Nghiên cứu khả năng gắn kết in silico của các hợp chất tự nhiên ức chế HER2 định hướng điều trị ung thư vú

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:10

Thêm vào BST

Báo xấu

6
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết Nghiên cứu khả năng gắn kết in silico của các hợp chất tự nhiên ức chế HER2 định hướng điều trị ung thư vú nghiên cứu khả năng gắn kết của các hợp chất tự nhiên có tiềm năng ức chế hoạt động đích phân tử HER2 bằng phương pháp docking phân tử, từ đó, đưa ra các hợp chất tiềm năng trong phát triển thuốc điều trị ung thư vú.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu khả năng gắn kết in silico của các hợp chất tự nhiên ức chế HER2 định hướng điều trị ung thư vú

Nghiên cứu khả năng gắn kết in silico của các hợp chất tự nhiên ức chế HER2 định hướng điều trị ung thư vú Ngô Thị Hằng1, Nguyễn Hồng Nhung1, Nguyễn Bảo Kim1 Nguyễn Thị Thúy1, Vũ Mạnh Hùng2, Bùi Thanh Tùng1* 1 Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội 2 Học viện Quân Y Summary Breast cancer is one of the most common cancers in women worldwide. Human epidermal growth factor receptor-2 (HER2) is an important target in therapeutic applications for the treatment of breast cancer. This study focused on finding natural product compounds that inhibit HER2 enzymes using the molecular docking method. Evaluating binding ability of 46 natural compounds published in Pubmed that had previously shown the ability to inhibit HER2 enzymes were given 4 compounds including diplacone, [2- (naphthalen-2-ylamino) -2-oxoethyl] 3 - (difluoromethoxy) benzoate; mono- O-acetyl bisdemethoxycurcumin and berberin have strong inhibitory effects on HER2. All four compounds have drug-likeness properties, and diplacone and mono-O-acetylbisdemethoxycurcumin are well absorbed. Therefore, further in vitro and in vivo studies are needed to evaluate these compounds as therapeutic agents. Keywords: Natural product compounds, HER2, breast cancer, in silico, molecular docking. Đặt vấn đề HER2) là một mục tiêu quan trọng trong liệu Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), ung thư pháp điều trị ung thư vú. HER2 đóng một vai trò vú là một trong những bệnh ác tính phổ biến quan trọng trong nhiều quá trình liên quan đến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới. Ung thư vú việc điều chỉnh sự tồn tại, tăng trưởng và biệt phát sinh trong các tế bào biểu mô của ống dẫn hóa của tế bào thông qua quá trình truyền tín (85 %) hoặc tiểu thùy (15 %) trong mô tuyến của hiệu liên kết với nhau và liên quan đến việc kích vú. Theo báo cáo năm 2020, 2,3 triệu phụ nữ hoạt con đường PI3K/Akt và MAPK/ERK1 [2,3]. được chẩn đoán mắc bệnh ung thư vú và Sự biểu hiện quá mức của HER2 liên quan đến khoảng 685.000 ca tử vong trên toàn thế giới, sự phát triển của ung thư vú và tồn tại ở khoảng điều đó dẫn đến ung thư vú trở thành căn bệnh 30 % bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu. Do ung thư phổ biến nhất trên thế giới [1]. Ở Việt đó, đích phân tử HER2 là một đích quan trọng Nam, mỗi năm nước ta có khoảng hơn 15.230 giúp ngăn cản sự phát triển và nhân lên của các phụ nữ mới mắc và hơn 6.100 người tử vong do tế bào ung thư vú ở giai đoạn đầu. Các hợp ung thư vú. Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô 2 chất tự nhiên được sử dụng ngày càng nhiều (Human epidermal growth factor receptor-2, trong hoá trị ung thư, là nguồn nguyên liệu chính để tìm kiếm các hợp chất có tác dụng ức chế tế bào ung thư. Các nghiên cứu gần đây đang tìm Chịu trách nhiệm: Bùi Thanh Tùng kiếm các hợp chất tiềm năng có trong các Email: tungasia82@gmail.com nguồn dược liệu có sẵn, chủ yếu dựa vào các Ngày nhận: 09/11/2021 sàng lọc insilico. Prabhavathi và các cộng sự đã Ngày phản biện: 22/11/2021 thực hiện sàng lọc 131 hợp chất được chọn lọc Ngày duyệt bài: 25/01/2022 từ 51 loại dược liệu, cho kết quả 42 hợp chất 4 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022
thể hiện đặc tính giống thuốc và taxodione có 13,842; center_y = 0,075; center_z = 27,267 và tiềm năng ức chế cả hai đích BRCA2 và có kích thước hộp 50 Å × 50 Å × 50 Å. Sau đó BRCA1 [4]. Đối với đích HER2, Snehal S. lưu protein dưới định dạng PDBQT để chuẩn bị Ashtekar và CS. đã chỉ ra 22 hợp chất “hit” là cho quá trình docking. các dẫn xuất của anthocyanidins, alkaloid, acid có khả năng ức chế đích HER2 dựa trên phương pháp docking phân tử [5]. Nghiên cứu này được thiết kế với mục đích nghiên cứu khả năng gắn kết của các hợp chất tự nhiên có tiềm năng ức chế hoạt động đích phân tử HER2 bằng phương pháp docking phân tử, từ đó, đưa ra các hợp chất tiềm năng trong phát triển thuốc điều trị ung thư vú. Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu Mô hình docking phân tử Chuẩn bị phối tử: Dựa trên các công bố trước đây, tập hợp các hợp chất có khả năng ức chế enzym HER2 từ các hợp chất tự nhiên [6-11]. Cấu trúc 3D của những hợp chất này được lấy từ cơ sở dữ liệu PubChem sau đó được tối ưu hóa bằng phần mềm Avogadro. Các hợp chất Hình 1. Vùng hoạt động của HER2 được vẽ cấu trúc 2D bởi phần mềm Chemdraw 18.0, sau đó, được chuyển sang cấu trúc 3D Thực hiện docking phân tử: Các chất bằng phần mềm Avogadro hoặc lấy từ cơ sở dữ được dock vào trung tâm hoạt động của protein liệu PubChem ở định dạng SDF, sau đó, chuyển bằng phần mềm Autodock vina. thành định dạng PDB bằng phần mềm Chimera. Đánh giá kết quả docking: Để đánh giá kết Tiếp theo, các chất docking được tối ưu hóa quả quá trình docking, chất đồng tinh thể đã bằng phần mềm Avogadro sử dụng phương được re-dock lại vào vị trí hoạt động của mục pháp Gradient liên hợp (Conjugate Gradients) tiêu. Quá trình được thực hiện thành công nếu rồi chuyển thành định dạng PDBQT bằng phần giá trị độ lệch bình phương trung bình gốc mềm Autodock Tools. (RMSD) nhỏ hơn hoặc bằng 1.5 Å. Đối với các Chuẩn bị protein: Sử dụng enzym HER2 với chất cần docking, khả năng gắn kết của chúng ID: 3RCD được lấy từ ngân hàng dữ liệu protein được đánh giá thông qua tương tác với các RCSB (www.rcsb.org). 3RCD là phức hợp giữa acid amin trong hốc phản ứng và năng lượng HER2 và phân tử đồng kết tinh TAK-285 (độ tương tác tính bởi hàm tính điểm (scoring phân giải: 3,21 Å), TAK-285 là một chất ức chế function) của Autodock vina. HER2/EGFR và một ứng cử viên tiềm năng cho Đánh giá luật 5 của Lipinski phát triển thuốc lâm sàng [12]. Sau khi phân tử Luật 5 của Lipinski được sử dụng để đánh đồng kết tinh được tách ra, protein sẽ được loại giá khả năng đặc tính giống thuốc và không bỏ phân tử nước và các nguyên tử hydro sẽ giống thuốc của các hợp chất [14]. Chúng tôi sử được thêm vào trước khi tái lập vùng hoạt động dụng công cụ online (http://www.scfbio-iitd. res. của enzym bằng phần mềm MGL Autodock in/software/drugdesign/lipinski.jsp) để đánh giá tools 1.5.6. Vùng hoạt động của enzym bao gồm luật 5 của Lipinski [15]. các acid amin quan trọng sau: Ala751, Leu800, Dự đoán đặc tính dược động học và độc Met801, Leu852 và Asp863 [13]. Do đó thông số tính Grid box được xây dựng từ các acid amin trong Kết quả dự đoán các thông số về dược vùng hoạt động của protein như sau: center_x = động học bao gồm hấp thu, phân bố, chuyển TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022 5
