Tài liệu học tập Xây dựng công thức và quy trình sản xuất thuốc: Phần 2

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:105

Thêm vào BST

Báo xấu

12
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Tài liệu học tập "Xây dựng công thức và quy trình sản xuất thuốc" Phần 2 được biên soạn gồm các nội dung chính sau: Xây dựng quy trình sản xuất thuốc; thẩm định quy trình sản xuất. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tài liệu học tập Xây dựng công thức và quy trình sản xuất thuốc: Phần 2

CHƯƠNG 3 XÂY DỰNG QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC MỤC TIÊU 1.Trình bày được nội dung cần nghiên cứu lựa chọn các thông số kỹ thuật trong từng giai đoạn của quy trình sản xuất thuốc 2. Trình bày được nội dung cần thực hiện trong xây dựng quy trình sản xuất quy mô thí nghiệm, quy mô pilot và hoàn thiện sơ đồ quy trình sản xuất thuốc. 3. Phân tích được ảnh hưởng của các yếu tố kỹ thuật trong quy trình sản xuất đến các chỉ tiêu chất lượng của bán thành phẩm và thành phẩm thuốc. 4. Vận dụng được kiến thức về xây dựng quy trình sản xuất thuốc trong nhiệm vụ công tác nghiên cứu phát triển thuốc thành phẩm. 171
TLHT XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC NỘI DUNG 3.1. Nghiên cứu lựa chọn các thông số kỹ thuật trong từng giai đoạn của quy trình sản xuất thuốc 3.1.1. Lựa chọn các thông số kỹ thuật trong quy trình sản xuất dạng bào chế có nhiều giai đoạn Đặc điểm công nghệ của quy trình sản xuất thuốc là bao gồm nhiều giai đoạn và được thực hiện theo trình tự, chất lượng của sản phẩm giai đoạn trước quyết định chất lượng của sản phẩm giai đoạn tiếp theo. Do đó cần tiến hành thực nghiệm lựa chọn các thông số kỹ thuật của thiết bị và quy trình trong từng giai đoạn sản xuất để có được sản phẩm ở giai đoạn đó đạt yêu cầu về các chỉ tiêu kỹ thuật đề ra. Trong từng giai đoạn của quy trình sản xuất có các thông số kỹ thuật của thiết bị máy móc và quy trình như: dung tích máy, tốc độ máy, kích cỡ đầu phun, lực dập nén, thời gian và nhiệt độ sấy… Các thông số kỹ thuật này ảnh hưởng đến các chỉ tiêu kỹ thuật của sản phẩm thu được sau khi kết thúc một giai đoạn sản xuất. Sản phẩm của một giai đoạn trong quy trình sản xuất được gọi là bán thành phẩm, cần có một số chỉ tiêu kỹ thuật tối ưu. Các chỉ tiêu kỹ thuật của bán thành phẩm ở một giai đoạn bất kỳ trong quy trình sản xuất không đạt yêu cầu đề ra là nguyên nhân dẫn đến thành phẩm thuốc không đạt yêu cầu chất lượng. Trong một quy trình công nghệ sản xuất, các thông số có ý nghĩa kỹ thuật rõ ràng, các chuyên gia công nghệ với các thông tin tư liệu chuyên môn tích lũy từ trước đó có thể 172
Chương 3. Xây dựng quy trình sản xuất thuốc dự đoán ảnh hưởng của các thông số kỹ thuật này để lựa chọn các mức trong khoảng biến đổi hợp lý. Như vậy, với những đặc điểm nêu trên của quy trình sản xuất một thành phẩm bào chế có nhiều giai đoạn liên hoàn nối tiếp nhau, việc lựa chọn các thông số kỹ thuật trong quy trình thường được thực hiện theo phương pháp thường quy: đưa ra các mức khác nhau của các thông số kỹ thuật để tiến hành thực nghiệm khảo sát và lựa chọn. Việc lựa chọn được thực hiện ở từng giai đoạn. Kết quả thực nghiệm của giai đoạn trên sẽ là cơ sở để thực hiện việc khảo sát lựa chọn các thông số kỹ thuật của giai đoạn tiếp theo. Cách bố trí và tiến hành thực nghiệm lựa chọn các thông số kỹ thuật trong quy trình sản xuất thuốc được làm rõ trong các ví dụ ở mục 3.4 ở phần cuối chương 3. 