Nghiên cứu thay đổi nồng độ D-dimer huyết tương ở bệnh nhân xơ gan

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018<br /> <br /> NGHIÊN CỨU THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ D-DIMER<br /> HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN<br /> Dương Quang Huy*; Trần Minh Tuấn**<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: đánh giá thay đổi nồng độ D-dimer huyết tương và mối liên quan với mức độ suy<br /> chức năng gan ở bệnh nhân (BN) xơ gan. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu tiến cứu, mô<br /> tả cắt ngang 54 BN xơ gan điều trị tại Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103. Định lượng<br /> nồng độ D-dimer huyết tương theo phương pháp ngưng kết hạt latex đã mẫn cảm kháng thể<br /> đơn dòng. Kết quả: nồng độ D-dimer máu ở BN xơ gan là 1.465,2 ± 1.951,9 ng/ml, mức tăng<br /> cao nhất thấy ở nhóm xơ gan Child-Pugh C (2691,1 ± 1.735,4 ng/ml). 70,4% BN xơ gan có<br /> nồng độ D-dimer > 500 ng/ml. Nồng độ D-dimer tương quan thuận khá chặt với điểm ChildPugh (r = 0,54; p < 0,01). Kết luận: D-dimer máu tăng ở BN xơ gan, mức tăng liên quan đến<br /> mức độ xơ gan theo thang điểm Child-Pugh.<br /> * Từ khóa: Xơ gan; Nồng độ D-dimer huyết tương.<br /> <br /> Changes of Serum D-dimer Level in Patients with Cirrhosis<br /> Summary<br /> Objectives: To evaluate the change of serum D-dimer level and the relationship with the<br /> degree of liver dysfunction in patients with cirrhosis. Subjects and methods: Prospective, crosssectional descriptive study was carried out on 54 patients with cirrhosis in Digestive Department<br /> of 103 Military Hospital. D-dimer concentration in serum was determined by latex agglutination<br /> assay. Results: Serum D-dimer level in patients with cirrhosis was 1,465.2 ± 1,951.9 ng/mL,<br /> which increased mostly n cirrhotic patients with Child C, D-dimer concentration more than<br /> 500 ng/mL accounted for 70.4%. D-dimer levels were significantly positive correlated to ChildPugh score (r = 0.54, p < 0.01). Conclusion: There is an increase in serum D-dimer<br /> concentration in cirrhotic patients, the level of change is related with the degree of liver<br /> dysfunction according to Child-Pugh classification.<br /> * Keywords: Cirrhosis; Serum D-dimer level.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Xơ gan là bệnh lý đặc trưng bởi cấu<br /> trúc các tiểu thùy gan đảo lộn bằng tổ<br /> chức xơ, cục tân tạo. Đó là hậu quả của<br /> tổn thương gan mạn tính, lan tỏa, không<br /> <br /> hồi phục, cuối cùng dẫn đến nhiều biến<br /> chứng như cổ trướng, hội chứng gan<br /> thận, hội chứng gan phổi, ung thư gan…<br /> trong đó, rối loạn đông cầm máu là biến<br /> chứng rất hay gặp trên lâm sàng.<br /> <br /> * Bệnh viện Quân y 103<br /> ** Bệnh viện Quân y 175<br /> Người phản hồi (Corresponding): Dương Quang Huy (bsduonghuy@yahoo.com)<br /> Ngày nhận bài: 20/11/2017; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 04/01/2018<br /> Ngày bài báo được đăng: 18/01/2018<br /> <br /> 39<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018<br /> Cơ chế rối loạn đông cầm máu ở BN<br /> xơ gan rất phức tạp, ngoài việc thiếu hụt<br /> hầu hết các yếu tố đông máu (nhất là yếu<br /> tố đông máu ngoại sinh) do giảm tổng<br /> hợp bởi suy chức năng gan, giảm tiều<br /> cầu do tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Trong<br /> những năm gần đây người ta còn nhận<br /> thấy ở BN xơ gan có tình trạng tăng ly<br /> giải fibrin (hyperfibrinolysis). Tăng ly giải<br /> fibrin có thể xảy ra ở 30 - 46%, thậm chí<br /> có nghiên cứu còn ghi nhận > 70% BN xơ<br /> gan và đây là yếu tố quan trọng góp phần<br /> làm nặng thêm tình trạng chảy máu khi<br /> loại bỏ cục máu đông [2].