hóa, thải trừ và độc tính (ADMET) của các hợp chất tiềm năng được phân tích qua công cụ pkCSM (http://biosig.unimelb.edu.au/pkcsm/ prediction) [16]. Kết quả nghiên cứu Đánh giá mô hình docking Trước khi đánh giá các hợp chất, phối tử đồng tinh thể cần được re-dock lại vào vị trí hoạt động của mục tiêu để xác định độ lệch bình phương trung bình gốc (RMSD), từ đó đánh giá tính phù hợp của các thông số docking. Kết quả sau khi re-dock thu được giá trị RMSD là 1,400 Å (hình 1). Giá trị này thỏa mãn điều kiện nhỏ hơn 1,5 Å chứng tỏ kết quả docking phân tử Hình 2. Kết quả re-dock ligand TAK-285 vào mục tiêu là đáng tin cậy. Docking phân tử Sau khi chuẩn bị các chất docking, tiến hành docking 46 hợp chất tự nhiên và đích HER2 để tìm ra hợp chất tiềm năng ức chế đích này. Kết quả thu được ở bảng 1. Bảng 1. Kết quả docking phân tử Năng lượng Năng lượng STT Tên hợp chất liên kết STT Tên hợp chất liên kết (kcal/mol) (kcal/mol) 4-hydroxy-3 - [(2 E ) -4- 5-[E-2-(3-fluoro-4- hydroxy-3,7-dimetylocta-2,6- 1 -9,2 24 hydroxyphenyl) ethenyl] -8,9 dienyl]-5 - [( E) -4-hydroxy-3- benzene-1,3-diol metylbut-2-enyl] acid benzoic 5-[E-2-(4- 2 Diplacon -10,5 25 hydroxyphenyl)ethenyl]benzen -9,0 e-1,3-diol 3 Bonanniol A -9,6 26 Curcumin -9,1 4 Salviaflasid -9,5 27 Mono-O-demethylcurcumin -8,9 5 Acid erionic A -8,7 28 Di-O-demethylcurcumin -8,6 2-[3-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 7-methoxy-1-benzofuran-5-yl]- O- 6 3-hydroxypropoxy]-6- -7,6 29 -7,9 demethyldemethoxycurcumin (hydroxymethyl)oxane-3,4,5- triol 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-7- [(2S,3R,4S,5S,6R)-6- [[(2S,3R,4R)-3,4-dihydroxy-4- 7 (hydroxymethyl)oxolan-2- -8,1 30 Mono-O-n-propylcurcumin -9,7 yl]oxymethyl]-3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl]oxy-6- methoxychromen-4-ol 3-[3-[(2S,3R,4S,5R)-3,4- dihydroxy-5-(6-oxo-1H-purin-9- 8 -9,3 31 Di-O-n-propylcurcumin -9,6 yl)oxolan-2- yl]propanoyl]benzoic acid 6 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022
2- [3- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -7-metoxy-1-benzofuran-5-yl] - Mono-O-(2- 9 -9,6 32 -8,7 3-hydroxypropoxy] -6- hydroxyethyl)curcumin (hydroxymetyl) oxan-3,4,5 -triol [(2R,3S,4S,5R,6S)-6-[2- [[(1S,6R)-1,6- dihydroxycyclohex-2-ene-1- 10 -9,7 33 Di-O-(2-hydroxyethyl)curcumin -7,9 carbonyl]oxymethyl]phenoxy]- 3,4,5-trihydroxyoxan-2- yl]methyl benzoat [(2R,3S,4S,5R,6S)-6-[2,3- dihydroxy-4-E-3-(4- hydroxyphenyl)prop-2- 11 enoyl]phenoxy]-3,4,5- -8,8 34 Mono-O-allylcurcumin -9,1 trihydroxyoxan-2-yl]methyl E-3- (4-hydroxyphenyl)prop-2- enoate 12 Caffeoyl feruloyl tartaric acid -9,6 35 Di-O-allylcurcumin -9,9 13 2-O-feruloyl tartaric axit -9,5 36 Mono-O-n-pentylcurcumin -8,4 14 Acid salvianolic C -8,9 37 Mono-O-acetylcurcumin -7,9 [3-hydroxy-5-[E-2-(4- Mono-O”- 15 hydroxyphenyl)ethenyl]phenyl] -7,9 38 -9,8 acetyldemethoxycurcumin hydrogen sulfat Dihydropiceatannol (3,3’,4,5’-Tetrahydroxybibenzyl Mono-O- 16 4-[2-(3,5- -9,1 39 -10,4 acetylbisdemethoxycurcumin Dihydroxyphenyl)ethyl]benzene -1,2-diol) 5-[(Z)-2-(4- 17 