3.1.2. Lựa chọn các thông số kỹ thuật trong quy trình sản xuất một số chế phẩm đặc biệt Trong công nghệ dược phẩm có quy trình sản xuất một số chế phẩm đặc biệt như vi nang, vi cầu, hệ tiểu phân nano… các thông số kỹ thuật trong quy trình tác động trực tiếp đến chất lượng của thành phẩm. Các chỉ tiêu chất lượng của thành phẩm là các biến số phụ thuộc Yi, các thông số kỹ thuật của quy trình sản xuất là các biến số đầu vào Xj. Để lựa chọn các thông số kỹ thuật có thể áp dụng phương pháp quy hoạch thực nghiệm để xác định các thông số kỹ thuật tối ưu, thường kết hợp các thông số kỹ thuật của quy trình với các yếu tố thành phần dung môi, hóa chất tham gia 173
TLHT XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC vào quy trình sản xuất để khảo sát lựa chọn các biến số đầu vào. Ví dụ như: - Trong quy trình sản xuất vi nang vitamin B12 để làm tăng độ ổn định của viên nén Vitamin B1, B6, B12 công trình nghiên cứu đã chọn X1 - khối lượng castor wax (vỏ vi nang), X2 - khối lượng isopropanol (dung môi trong công nghệ tách pha đông tụ tạo vi nang), X3 - tốc độ khuấy trộn (trong quy trình đông tụ), Y1 - độ suy giảm hàm lượng vitamin B12. - Trong quy trình sản xuất hệ tiểu phân nano Artesunat pha tiêm hướng điều trị ung thư, công trình nghiên cứu đã chọn X1 - tỷ lệ chitosan/poly lactic glycol acid, X2 - pH dung dịch chitosan, X3 - nhiệt độ hấp phụ chitosan (trong phương pháp hấp phụ để chức năng hóa bề mặt tiểu phân nano); Y1 - kích thước tiểu phân trung bình của nano, Y2 - chỉ số đa phân tán PDI, Y3 - thế zeta trên bề mặt tiểu phân nano. Trong một số quy trình công nghệ sản xuất có các công đoạn phức tạp như công nghệ phun sấy, công nghệ đông khô, công nghệ chế tạo liposome, thường áp dụng phương pháp thường quy như đã nêu trên. Ví dụ như trong quy trình sản xuất thuốc tiêm liposome doxorubicin dùng phương pháp thường quy để lựa chọn các thông số kỹ thuật trong quy trình sản xuất từ việc thực nghiệm lựa chọn phương pháp bào chế liposome, sau đó nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố thành phần hóa chất, dung môi tham gia vào quy trình. Từ đó lựa chọn các thông số của quy trình tạo 174
Chương 3. Xây dựng quy trình sản xuất thuốc màng mỏng, phospholipid, quá trình giảm và đồng nhất kích thước tiểu phân… Cách bố trí và tiến hành thực nghiệm lựa chọn các thông số kỹ thuật trong các quy trình sản xuất nêu trên được làm rõ trong các ví dụ mục 3.4. ở phần cuối chương 3. 3.2. Xây dựng quy trình sản xuất quy mô thí nghiệm, quy mô pilot 3.2.1. Xây dựng quy trình sản xuất quy mô thí nghiệm Sau khi đã lựa chọn được các thông số kỹ thuật trong từng giai đoạn của quy trình sản xuất, tiến hành các mẻ thí nghiệm ở quy mô nhỏ để kiểm tra độ tin cậy, tính ổn định, khả năng lặp lại sự đồng nhất chất lượng thành phẩm của quy trình với các thông số đã chọn. Theo WHO: Quy mô sản xuất thí nghiệm có cỡ lô bằng 1/100 hay 1/1000 cỡ lô sản xuất lớn khi đưa thành phẩm thuốc ra thị trường, thường có số lượng 300 - 500 đến 3.000 - 5.000 đơn vị thành phẩm (viên, ống, tuýp…). Để kiểm tra độ ổn định của quy trình ở quy mô thí nghiệm cần xây dựng được các phương pháp đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của bán thành phẩm trong từng giai đoạn và của thành phẩm thu được sau khi kết thúc quy trình. 