<br /> Hiện nay, có nhiều phương pháp (trực<br /> tiếp cũng như gián tiếp) đánh giá tình trạng<br /> ly giải fibrin như định lượng plasminogen,<br /> fibrinogen, định lượng các sản phẩm phân<br /> tách fibrin, trong đó D-dimer là xét nghiệm<br /> thường sử dụng trên lâm sàng vì dễ thực<br /> hiện và có độ nhạy cao (đến 95%). Nhiều<br /> nghiên cứu trên thế giới đã ghi nhận nồng<br /> độ D-dimer huyết tương ở BN xơ gan<br /> tăng không chỉ giúp khẳng định hiện<br /> tượng tăng ly giải fibrin, mà đây còn là<br /> yếu tố có ý nghĩa tiên lượng mức độ nặng<br /> của bệnh gan, cũng như tiên lượng nguy<br /> cơ hình thành huyết khối tĩnh mạch cửa,<br /> ung thư biểu mô tế bào gan và tử vong<br /> [1, 3, 5]. Tuy nhiên, ở Việt Nam vấn đề<br /> này chưa thực sự được quan tâm nghiên<br /> cứu. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài với<br /> mục tiêu: Đánh giá biến đổi nồng độ<br /> D-dimer huyết tương và mối liên quan với<br /> mức độ suy chức năng gan ở BN xơ gan.<br /> ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> 1. Đối tượng nghiên cứu.<br /> 54 BN xơ gan điều trị nội trú tại Khoa<br /> Nội Tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103 từ<br /> 40<br /> <br /> tháng 12 - 2016 đến 6 - 2017. Chẩn đoán<br /> xơ gan khi lâm sàng và xét nghiệm có đủ<br /> 2 hội chứng là suy chức năng gan và tăng<br /> áp lực tĩnh mạch cửa, cùng với những thay<br /> đổi hình thái gan trên siêu âm gan.<br /> Loại khỏi nhóm nghiên cứu những<br /> trường hợp xơ gan kèm theo ung thư<br /> biểu mô tế bào gan; đang có biến chứng<br /> nặng như xuất huyết tiêu hóa, nhiễm<br /> khuẩn, chấn thương, mới điều trị phẫu<br /> thuật...<br /> 2. Phương pháp nghiên cứu.<br /> Nghiên cứu mô tả cắt ngang.<br /> Tất cả BN nghiên cứu được khám lâm<br /> sàng và chỉ định các xét nghiệm cận lâm<br /> sàng cần thiết để xác định hội chứng suy<br /> chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch<br /> cửa. Phân loại mức độ xơ gan theo thang<br /> điểm Child-Pugh (1973).<br /> Phương pháp định lượng D-dimer<br /> huyết tương: định lượng nồng độ D-dimer<br /> cho tất cả đối tượng nghiên cứu bằng<br /> phương pháp ngưng kết hạt latex tại<br /> Khoa Huyết học - Truyền máu, Bệnh viện<br /> Quân y 103 trên máy xét nghiệm đông<br /> máu tự động ACL TOP500. Đây là<br /> phương pháp bán định lượng D-dimer bởi<br /> ngưng kết hạt latex đã mẫn cảm kháng<br /> thể đơn dòng. Sự ngưng kết có thể thấy<br /> bằng mắt thường khi nồng độ D-dimer<br /> ≥ 500 ng/ml, sau đó pha loãng huyết<br /> tương thử nghiệm 1/2, 1/4, 1/8... trong<br /> đệm glycine cho đến khi không còn hiện<br /> tượng ngưng kết để xác định chính xác<br /> nồng độ D-dimer. Nồng độ D-dimer huyết<br /> tương bình thường < 500 ng/ml.<br /> * Xử lý và phân tích số liệu: bằng phần<br /> mềm thống kê y học SPSS 18.0.