hydroxyphenyl)ethenyl]benzen -7,6 40 Dihydrocurcumin -9,5 e-1,3-diol 5-[2-(4- 18 hydroxyphenyl)ethyl]benzene- -9,2 41 Tetrahydrocurcumin -9,2 1,3-diol (1R)-5-[2-(4- 19 hydroxyphenyl)ethyl]cyclohexa- -9,6 42 Hexahydrocurcumin -9,7 3,5-diene-1,3-diol 2,6-dimethyl-4-[E-2- 20 -9,8 43 Octahydrocurcumin -9,1 phenylethenyl]phenol 4-[E-2-(3,5- [2-(naphthalen-2-ylamino)-2- 21 dihydroxyphenyl)ethenyl]benze -9,1 44 oxoethyl] 3- -10,4 ne-1,2-diol (difluoromethoxy)benzoat 5-[(Z)-2-fluoro-2-(4- 2-benzhydrylsulfanyl-5-(2- 22 hydroxyphenyl)ethenyl]benzen -9,8 45 methoxyphenyl)-1,3,4- -9,1 e-1,3-diol oxadiazol 5-[2-(4- 23 bromophenyl)ethyl]benzene- -8,7 46 Berberin -10,3 1,3-diol TAK-285 47 -10,1 (phân tử đồng kết tinh) TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022 7
TAK-285 đã chứng minh hoạt tính ức chế được lựa chọn. chống lại các kinase HER2 và EGFR với giá trị Từ kết quả ở bảng 1, ta thấy được có 4 phân IC 50 đối với HER2 và EGFR lần lượt là tử cho kết quả tối ưu so với TAK-285 đó là 17 nmol/L (95 % CI 12-24) và 23 nmol/L (95 % diplacon, [2-(naphthalen-2-ylamino)-2-oxoethyl] CI 18-30). Trong một nhóm các kinase ở người, 3-(difluoromethoxy) benzoat, mono-O- TAK-285 cho thấy sự ức chế yếu (0‒50 %) đối acetylbisdemethoxycurcumin, berberin với năng với 88 trong số 96 kinase được thử nghiệm, ức lương liên kết lần lượt là -10,5 kcal/mol, chế vừa phải (50-80 %) đối với EGFR (L858R) -10,4 kcal/mol, -10,4 kcal/mol và -10,3 kcal/mol. và phosphatase kiềm, và ức chế mạnh (80 - Ngoài năng lượng liên kết thể hiện khả năng liên 100 %) chống lại các kinase họ HER bao gồm kết của các hợp chất tiềm năng với đích protein, EGFR (L861Q) cũng như chống lại CDK3/ cyclin sự ổn định giữa các hợp chất và tương tác của E và Flt3 [12]. Do đó, chúng tôi sử dụng TAK-285 chúng với vùng hoạt động được xác nhận bởi là chất chứng dương, dùng để so sánh và đánh các acid amin trong vùng hoạt động đó được thể giá năng lượng liên kết của các phân tử docking hiện trong bảng 2. Hình 3. Biểu diễn 2D tương tác giữa TAK-285 và đích HER2 Bảng 2. Bảng tương tác của các chất với các acid amin trong vùng trung tâm hoạt động của protein HER2 Tên hợp chất Acid amin tạo liên kết Diplacon Cys805, Ala751, Phe864, Ser728 [2-(naphthalen-2-ylamino)-2-oxoethyl] 3- Ala751, Met801, Thr862, Ser783 (difluoromethoxy)benzoat Mono-O-acetylbisdemethoxycurcumin Thr862 , Cys805 , Asp863, Met801 Berberin Ala751, Thr862, Asp863, Cys805, Lys753 TAK-285 Leu726, Val734, Ala751, Glu770, Met774, Leu796, Met801, Leu852, Thr862, Asp863 8 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022
A) Diplancon B) [2-(naphthalen-2-ylamino)-2-oxoethyl] 3- (difluoromethoxy)benzoat C) Mono-O-acetylbisdemethoxycurcumin D) Berberin Hình 4. Biểu diễn 2D tương tác của 4 hợp chất: Diplacon (A), [2-(naphthalen-2-ylamino)-2-oxoethyl] 3-(difluoromethoxy)benzoat (B), Mono-O- acetylbisdemethoxycurcumin (C), Berberin (D) với các acid amin trong phân tử HER2 Luật 5 của Lipinski hydrogen; (4) Không có nhiều hơn 10 nhóm Các hợp chất được gọi là “giống thuốc” khi nhận liên kết hydrogen; (5) Độ khúc xạ mol phải chúng đáp ứng ít nhất 2 trong 5 các tiêu chí của nằm trong khoảng 40-130 [17]. Kết quả đáp ứng quy tắc Lipinski: (1) Khối lượng phân tử luật 5 của Lipinski của các hợp chất trên được < 500 Da; (2) Có tính ưa dầu cao (LogP < 5); trình bày ở bảng 3. (3) Không có nhiều hơn 5 nhóm cho liên kết TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022 9