3.2.2. Nâng cấp quy trình sản xuất lên quy mô pilot - sản xuất thử Khi nâng cấp cỡ lô sản xuất do tăng khối lượng nguyên vật liệu nên có sự thay đổi một số thông số của thiết bị như 175
TLHT XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC dung tích máy cần khảo sát lại các thông số kỹ thuật của thiết bị quy trình đã chọn ở quy mô thí nghiệm có đảm bảo các chỉ tiêu kỹ thuật của bán thành phẩm và thành phẩm đạt yêu cầu đề ra hay không. Khi nâng cấp cỡ lô sản xuất để đáp ứng phù hợp với khối lượng nguyên vật liệu lớn có thể phải sử dụng các thiết bị có nguyên lý kỹ thuật khác với thiết bị đã dùng ở quy mô nhỏ. Ví dụ như máy trộn cánh khuấy chữ Z cần thay bằng máy trộn cao tốc, tủ sấy tĩnh cần thay bằng thiết bị sấy tầng sôi… Các thông số kỹ thuật của thiết bị quy trình cần được lựa chọn trên thiết bị mới thay đổi. Khi triển khai quy mô sản xuất lớn hơn có thể phát sinh các sự cố kỹ thuật đòi hỏi cần có sự cải tiến quy trình hợp lý hơn dẫn tới cần lựa chọn các thông số kỹ thuật mới. Trên cơ sở nghiên cứu bổ sung các tư liệu như đã nêu trên xây dựng được quy trình sản xuất quy mô pilot - hay còn gọi là quy mô sản xuất thử. Theo quy định về thuật ngữ của Cục Quản lý dược: “lô quy mô sản xuất thử nghiệm là một lô dược phẩm được sản xuất bằng một quy trình đại diện và mô phỏng để có thể áp dụng cho một lô sản xuất trên quy mô đầy đủ”. Như vậy toàn bộ quy trình có các công đoạn thực hiện với các thiết bị máy móc có thể nhỏ hơn nhưng phải có nguyên lý kỹ thuật triển khai đúng như trong quy mô sản xuất lớn. Đối với dạng bào chế rắn dùng đường uống quy mô thử nghiệm pilot thường tối thiểu bằng 1/10 quy mô sản xuất 176
Chương 3. Xây dựng quy trình sản xuất thuốc đầy đủ hoặc 100.000 viên nén, viên nang, trừ khi có quy định khác. 3.3. Hoàn thiện hồ sơ quy trình sản xuất thuốc Quy trình sản xuất thuốc quy mô thử nghiệm được dựa vào hồ sơ xin cấp số đăng ký sản xuất lưu hành thuốc (cùng với đầy đủ các tư liệu kỹ thuật khác theo yêu cầu của Cục quản lý dược - Bộ Y tế). Cần hoàn thiện hồ sơ kỹ thuật về quy trình sản xuất thuốc theo mẫu quy định có những nội dung như sau: I. Đặc điểm thành phần 1. Công thức cho một đơn vị thành phẩm và cho một lô thành phẩm, kể cả những sẽ bị loại bỏ trong sản xuất. 2. Lượng thực dùng, lượng đồng dư (có giải thích), tổng lượng đơn vị liều dùng của một lô. 3. Tính chất và mô tả hình thức, cấu trúc của thành phẩm, hàm lượng dược chất. 4. Công dụng, cách dùng. 5. Quy cách bao bì đóng gói. 6. Điều kiện bảo quản. II. Đặc điểm nguyên phụ liệu Tên nguyên phụ liệu, nhà sản xuất, tiêu chuẩn chất lượng theo tiêu chuẩn nào. 177
