,8<br /> 6,4<br /> <br /> Cồn và nước được dùng để xát hạt cho CT9<br /> <br /> Đồng đều khối lượng<br /> (n=20)<br /> 331, 07 ± 9,34<br /> 330,06 ± 5,94<br /> 333,86 ± 3,43<br /> <br /> CV (%)<br /> 2,82<br /> 1,80<br /> 1,03<br /> <br /> Độ rã (phút)<br /> 3-5<br /> 3-5<br /> 3-5<br /> <br /> phân tán thấp nhất. Nước được lựa chọn làm<br /> <br /> với các tỷ lệ (1:0), (1:1) và (0:1). Với cồn và nước<br /> <br /> dung môi xát hạt.<br /> <br /> theo tỷ lệ (0:1), khối bột xát hạt dễ dàng qua rây<br /> <br /> Sự ảnh hưởng của cỡ hạt<br /> <br /> 1 mm, hao hụt không đáng kể (bảng 4). Cốm tạo<br /> <br /> Với dung môi là nước, tiến hành khảo sát<br /> <br /> thành có cảm quan đều, đẹp, độ chảy tốt (6,4<br /> <br /> với cỡ rây xát hạt là 1 mm, và sửa hạt là 1 mm,<br /> <br /> g/s), viên có độ đồng đều khối lượng với độ<br /> <br /> 0,8 mm và 0,5 mm để chọn cỡ rây sửa hạt thích<br /> hợp cho qui trình điều chế.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> 375<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Bảng 5. Ảnh hưởng của cỡ hạt lên các thông số kỹ thuật của cốm và viên<br /> Cỡ rây sửa hạt Tốc độ chảy Góc nghỉ<br /> (mm)<br /> (g/s)<br /> 0,5<br /> 0,8<br /> 1,0<br /> <br /> Tỷ trọng biểu<br /> kiến (g/s)<br /> <br /> Hệ số nén<br /> (%)<br /> <br /> 0,5<br /> 0,45<br /> 0,45<br /> <br /> 23,33<br /> 15,15<br /> 14,9<br /> <br /> 280<br /> 290<br /> 330<br /> <br /> 6,3<br /> 6,2<br /> 5,8<br /> <br /> Kết quả cho thấy thời gian sửa hạt qua rây<br /> 0,5 mm là lâu nhất. Cốm tạo thành do xát hạt<br /> qua rây 1 mm và sửa hạt qua rây 0,8 mm có độ<br /> chảy tốt (tốc độ chảy cao, góc nghỉ nhỏ và hệ số<br /> nén nhỏ) nên viên tạo thành có khối lượng đồng<br /> đều, hệ số phân tán thấp (bảng 5), độ GPHC của<br /> viên tương đối cao (Bảng 6) và cỡ rây sửa hạt<br /> 0,8mm được chọn.<br /> Bảng 6. Độ phóng thích hoạt chất của ba mẫu viên<br /> tương ứng với ba cỡ rây sửa hạt<br /> Thời<br /> điểm<br /> (phút)<br /> 5<br /> 10<br /> 20<br /> 30<br /> <br /> Hoạt chất phóng thích (%)<br /> 0,5 mm (n=3)<br /> <br /> 0,8 mm (n=3)<br /> <br /> 1 mm (n=3)<br /> <br /> 63,8 ± 1,8<br /> 84,4 ± 1,3<br /> 84,7 ± 0.6<br /> 85,2 ± 0,7<br /> <br /> 69,0 ± 0.4<br /> 85,6 ± 0,6<br /> 87,1 ± 0,5<br /> 87,3 ± 1,1<br /> <br /> 58.9 ± 0,8<br /> 83,0 ± 1,4<br /> 83,5 ± 1.7<br /> 83,6 ± 0.9<br /> <br /> Đồng đều khối lượng<br /> (n=20)<br /> CV (%)<br /> 333, 45 ± 5,90<br /> 1,77<br /> 332,40 ± 4,25<br /> 1,28<br /> 331,32 ± 6,80<br /> 2,05<br /> <br /> Độ Rã<br /> (phút)<br /> 3-5<br /> 3-5<br /> 3-5<br /> <br /> Sự ảnh hưởng của độ cứng<br /> Với các thông số đã chọn lựa, khảo sát công<br /> thức với các thông số đã chọn lựa dập viên với 2<br /> độ cứng khác nhau 50 – 70 N và 80 – 100 N.