Bảng 3. Kết quả đánh giá luật 5 của Lipinski Khối Số liên Liên kết Đặc tính Độ khúc Tên hợp chất lượng kết hydro được LogP giống xạ mol phân tử hydro chấp nhận thuốc Diplacon 424 4 6 5,4507 117,9856 Có [2-(naphthalen-2-ylamino)- 2-oxoethyl] 3- 371 1 5 4,2366 95,9341 Có (difluoromethoxy)benzoat Mono -O-acetyl bis 350 1 5 3,5723 98,5567 Có demethoxy curcumin Berberin 336 0 4 3,8913 94,7119 Có Kết quả bảng 3 cho thấy cả 4 hợp chất đều thuốc, chúng tôi tiếp tục đánh giá đặc tính dược có đặc tính giống thuốc trong đó diplacon đáp động học gồm hấp thu, phân bố, chuyển hóa, ứng 4/5 tiêu chí của luật 5 của Lipinski, trong khi thải trừ và độc tính của 4 hợp chất này. 3 hợp chất còn lại đáp ứng đủ cả 5/5 tiêu chí. Dự đoán đặc tính dược động học và độc Do đó cả 4 hợp chất đều có tiềm năng trở thành tính Bảng 4. Các đặc tính ADMET (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, bài tiết và độc tính) [2-(naphthalen-2- Mono -O- ylamino)-2- acetyl bis Diplacon oxoethyl] 3- Berberin demethoxy (difluoromethoxy) curcumin benzoat Hấp thu Tan trong nước (log mol/L) -3,403 -4,744 -4,364 -3,973 Tính thấm Caco2 (log Papp 0,046 0,7 1,075 1,734 trong 10-6 cm/s) Hấp thụ đường ruột (con 82,56 89,534 92,768 97,147 người) (%) Phân bố VDss (log L/kg) 0,801 -0,165 -0,411 0,58 Tính thấm hàng rào máu -1,287 0,424 -0,38 0,198 não (log BB) Tính thấm của thần kinh -2,828 -2,1 -2,377 -1,543 trung ương (LogPS) Chuyển hóa Chất nền CYP2D6 Không Không Không Không Chất nền CYP3A4 Có Có Có Có Chất ức chế CYP2D6 Không Không Không Có Chất ức chế CYP3A4 Không Có Có Có Thải trừ Độ thanh thải toàn phần (log 0,223 0,111 0,226 1,27 ml/min/kg) Chất nền OCT2 trong thận Không Không Không Không Độc tính AMES độc tính Không Không Không Có Nhiễm độc gan Không Có Không Có Kích ứng da Không Không Không Không 10 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022
Để đánh giá khả năng hấp thu của một chất và đáp ứng đầy đủ cả 5 tiêu chí của luật 5 của được phân tích dựa vào các thông số về độ tan Lipinski. Tuy nhiên hợp chất có độc tính trên trong nước, tính thấm qua màng Caco2 và khả gan và gây độc tính AMES gây hại cho cơ thể. năng hấp thu ở ruột (người). Tính thấm qua Bàn luận màng Caco2 (log Papp trong 10-6 cm/s) có giá trị Diplacon là một dẫn xuất của flavon, thuộc cao hơn 0,9 được cho là có khả năng thấm tốt. nhóm polyphenol, tìm thấy trong nhiều loài dược Về phân bố, giá trị logBB > 0,3 được cho là có liệu như Paulownia tomentosa Steud, khả năng hấp thu tốt qua hàng rào máu não. Macaranga tanarius (L.), Macaranga alnifolia Khả năng xâm nhập vào hệ thần kinh trung Baker, Schizolaena hystrix Capuron và Mimulus ương (TKTW) được đánh giá qua logPS, nếu clevelandii Brandegee (Scrophulariaceae) [18]. logPS > -2 được cho là có khả năng qua hệ thần Tác dụng dược lý đáng chú ý nhất của diplacon kinh trung ương trong khi logPS < -3 thì không là khả năng chống viêm, giảm biểu hiện gen thể thấm vào hệ TKTW được. Diplacon cho thấy viêm do lipopolysaccharide gây ra theo nhiều khả năng liên kết tốt với HER2 với điểm số cách tương tự như tác dụng của thuốc docking là -10,5 kcal/mol, khả năng hấp thu tốt indomethacin thông thường [18]. Kết quả nghiên (82,56 % qua ruột), tính thấm màng Caco2 là cứu của chúng tôi cho thấy diplacon có năng 0,046 (log Papp trong 10-6 cm/s) nhỏ hơn 0,9, lượng liên kết với đích HER2 là âm nhất do đó có khả năng thấm qua màng kém. Trong (-10,5 kcal/mol) và