TLHT XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC III. Sơ đồ các giai đoạn sản xuất Nguyên phụ liệu, các giai đoạn sản xuất, giai đoạn nào thì nguyên liệu được đưa vào, các thông số kỹ thuật của thiết bị quy trình, chỉ tiêu kỹ thuật của bán thành phẩm trong từng giai đoạn và thành phẩm. IV. Đặc điểm trang thiết bị dùng trong quy trình sản xuất Tên thiết bị, đặc điểm và công suất, nhà sản xuất, tên nước sản xuất. V. Mô tả các giai đoạn trong quy trình sản xuất Mô tả cách tiến hành trong từng giai đoạn, đối với sản phẩm vô khuẩn mô tả phải bao quát cả việc pha chế, tiệt khuẩn các thành phần (bao bì, nắp nút). VI. Chế độ vệ sinh vô khuẩn Vệ sinh cá nhân, phòng pha chế, các phương tiện khác. VII. Kỹ thuật an toàn lao động Kỹ thuật an toàn cho người tham gia sản xuất trên các thiết bị máy móc, an toàn cháy nổ. VIII. Phương pháp kiểm soát, kiểm nghiệm Các giai đoạn cần kiểm soát, nội dung kiểm soát, kiểm nghiệm, yêu cầu cần đạt, người thực hiện. IX. Dư phẩm, phế phẩm Mô tả cách xử lý dư phẩm, phế phẩm nếu có. 178
Chương 3. Xây dựng quy trình sản xuất thuốc Quy trình sản xuất quy mô thử nghiệm được hoàn thiện đồng thời với việc xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm. Phần xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm được trình bày trong chuyên đề riêng thuộc lĩnh vực kiểm nghiệm, đảm bảo chất lượng thuốc. Tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm thuốc là tư liệu cơ sở cần có trong nội dung thẩm định quy trình sản xuất thuốc. 3.4. Ví dụ về nghiên cứu xây dựng quy trình sản xuất thuốc 3.4.1. Lựa chọn các thông số kỹ thuật trong quy trình bằng phương pháp thiết kế thực nghiệm tối ưu Như đã nêu trên, một số quy trình công nghệ đặc biệt như công nghệ vi nang, công nghệ nano có thể quy hoạch thực nghiệm tối ưu để lựa chọn các thông số kỹ thuật đồng thời cùng các yếu tố thành phần hóa chất, dung môi trong quy trình để xây dựng quy trình sản xuất. a. Quy trình chế tạo vi nang vitamin B12 Công trình nghiên cứu “Đánh giá chất lượng của một số chế phẩm vitamin và nghiên cứu bào chế nâng cao độ ổn định của viên chứa 3 vitamin B1, B6, B12”, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội của tác giả Nguyễn Thị Song Hà (2003) đã chế tạo vi nang vitamin B12 để bào chế viên nén 3 vitamin B1, B6, B12 tránh tương tác giữa các dược chất, đảm bảo độ ổn định của thuốc. Quy trình bào chế vi nang theo phương pháp tách pha đông tụ nêu trong sơ đồ hình 3.1. 179
TLHT XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC Đã quy hoạch thực nghiệm theo mô hình toán bậc 1 dạng N = 2k để lựa chọn các yếu tố kỹ thuật như sau: Bước 1: Chọn các yếu tố ảnh hưởng biến số đầu vào Xj và khoảng biến đổi của các biến số Xj Độ giảm hàm lượng vitamin B12 sau thời gian lão hóa (Y) được chọn làm thông số tối ưu hóa. Giá trị ở mức tâm và khoảng biến đổi của 4 yếu tố định lượng được lựa chọn theo các thí nghiệm sơ bộ. Các giá trị này được trình bày trong bảng 3.1. Bảng 3.1. Giá trị và khoảng biến đổi của các yếu tố định lượng (Giá trị tính cho 1 viên) Các yếu tố Kýhiệu Mức tâm Khoảng biến đổi Castor wax A (mg) X1 1 0,25 Isopropanol (%) X2 5 3 Tween 80 (mg) X3 0,025 0,005 Tốc độ khuấy X4 600 200 (vòng/phút) Bước 2: Bố trí ma trận thí nghiệm Các thí nghiệm được bố trí theo mô hình bậc 1 đầy đủ, dạng N = 2k. Số thí nghiệm phải làm là N = 24 = 16. Các tổ hợp công thức bào chế đã được trình bày. 180