<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018<br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> Bảng 1: Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu.<br /> Chỉ tiêu<br /> <br /> X ± SD hoặc n (%)<br /> <br /> Tuổi trung bình<br /> <br /> 54,2 ± 10,1<br /> <br /> Giới<br /> <br /> Mức độ xơ gan<br /> <br /> Nam<br /> <br /> 50 (92,6%)<br /> <br /> Nữ<br /> <br /> 4 (7,4%)<br /> <br /> Child-Pugh A<br /> <br /> 16 (29,6%)<br /> <br /> Child-Pugh B<br /> <br /> 17 (31,5%)<br /> <br /> Child-Pugh C<br /> <br /> 21 (38,9%)<br /> <br /> Tuổi trung bình của BN nghiên cứu 54,2 ± 10,1; nam chiếm đa số (92,6%), tỷ lệ<br /> nam/nữ là 12,5/1. Kết quả của chúng tôi phù hợp với hầu hết các nghiên cứu trong và<br /> ngoài nước cho thấy bệnh xơ gan thường gặp ở lứa tuổi trung niên, nam mắc bệnh<br /> nhiều hơn nữ và thường nhập viện điều trị ở giai đoạn bệnh nặng, đã có biến chứng<br /> [3, 5].<br /> Bảng 2: Nồng độ D-dimer huyết tương ở BN xơ gan.<br /> Giá trị trung bình<br /> <br /> 1.465,2 ± 1.951,9<br /> <br /> Nồng độ D-dimer<br /> <br /> Giá trị trung vị<br /> <br /> 785,5 (317,3 - 2.241,3)<br /> <br /> huyết tương (ng/ml)<br /> <br /> Min - Max<br /> <br /> 90 - 5906<br /> <br /> Tăng > 500 ng/ml<br /> <br /> 38 (70,4%)<br /> <br /> Nồng độ D-dimer huyết tương ở nhóm<br /> BN xơ gan biến thiên trong khoảng khá<br /> rộng (thấp nhất 90 ng/ml, cao nhất 5.906<br /> ng/ml). 70,4% BN xơ gan có nồng độ<br /> D-dimer tăng > 500 ng/ml. Kết quả này<br /> cho thấy, tăng nồng độ D-dimer huyết<br /> tương (một sản phẩm của quá trình thoái<br /> giáng fibrin) là hiện tượng khá phổ biến ở<br /> BN xơ gan, tương tự kết quả nghiên cứu<br /> của Spadaro A và CS (2008): 64,3% BN<br /> xơ gan có nồng độ D-dimer vượt ngưỡng<br /> bình thường [5], cũng phù hợp với kết<br /> <br /> quả của Li Y và CS (2017): nồng độ<br /> D-dimer trung bình ở 703 BN xơ gan là<br /> 800 ± 1.480 ng/ml [3].<br /> Cơ chế tăng ly giải fibrin dẫn đến tăng<br /> nồng độ D-dimer ở BN xơ gan rất phức<br /> tạp, liên quan đến mất cân bằng của hệ<br /> thống ly giải fibrin (gia tăng chất hoạt hóa<br /> plasminogen do giảm chuyển hóa ở gan<br /> bởi suy gan, suy giảm các chất ức chế<br /> hoạt hóa plasminogen), cũng như có vai<br /> trò của nhiễm khuẩn, cổ trướng và đông<br /> máu rải rác lòng mạch [2, 3].<br /> 41<br /> 41<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018<br /> Bảng 3: Nồng độ D-dimer huyết tương theo mức độ xơ gan.<br /> Mức độ xơ gan<br /> <br /> Nồng độ D-dimer (ng/ml)<br /> <br /> Child-Pugh A<br /> <br /> Child-Pugh B<br /> <br /> Child-Pugh C<br /> <br /> (n = 16)<br /> <br /> (n = 17)<br /> <br /> (n = 21)<br /> <br /> 519,3 ± 355,2<br /> <br /> 841,1 ± 1.340,7<br /> <br /> 2.691,1 ± 1.735,4<br /> <br /> p<br /> <br /> pA-B > 0,05; pB-C < 0,05; pA-C < 0,05<br /> <br /> Nồng độ trung bình D-dimer huyết thanh tăng dần theo mức độ xơ gan từ 519,3 ±<br /> 355,2 ng/ml ở nhóm xơ gan Child-Pugh A lên 2.691,1 ± 1.735,4 ng/ml ở nhóm xơ gan<br /> Child-Pugh C (p < 0,05). Kết quả của chúng tôi tương tự kết quả của Violi F và CS<br /> (1995) trên 41 BN xơ gan: giá trị trung vị của nồng độ D-dimer thấp nhất ở nhóm xơ<br /> gan Child-Pugh A là 95,5 (39 - 143), tăng lên 113 (38 - 1.880) ở nhóm xơ gan<br /> Child-Pugh B và tăng cao nhất ở nhóm xơ gan