liên kết với các amino acid khi đó, khả năng thấm qua hàng rào máu não trong vùng hoạt động như Ala75. Diplacon có (logBB = -1,284 < 0,3) và hệ thần kinh trung đặc tính giống thuốc và khả năng hòa tan và ương (logPS = -2,828 < -2) thấp, có thể bởi tính thấm còn kém, do đó cần có những nghiên cứu ưa lipid của nó kém (LogP > 5). Về chuyển hóa sâu hơn để đánh giá dược động học và tác diplacon được dự đoán là cơ chất của CYP3A4, dụng của hợp chất này. do đó có thể được chuyển hóa qua enzym này. Mono-O-acetyl bis demethoxy curcumin là Hợp chất này có thể gây độc tính cấp ở chuột một dẫn xuất của curcuminoid, được chiết xuất với liều LD50 = 2,328 mol/kg). Bên cạnh đó, từ củ nghệ vàng (Curcuma longa L.). Khi thực diplacon không gây độc tính AMES, không gây hiện docking phân tử Edy Meiyanto và CS. đã độc cho gan và không gây kích ứng da. Hợp nhận thấy rằng curcumin và hai dẫn xuất của nó chất [2-(naphthalen-2-ylamino)-2-oxoethyl] 3- là PGV-0 và PGV-1 có lực liên kết cao với (difluoromethoxy)benzoat có khả năng hấp thu HER2 tại vị trí gắn ATP. Bên cạnh đó, ba hợp trong đường ruột tốt (89,534 %), tính thấm qua chất này có thể tăng cường chất độc tế bào Dox màng kém (log Paa < 0,9). Về phân bố, khả với dòng tế bào MCF-7 thông qua ức chế hoạt năng thấm tốt qua hàng rào máu não với logBB động của HER2 và hoạt hóa NF-kB [19]. Mặt = 0,424 > 0,3. Tuy nhiên, hợp chất gây độc trên khác sự đóng gói “immunoliposome” được tin gan và ức chế các men chuyển hóa như rằng tăng cường tính chọn lọc curcumin của các CYP3A4. Hợp chất mono-O- tế bào ung thư vú mà có sự biểu hiện quá mức acetylbisdemethoxycurcumin được tìm thấy ở của HER2 [20]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, chiết xuất củ nghệ vàng. Hợp chất này có khả mono-O-acetyl bisdemethoxy curcumin là một năng hấp thu tốt 92,768 % qua ruột, tính thấm dẫn xuất của curcumin và rất có tiềm năng trong màng cao với giá trị logPaa = 1,075 > 0,9. Hợp việc ức chế hoạt động của đích HER2 với năng chất đáp ứng đủ cả 5 tiêu chí Lipinski. Tuy lượng liên kết là -10,4 kcal/mol và có đặc tính nhiên, hợp chất này có thể được chuyển hóa giống thuốc. Do đó, mono-O- qua enzym CYP3A4 và ức chế enzym này. Hợp acetylbisdemethoxy curcumin rất có tiềm năng chất berberin có màu vàng, thường được dùng trong thử nghiệm về khả năng ức chế HER2 và để chữa nhiễm trùng đường tiêu hóa. Khả năng có thể trở thành thuốc điều trị ung tư vú trong hấp thu tốt (hấp thu 97,147 % qua ruột, tính tương lai. thấm qua màng Caco2 với logPaa.10-6 = 1,734) TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022 11
Berberin thuộc nhóm alkaloid có trong nhiều Tài liệu tham khảo cây dược liệu thuộc các họ Berberdaceae, 1. Wild C., Weiderpass E., Stewart B. W. Papaveraceae và rutaceae. Berberin có nhiều (2020), World cancer report: Cancer research tác dụng dược lý như chống viêm, chống oxi for cancer prevention, IARC Press. hóa, chống đái tháo đường và đặc biệt chống 2. Bartholomeusz C., Gonzalez - Angulo A. các tế bào ung thư bằng cách can thiệp vào quá M. (2012), "Targeting the PI3K signaling trình hình thành và phát triển của khối u [21]. pathway in cancer therapy", Expert Opinion on Trong nghiên cứu của Snehal S.Ashtekar và Therapeutic Targets, 16 (1), pp. 121-130. CS., berberin là một trong 8 hợp chất tiềm năng 3. Xia W., Mullin R. J., Keith B. R., Liu L. H., nhất có thể phát triển thành thuốc với năng Ma H., Rusnak D. W. et al. (2002), "Anti-tumor lượng liên kết là -63,48, và tương tác với activity of GW572016: A dual tyrosine kinase ASP863 tương tự như tương tác của lapatinib inhibitor blocks EGF activation of EGFR/erbB2 and neratinib, hai thuốc đã được chấp thuận là and downstream Erk1/2 and AKT pathways", thuốc ức chế HER2 [5]. Berberin được chứng Oncogene, 21 (41), pp. 6255-6263. 