Chương 3. Xây dựng quy trình sản xuất thuốc Bước 3: Làm các thí nghiệm theo ma trận thực nghiệm Bào chế 16 mẫu bột vi nang với các thông số như ma trận thí nghiệm (theo một trình tự ngẫu nhiên để tránh sai số), sau đó bào chế 16 mẫu viên nén tương ứng. Trong quy trình bào chế, ngoài các yếu tố biến đổi như trong ma trận, các yếu tố còn lại được kiểm soát, đảm bảo thực hiện như nhau đối với tất cả 16 mẫu nghiên cứu. Nguyên phụ liệu Các giai đoạn bào chế Các chỉ tiêu cần kiểm tra Castor wax A - Hòa tan Castor wax A n – hexan HÒA TAN - Nhiệt độ 700C Isopropanol - Tốc độ, thời gian khuấy 30 phút  - Phân tán vitamin B12 thành tiểu PHÂN TÁN DƯỢC phân mịn. Vitamin B12 CHẤT VÀO HỆ - Nhiệt độ 700C DUNG MÔI - Tốc độ, thời gian khuấy 30 phút  - Các vi nang phải mịn, đồng nhất TÁCH PHA ĐÔNG TỤ - Nhiệt độ hạ từ từ 700C - 400C (TẠO VI NANG) - Tốc độ, thời gian khuấy 30 phút  - Các vi nang phân tán mịn LÀM CỨNG VỎ - Nhiệt độ 400C - 50C - Tốc độ, thời gian khuấy 30 phút  Tinh bột - Dịch lọc trong LỌC RỬA VI NANG Ethanol - Nhiệt độ 50C - 150C  - Bay hơi dung môi, sấy nhẹ Thu hồi dư phẩm LÀM KHÔ VI NANG - Vi nang tơi xốp, hàm ẩm < 2% Hình 3.1. Sơ đồ các giai đoạn bào chế vi nang 181
TLHT XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC Ghi chú: Từ bước 1 đến hết bước 3: khuấy liên tục với tốc độ theo các mức lựa chọn X4 (vòng/phút). Bước 4, 5, 6 giảm tốc độ khuấy còn 200 vòng/phút. Một số chỉ tiêu của 16 mẫu nghiên cứu đã được khảo sát: - Tất cả 16 mẫu viên nghiên cứu đều đảm bảo độ đồng đều về khối lượng và độ rã đạt yêu cầu của Dược điển. - Do kích thước vi nang rất nhỏ được phân tán đều trên bề mặt các hạt nên các mẫu viên khảo sát đạt yêu cầu về độ đồng đều hàm lượng vitamin B12. Bước 4: Đánh giá sự lặp lại của các thí nghiệm. Bước 5: Tính các hệ số b của phương trình hồi quy. Bước 6: Đánh giá ý nghĩa của các hệ số trong phương trình hồi quy. Bước 7: Đánh giá sự phù hợp của phương trình hồi quy. Nguyên tắc thực hiện từ bước 4 đến bước 7 tương tự như các bước tương ứng đã nêu trong chế tạo hạt vitamin B12 bằng tá dược hấp phụ ở mục 2.4.1 - b. Bước 8: Tìm điều kiện tối ưu (Ymin) bằng phương pháp Gradient. Tiến hành bào chế 6 mẫu viên (mẫu 17 đến mẫu 22), sau đó bảo quản ở điều kiện lão hóa. Quy trình tương tự như đối với 16 viên ban đầu. 182
Chương 3. Xây dựng quy trình sản xuất thuốc Bảng 3.2. Quy hoạch thực nghiệm để tìm điều kiện tối ưu (Khối lượng tính cho một viên nén) X1 (mg) X2 (%) X3 (mg) X4 (vòng/ Các yếu tố Castor Isopropa- Tween phút) wax nol 80 Tốc độ khuấy Mức tâm 1 5 0,025 600 Khoảng 0,25 3 0,005 200 biến đổi λi Hệ số bj -0,48 -0,13 +0,09 +0,24 λi x bj -0,12 -0,39 +0,00045 +48 Bước tiến +0,12 +0,4 -0,0005 -50 Các thí nghiệm 17 1,12 5,4 0,0245 550 18 1,24 5,8 0,0240 500 19 1,36 6,2 0,0235 450 20 1,48 6,6 0,0230 400 21 1,60 7,0 0,0225 350 22 1,72 7,4 0,0220 300 Độ hòa tan và độ giảm hàm lượng vitamin B12 của các mẫu viên được trình bày trong các bảng 3.3. và 3.4. 183