<br /> Kết quả cho thấy khi tăng độ cứng, độ mài<br /> mòn giảm xuống nhiều, viên không bị mẻ cạnh,<br /> thích hợp cho việc bao bảo vệ sau này. Độ cứng<br /> 80 – 100 N giúp viên đạt các chỉ tiêu cơ lý, vừa<br /> đạt yêu cầu về độ GPHC.<br /> Bảng 7. Độ mài mòn và độ giải phóng hoạt chất của<br /> viên<br /> Các thông số<br /> Kết quả<br /> Hiện<br /> tượng<br /> 5 phút<br /> Độ giải<br /> 10 phút<br /> phóng hoạt<br /> chất (%) 20 phút<br /> 30 phút<br /> <br /> Độ mài mòn<br /> <br /> 50 – 70 N<br /> 0,61%<br /> Viên bị mòn<br /> nhiều<br /> 67,5 ± 0.6<br /> 84,7 ± 0.7<br /> 86.3 ± 1,5<br /> 86,8 ± 0,5<br /> <br /> Độ cứng<br /> 80 – 100 N<br /> 0,041%<br /> Viên lành lặn, không<br /> mẻ cạnh<br /> 65,8 ± 1,2<br /> 83,9 ± 0,9<br /> 84,6 ± 1,6<br /> 86,5 ± 1,7<br /> <br /> Điều chế viên với công thức và các thông số đã khảo sát<br /> Thực hiện trên 3 lô đối chứng cỡ lô 2000 viên. Kết quả được trình bày trong Bảng 8.<br /> Bảng 8. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm, thành phẩm trên 3 lô khảo sát<br /> Chỉ tiêu kiểm nghiệm<br /> <br /> Bán<br /> thành<br /> phẩm<br /> <br /> Thành<br /> phẩm<br /> <br /> Độ ẩm (%)<br /> Tốc độ chảy (g/s)<br /> Góc nghỉ<br /> Tỷ trọng biểu kiến<br /> Hệ số nén (%)<br /> Đồng đều khối lượng<br /> Độ cứng (N)<br /> Mài mòn (%)<br /> Hàm lượng (%)<br /> Độ hòa tan<br /> <br /> (n = 3)<br /> (n = 3)<br /> (n = 3)<br /> (n = 3)<br /> (n = 3)<br /> (n = 20)<br /> (n = 20)<br /> ( n = 3)<br /> (n = 3)<br /> ( n = 6)<br /> <br /> Kết quả từ bảng 8 cho thấy cả 3 lô đều đạt<br /> yêu cầu đề ra, cho thấy qui trình có sự ổn định<br /> có thể ứng dụng trong thực tiễn điều chế viên<br /> nén clarithromycine 250 mg.<br /> <br /> 376<br /> <br /> Lô 1<br /> 1,3 ± 0,2<br /> 6,2 ± 0,3<br /> 290 ± 2,6.<br /> 0,45 ± 0,05<br /> 15,15 ± 0,5<br /> 332,4 ± 4,24<br /> 91,15 ± 7,13<br /> 0,041 ± 0,001<br /> 98,80 ± 0,4<br /> 86 ± 1,26<br /> <br /> Kết quả<br /> Lô 2<br /> 1,32 ± 0,22<br /> 6,3 ± 0,3<br /> 290 ± 2,4.<br /> 0,45 ± 0,05<br /> 15,25 ± 0,6<br /> 333,2 ± 4,20<br /> 92,25 ± 6,2<br /> 0,041 ± 0,002<br /> 99,20 ± 0,3<br /> 88 ± 1,20<br /> <br /> Lô 3<br /> 1,33 ± 0,18<br /> 6,2 ± 0,3<br /> 290 ± 2,3.<br /> 0,45 ± 0,05<br /> 15,10 ± 0,5<br /> 332,7 ± 4,27<br /> 94,05 ± 7,17<br /> 0,041 ± 0,001<br /> 98,9 ± 0,2<br /> 87 ± 1,22<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> Viên nén clarithromycin được điều chế theo<br /> phương pháp xát hạt ướt với các thông số ảnh<br /> hưởng đến quá trình dập viên và tiêu chuẩn kỹ<br /> thuật của viên được khảo sát cho thấy viên<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br />