Child-Pugh C là 1.453 (491 - 2.206), sự<br /> khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) [6]. Nghiên cứu của Primignani M và CS<br /> (2008) trên 43 BN xơ gan có biến chứng xuất huyết tiêu hóa cũng cho kết quả nồng độ<br /> D-dimer trung bình tăng cao có ý nghĩa cùng với mức độ nặng của bệnh gan (127,38 ±<br /> 2,13; 155,89 ± 3,29 và 432,3 ± 2,9 ng/ml, tương ứng cho xơ gan Child-Pugh A, B và C;<br /> p < 0,05) [4]. Như vậy, nồng độ D-dimer tăng cao trong máu là một trong những dấu<br /> hiệu cho biết tình trạng nặng của bệnh gan.<br /> Bảng 4: Mối tương quan giữa nồng độ D-dimer máu với các thông số đánh giá chức<br /> năng gan và điểm Child-Pugh.<br /> <br /> Nồng độ D-dimer<br /> (ng/ml)<br /> <br /> Các biến tương quan<br /> <br /> Hệ số tương quan (r)<br /> <br /> p<br /> <br /> Albumin (g/l)<br /> <br /> -0,25<br /> <br /> > 0,05<br /> <br /> Bilirubin toàn phần (µmol/l)<br /> <br /> 0,28<br /> <br /> > 0,05<br /> <br /> Tỷ lệ prothrombin (%)<br /> <br /> -0,36<br /> <br /> < 0,05<br /> <br /> Điểm Child-Pugh<br /> <br /> 0,54<br /> <br /> < 0,01<br /> <br /> Nồng độ D-dimer tương quan nghịch với tỷ lệ prothrombin (r = -0,36; p < 0,05),<br /> tương quan thuận khá chặt với điểm Child-Pugh (r = 0,54; p < 0,01). Nghiên cứu của<br /> Li Y và CS (2017) cũng nhận thấy có mối tương quan thuận giữa nồng độ D-dimer với<br /> điểm Child-Pugh (r = 0,219; p < 0,05) [3]. Kết quả này khẳng định thêm ảnh hưởng của<br /> tình trạng suy chức năng gan đến thay đổi nồng độ D-dimer huyết tương.<br /> 42<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018<br /> KẾT LUẬN<br /> Nghiên cứu nồng độ D-dimer máu ở<br /> 54 BN xơ gan, chúng tôi nhận thấy:<br /> - Nồng độ D-dimer máu ở BN xơ gan<br /> là 1.465,2 ± 1.951,9 ng/ml, mức tăng cao<br /> nhất thấy ở nhóm xơ gan Child-Pugh C<br /> (2.691,1 ± 1.735,4 ng/ml).<br /> - 70,4% BN xơ gan có tăng nồng độ<br /> D-dimer ≥ 500 ng/ml.<br /> - Nồng độ D-dimer máu tương quan<br /> thuận khá chặt với điểm Child-Pugh<br /> (r = 0,54; p < 0,01).<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1. Dai J, Qi X, Li H et al. Role of D-dimer in<br /> the development of portal vein thrombosis in<br /> liver cirrhosis: A meta-analysis. Saudi J<br /> Gastroenterol. 2015, 21, pp.165-174.<br /> <br /> 2. Ferro D, Celestini A, Violi F. Hyperfibrinolysis<br /> in liver disease. Clin Liver Dis. 2009, 13 (1),<br /> pp.21-31.<br /> 3. Li Y, Qi X, Li H et al. D-dimer level for<br /> predicting the in-hospital mortality in liver cirrhosis:<br /> A retrospective study. Experimental and<br /> Therapeutic Medicine. 2017, 13 (1), pp.285-289.<br /> 4. Primignani M, Dell'Era A, Bucciarelli P et al.<br /> High-D-dimer plasma levels predict poor<br /> outcome in esophageal variceal bleeding. Dig<br /> Liver Dis. 2008, 40, pp.874-881.<br /> 5. Spadaro A, Tortorella V, Morace C et al.<br /> High circulating D-dimers are associated and<br /> hepatocellular carcinoma in liver cirrhosis.<br /> World Journal of Gastroenterology. 2008, 14<br /> (10), pp.1549-1552.<br /> 6. Violi F, Ferro D, Basili S et al. Association<br /> between low-grade disseminated intravascular<br /> coagulation and endotoxemia in patients with<br /> liver cirrhosis. Gastroenterology. 1995, 109,<br /> pp.531-539.<br /> <br /> 43<br /> <br />