4. Prabhavathi H., Dasegowda K., minh có thể ức chế sự sinh trưởng của tế bào Renukananda K., Lingaraju K., Naika H. R. và thúc đẩy quá trình apoptosis bằng cách điều (2020), "Exploration and evaluation of bioactive chỉnh giảm tín hiệu con đường HER2/PI3K/Akt, phytocompounds against BRCA proteins by in ngoài ra, khi kết hợp cùng taxol làm chậm tốc độ silico approach", Journal of Biomolecular tăng trưởng của các tế bào ung thư vú có biểu Structure and Dynamics, 39 (15), pp. 5471- hiện quá mức HER2 [22]. Wenyu Ma và CS. đã 5485. chỉ ra rằng sự kết hợp giữa tập luyện thể dục và 5. Ashtekar S. S., Bhatia N. M., Bhatia M. S. berberin có thể tăng đáp ứng miễn dịch và kích (2019), "Exploration of leads from natural thích sự chuyển hóa của vi khuẩn đường ruột và domain targeting HER2 in breast cancer: An in đặc biệt là làm chậm đáng kể quá trình tăng sinh silico approach", International Journal of Peptide của tế bào ung thư 4T1 ở chuột, tăng biểu hiện Research and Therapeutics, 25 (2), pp. 659- của Fas, Fad, Bid, Cyto-C và Caspase-3/8/9 in 667. vitro [23]. Đáng chú ý là berberin được chứng 6. Li J., Wang H., Li J., Bao J., Wu C. (2016), minh là hợp chất tự nhiên có tiềm năng trong "Discovery of a potential HER2 inhibitor from điều trị “triple negative breast cancer” (TNBC) natural products for the treatment of HER2- với khả năng gây độc tế bào TNBC, gây ra quá positive breast cancer", International Journal of trình chết tế bào theo chu trình “apoptosis” và Molecular Sciences, 17 (7), pp. 1055. không ảnh hưởng tới sự tồn tại của tế bào bình 7. Miller T. W., Forbes J. T., Shah C., Wyatt thường [24]. S. K., Manning H. C., Olivares M. G. et al. Kết luận (2009), "Inhibition of mammalian target of Nghiên cứu đã sàng lọc được 4 hợp chất rapamycin is required for optimal antitumor tiềm năng gồm diplacone, [2-(naphthalen-2- effect of HER2 inhibitors against HER2- ylamino)-2-oxoethyl]3-(difluoromethoxy)benzoat; overexpressing cancer cells", Clinical Cancer Research, 15 (23), pp. 7266-7276. mono-O-acetyl bisdemethoxycurcumin, berberin 8. Jainab N. H., Raja M. (2018), "In silico có khả năng tác dụng ức chế mạnh với đích molecular docking studies on the chemical phần tử HER2. Cả 4 hợp chất đều có đặc tính constituents of clerodendrum phlomidis for its giống thuốc trong đó diplacon và mono-O- cytotoxic potential against breast cancer acetylbisdemethoxycurcumin có khả năng hấp markers", Research Journal of Pharmacy and thu tốt. Do đó, cần có những nghiên cứu sâu Technology, 11 (4), pp. 1612-1618. hơn in vitro và in vivo để đánh giá các hợp chất 9. Yim-Im W., Sawatdichaikul O., Semsri S., này phát triển thành thuốc điều trị ung thư vú Horata N., Mokmak W., Tongsima S. et al. trong tương lai theo đích tác dụng ức chế (2014), "Computational analyses of curcuminoid HER2. analogs against kinase domain of HER2", BMC 12 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022