TLHT XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC Bảng 3.3. Độ hòa tan Bảng 3.4. Độ giảm HL vitamin B12 từ các mẫu viên vitamin B12 sau thời gian sau 45 phút lão hóa Mẫu Độ hòa tan (%) Mẫu Y (%) 17 83,76 ± 0,59 17 3,45 18 80,10 ± 0,37 18 2,81 19 76,63 ± 0,54 19 2,23 20 75,96 ± 0,59 20 1,82 21 73,20 ± 0,76 21 2,34 22 71,77 ± 0,47 22 3,56 Sáu mẫu viên thực nghiệm đều có độ hòa tan vitamin B12 đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn chung của Dược điển. Sau khi lão hóa, mẫu viên số 20 có độ giảm hàm lượng vitamin B12 là thấp nhất. Vậy công thức số 20 là công thức tối ưu có thông số tốc độ khuấy 400 vòng/phút. Nghiên cứu nâng quy mô thí nghiệm bào chế vi nang vitamin B12 Sử dụng công thức tối ưu vừa lựa chọn được để bào chế vi nang vitamin B12 quy mô thí nghiệm cho mỗi mẻ được nâng lên như sau: 184
Chương 3. Xây dựng quy trình sản xuất thuốc Bảng 3.5. Nâng quy mô thí nghiệm Ký hiệu Khối lượng Thể tích dung môi (ml) mẫu Vit.B12 (g) (n-hexan + 6,6% isopropanol) M1 3 1500 M2 3 1200 M3 3 1500 (sử dụng dung môi lần 2) N1 5 2500 N2 5 2500 N3 5 2500 (sử dụng dung môi lần 2) Trong quá trình bào chế vi nang, sử dụng bình có dung tích 10 lít và máy khuấy mô tơ điện công suất 60W, cánh khuấy dài 10 cm. Mỗi phép thử được lặp lại 3 lần. Kích thước vi nang và hiệu suất tạo vi nang: kết quả thu được trình bày trong bảng 3.6. Bảng 3.6. Thành phần phân đoạn theo kích thước và hiệu suất tạo vi nang vitamin B12 Kích Thành phần phân đoạn theo kích thước thước của vi nang B12 (%) vi nang (µm) M20 M1 M2 M3 N1 N2 N3 ≤ 15 5,1 6,5 4,1 6,3 5,3 7,1 4,0 15 - 30 15,7 16,8 13,7 15,8 19,7 11,5 13,6 185
TLHT XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC 30 - 45 26,3 24,2 26,8 25,9 23,8 25,7 23,4 45 - 60 27,2 25,7 27,9 25,7 24,6 28,5 27,0 > 60 25,7 26,8 27,5 26,3 26,6 28,5 32,0 Hiệu 83,25 84,16 75,17 77,58 83,92 77,05 75,31 suất tạo vi nang (%) (M20 là mẫu vi nang bào chế theo công thức tối ưu số 20 ở phần trên) Kết quả cho thấy: Khi nâng quy mô bào chế vi nang cho 1 nghìn viên (dùng máy khuấy từ) lên quy mô 6 nghìn viên và 10 nghìn viên (dùng máy cánh khuấy), hiệu suất tạo vi nang hầu như không thay đổi. Khi giảm lượng dung môi và khi sử dụng lại dung môi (lần 2), hiệu suất tạo vi nang giảm đáng kể. Nhìn chung trong tất cả các mẫu, kích thước của các vi nang tạo thành không khác nhau nhiều. Nghiên cứu độ ổn định của vitamin B12 trong viên 3B bào chế từ vi nang Các mẫu viên 3B tương ứng với các mẫu vi nang được bào chế ở quy mô nâng cao. Thực hiện quy trình bào chế và điều kiện theo dõi độ ổn định của các mẫu viên như nhau. Độ giảm hàm lượng của vitamin B12 trong các mẫu viên sau khi lão hóa tương đương như nhau, cho thấy có thể bào chế vi nang vitamin B12 ở quy mô nâng cao. 186
Chương 3. Xây dựng quy trình sản xuất thuốc b. Quy trình chế tạo hệ tiểu phân nano artesunat Công trình khoa học “Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano Artemisunat pha tiêm hướng điều trị ung thư”, Luận án tiến sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội của tác giả Hồ Huy Nhân (2018) đã tiến hành bào chế nano artesunat với polylacticglycolacid (PLGA) theo phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi từ nhũ tương dầu/nước. Sau đó hấp phụ vật lý chitosan (CS) lên bề