Bioinformatics, 15 (1), pp. 1-13. 18. Hošek J., Závalová V., Šmejkal K., Bartoš 10. Pratama M. R. F., Pratomo G. S. (2017), M. (2010), "Effect of diplacone on LPS-induced "Pharmacophore optimization of berberine as inflammatory gene expression in macrophages", HER2 inhibitor", Jurnal Farmasi Indonesia, 14 Folia Biol. (Praha), 56, pp. 124-130. (2), pp. 109-117. 19. Meiyanto E., Putri D. D. P., Susidarti R. 11. Yousuf Z., Iman K., Iftikhar N., Mirza M. A., Murwanti R., Sardjiman S., Fitriasari A. et al. U. (2017), "Structure - based virtual screening (2014), "Curcumin and its analogues (PGV-0 and molecular docking for the identification of and PGV-1) enhance sensitivity of resistant potential multi-targeted inhibitors against breast MCF-7 cells to doxorubicin through inhibition of cancer", Breast Cancer: Targets and Therapy, 9, HER2 and NF-kB activation", Asian Pacific pp. 447. Journal of Cancer Prevention, 15 (1), pp. 179- 12. Ishikawa T., Seto M., Banno H., Kawakita 184. Y., Oorui M., Taniguchi T. et al. (2011), "Design 20. Catania A., Barrajón - Catalán E., and synthesis of novel human epidermal growth Nicolosi S., Cicirata F., Micol V. (2013), factor receptor 2 (HER2)/epidermal growth "Immunoliposome encapsulation increases factor receptor (EGFR) dual inhibitors bearing a cytotoxic activity and selectivity of curcumin and pyrrolo [3,2-d] pyrimidine scaffold", Journal of resveratrol against HER2 overexpressing human Medicinal Chemistry, 54 (23), pp. 8030-8050. breast cancer cells", Breast Cancer Research 13. Daoud I., Melkemi N., Salah T., Ghalem and Treatment, 141 (1), pp. 55-65. S. (2018), "Combined QSAR, molecular docking 21. Zhang C., Sheng J., Li G., Zhao L., Wang and molecular dynamics study on new Y., Yang W. et al. (2020), "Effects of berberine acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase and its derivatives on cancer: A systems inhibitors", Computational Biology and pharmacology review", Frontiers in Chemistry, 74, pp. 304-326. Pharmacology, 10, pp. 1461. 14. Lipinski C. A. (2004), "Lead-and drug-like 22. Kuo H. P., Chuang T. C., Yeh M. H., Hsu compounds: The rule-of-five revolution", Drug S. C., Way T. D., Chen P. Y. et al. (2011), Discovery Today: Technologies, 1 (4), pp. 337- "Growth suppression of HER2-overexpressing 341. breast cancer cells by berberine via modulation 15. Jayaram B., Singh T., Mukherjee G., of the HER2/PI3K/Akt signaling pathway", Mathur A., Shekhar S., Shekhar V. (2012), Journal of Agricultural and Food Chemistry, 59 "Sanjeevini: A freely accessible web-server for (15), pp. 8216-8224. target directed lead molecule discovery", BMC 23. Ma W., Zhang Y., Yu M., Wang B., Xu S., Bioinformatics, 13, pp. 7-17. Zhang J. et al. (2020), "In vitro and in vivo anti- 16. Pires D. E., Blundell T. L., Ascher D. B. breast cancer activity of synergistic effect of (2015), "pkCSM: Predicting small - molecule berberine and exercise through promoting the pharmacokinetic and toxicity properties using apoptosis and immunomodulatory effects", graph-based signatures", Journal of Medicinal International Immunopharmacology, 87, pp. Chemistry, 58 (9), pp. 4066-4072. 106787. 17. Lipinski C. A. (2004), "Lead- and drug-like 24. El Khalki L., Maire V., Dubois T., Zyad A. compounds: The rule-of-five revolution", Drug (2020), "Berberine impairs the survival of triple Discovery Today: Technologies, 1 (4), pp. 337- negative breast cancer cells: Cellular and 341. molecular analyses", Molecules, 25 (3), pp. 506. TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022 13