mặt tiểu phân nano tạo nhóm chức năng hóa bề mặt theo sơ đồ hình 3.2. Đã lựa chọn các yếu tố kỹ thuật trong quy trình bằng cách bố trí thí nghiệm tối ưu. PHA NƯỚC (Dung dịch Tween 80 / nước) Nhỏ giọt PHA DẦU Siêu âm, làm lạnh (ART, PLGA, DCM) NHŨ TƯƠNG Khuấy từ liên tục 4 giờ HỆ DỊ THỂ (Tiểu phân nano ART/PLGA, ART tự do, Tween 80 tồn dư) Phối hợp Dung dịch CS Khuấy từ HỆ DỊ THỂ (Tiểu phân nano ART/PLGA, ART tự do, Tween 80, CS tồn dư) Ly tâm, rửa TIỂU PHÂN NANO ART/PLGA-CS Hình 3.2. Sơ đồ quy trình bào chế tiểu phân nano ART/PLGA-CS 187
TLHT XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC Sau quá trình khảo sát sơ bộ, các biến là tỷ lệ CS/ PLGA, pH của dung dịch CS, nhiệt độ giai đoạn hấp phụ CS có ảnh hưởng mạnh tới các đặc tính lý hóa của nano ART/PLGA-CS. Vì vậy nano ART/PLGA-CS đã được bào chế theo quy trình sơ đồ hình 3.2 (trong đó thời gian hấp phụ CS là 20 phút) với các biến đầu vào, các biến phụ thuộc và bảng thiết kế thí nghiệm như sau: • Các biến độc lập: Các biến độc lập (biến đầu vào) được lựa chọn ở bảng 3.7. Bảng 3.7. Ký hiệu và các mức của biến độc lập Tên biến Ký hiệu Đơn Mức Mức trên định lượng vị dưới (-1) (+1) Tỷ lệ CS/ Tỷ lệ CS/ - 0,2 1,0 PLGA PLGA (X1) pH dung pH dd CS - 3,0 5,0 dịch CS (X2) Nhiệt độ hấp Nhiệt độ (X3) 0 C 10 40 phụ CS • Các biến phụ thuộc Sự phân bố của nano trong cơ thể phụ thuộc chủ yếu vào hai đặc tính lý hóa quan trọng là kích thước tiểu phân và đặc tính bề mặt tiểu phân. Do đó, để cân bằng các điều kiện, các biến phụ thuộc và yêu cầu về điều kiện tối ưu hóa được lựa chọn theo bảng 3.8. 188
Chương 3. Xây dựng quy trình sản xuất thuốc Bảng 3.8. Ký hiệu, các mức của biến phụ thuộc và điều kiện tối ưu hóa Biến phụ thuộc Ký hiệu Đơn vị Yêu cầu KTTP trung bình KTTP (Y1) nm < 200 Chỉ số đa phân tán PDI (Y2) - < 0,300 Thế zeta Zeta (Y3) mV > 30, ≤ 40 • Thiết kế thí nghiệm Sử dụng phần mềm MODDE 8.0 để thiết kế thí nghiệm theo thiết kế D-optimal với 3 biến đầu vào cho 18 thí nghiệm. Sau khi bào chế, tiến hành đánh giá các đặc tính tiểu phân: kích thước tiểu phân, chỉ số đa phân tán, thế zeta. Kết quả được trình bày ở bảng 3.9. Bảng 3.9. Các công thức thực nghiệm và đặc tính lý hóa của tiểu phân nano ART/PLGA-CS Công Tỷ lệ CS/ pH Nhiệt KTTP Thế thức PLGA (dd độ (nm) PDI zeta (kl/kl) CS) (oC) (mV) 1 1,00 3,0 10 252,0 0,287 56,9 2 0,20 5,0 10 289,8 0,284 33,0 3 1,00 5,0 10 278,5 0,22 33,9 4 0,20 3,0 40 198,5 0,233 45,3 5 1,00 3,0 40 272,2 0,299 64,9 189
TLHT XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC Công Tỷ lệ CS/ pH Nhiệt KTTP Thế thức PLGA (dd độ (nm) PDI zeta (kl/kl) CS) (oC) (mV) 6 0,20 5,0 40 321,3 0,263 39,2 7 1,00 5,0 40 317,4 0,263 38,6 8 0,20 3,0 20 190,5 0,205 34,9 9 0,20 3,0 30 189,5 0,228 28,3 10 0,20 3,7 10 287,8 0,192 23,1 11 0,20 4,3 10 246,8 0,231 31,4 12 0,47 3,0 10 200,0 0,265 40,8 13 1,00 4,0 25 237,2 0,264 30,9 14 0,60 5,0 25 263,5 0,247 36,4 15 0,60 4,0 40 253,6 0,247 38,8 16 0,60 4,0 25 213,0 0,227 35,3 17 0,60 4,0 25 212,1 0,219 31,5 18 0,60 4,0 25 205,7 0,211 32,1 Nano ART/PLGA-CS bào chế được với KTTP, PDI và thế zeta lần lượt nằm trong khoảng 187 đến 321 nm, 0,192 đến 0,299 và từ 23 đến 65 mV. 190