Tối ưu hóa quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ N-(1-adamantyl)acetamid bằng phần mềm tin học modde 5.0

Chia sẻ: Ni Ni | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Thêm vào BST

Báo xấu

120
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm tối ưu hóa quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ chất trung gian N-(1-adamantyl)acetamid. Phương pháp nghiên cứu: sử dụng các phản ứng hóa học cơ bản để tổng hợp amantadin hydroclorid, ứng dụng phần mềm tin học Modde 5.0 để thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa các điều kiện phản ứng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tối ưu hóa quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ N-(1-adamantyl)acetamid bằng phần mềm tin học modde 5.0

t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016 TỐI ƯU HÓA QUY TRÌNH TỔNG HỢP AMANTADIN HYDROCLORID TỪ N-(1-ADAMANTYL)ACETAMID BẰNG PHẦN MỀM TIN HỌC MODDE 5.0 Vũ Bình Dương*; Nguyễn Văn Thịnh*; Nguyễn Thị Hồng Thắm* Phạm Văn Hiển*; Phan Đình Châu**; Nguyễn Thị Hồng Thanh*** TÓM TẮT Mục tiêu: tối ưu hóa quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ chất trung gian N-(1-adamantyl)acetamid. Phương pháp nghiên cứu: sử dụng các phản ứng hóa học cơ bản để tổng hợp amantadin hydroclorid, ứng dụng phần mềm tin học Modde 5.0 để thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa các điều kiện phản ứng. Kết quả: đã tìm được các điều kiện tối ưu cho tổng hợp amantadin hydroclorid gồm: tỷ lệ mol giữa propylenglycol:natri hydroxid: N-(1adamantyl)acetamid (PG:NaOH:ADA) là 6,8:7,5:1; nhiệt độ phản ứng 1300C; thời gian phản ứng 6,6 giờ. Với các điều kiện tối ưu, hiệu suất của cả quy trình đạt 71,60%. Kết luận: đã xây dựng được quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ chất trung gian N-(1-adamantyl) acetamid quy mô phòng thí nghiệm. Sản phẩm thu được đạt tiêu chuẩn USP 37. * Từ khóa: Amantadin; N-(1-adamantyl)acetamid; Tối ưu hóa; Quy trình tổng hợp. Optimization of Synthesis Process of Amantadine Hydrocloride from N-(1-Adamantyl)Acetamide by Modde 5.0 Software Summary Objectives: To optimize the synthesis process of amantadine hydrochloride from intermediator N-(1-adamantyl)acetamide. Methods: Using the basic chemical reactions to synthesize amantadine hydrochloride, apply Modde 5.0 software to design the experiment, optimize the conditions of reactions. Results: The optimal conditions of amantadine hydrochloride synthetic process including: ratio of PG:NaOH:ADA (6.8:7.5:1); reactive temperature (1300C); reactive duration (6.6 hours) was found. At these conditions, the efficacy yield 71.60%. Conclusions: Synthetic process of amantadine hydrochloride from N-(1-adamantyl)acetamide at lab-scale was established. The finished product met the standard of USP 37. * Key words: Amantadine; N-(1-adamantyl)acetamide; Optimization; Synthetic process. ĐẶT VẤN ĐỀ Amantadin hydroclorid là chất kháng virut được sử dụng trong điều trị các bệnh cúm do virut cúm A gây ra, đặc biệt rất hiệu quả trong điều trị bệnh Parkinson [4]. Amantadin được Wolfgang Haaf và CS công bố đầu tiên về quy trình tổng hợp từ nguyên liệu ban đầu là adamantan [2]. * Học viện Quân y ** Trường Đại học Bách khoa Hà Nội *** Đại học Y khoa Vinh Người phản hồi (Corresponding): Vũ Bình Dương (vbduong2978@gmail.com) Ngày nhận bài: 25/03/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 17/06/2016 Ngày bài báo được đăng: 28/06/2016 83 t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016 Từ đó đến nay, đã có nhiều công trình nghiên cứu về quy trình tổng hợp bằng các phương pháp khác nhau nhưng đều bắt nguồn từ nguyên liệu là adamantan trải qua nhiều hợp chất trung gian, trong số đó có hợp chất N-(1-adamantyl) acetamid [1, 3], vì đây là phương pháp cho hiệu suất cao, dễ triển khai sản xuất quy mô lớn. Ở Việt Nam, Học viện Quân y đã và đang nghiên cứu quy trình tổng hợp amantadin từ adamantan. Bài báo trước, chúng tôi đã thông báo kết quả điều chế hai hợp chất trung gian sử dụng trong tổng hợp amantadin là adamantylnitrat và N-(1-adamantyl)acetamid. Trong bài báo này, chúng tôi công bố kết quả nghiên cứu tối ưu hóa quy trình tổng hợp amantadin HCl từ chất trung gian N-(1adamantyl)acetamid (ADA) bằng phần mềm tin học Modde 5.0. - Máy khối phổ AutoSpec Primer (Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam). - Máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR và 13C-NMR) Bruker-AV500 (Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam). 1 2. Phương pháp nghiên cứu. * Phương pháp tổng hợp amantadin HCl: Dựa trên kết quả công bố của IK. Moiseeve [4], chúng tôi đã cải tiến và khảo sát tối ưu hóa một số thông số. Nguyên liệu trung gian là N-(1-adamantyl) acetamid (I) được deacetyl hóa với NaOH trong dung môi PG. Sản phẩm amantadin base thu được cho phản ứng luôn với HCl để tạo thành dạng muối hydroclorid theo sơ đồ phản ứng sau: NHCOCH3 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU NaOH, H O, PG PG 2 1. NaOH, H2O, 2. HCl 1. Nguyên liệu, hóa chất và thiết bị. * Nguyên liệu, hóa chất: N-(1-adamantyl)acetamid (ADA), ethanol o 96 , propylen glycol (PG), methanol, axít hydrocloric, natri hydroxyd, amantadin hydroclorid chuẩn (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Nhật Bản). * Thiết bị nghiên cứu: - Sắc ký bản mỏng silicagel Kieselgel 60 F254 (Merck), đèn soi sắc ký UV hai bước sóng 254 và 360 nm. - Máy đo nhiệt độ nóng chảy Stuart, SMP-10. - Máy quang phổ hồng ngoại GXPerkinElmer, Mỹ. 84 NH2 . HCl I II Tiến hành khảo sát phản ứng trong các điều kiện: nhiệt độ, tỷ lệ mol các chất ADA:NaOH:PG, thời gian và nhiệt độ phản ứng khác nhau. Hỗn hợp sau phản ứng được chiết lấy pha nước, bốc hơi dung môi và kết tinh lại trong cồn 960. Sản phẩm kết tinh được xác định nhiệt độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng, khối lượng và tính hiệu suất phản ứng. * Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa: - Thiết kế thí nghiệm: t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016 Sử dụng phương pháp thiết kế theo mô hình mặt hợp tử tại tâm với sự trợ giúp của phần mềm thiết kế thí nghiệm tối ưu hoá Modde 5.0 [5] để khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu suất phản ứng bao gồm: nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng, tỷ lệ mol ADA:NaOH:PG với các mức khác nhau và được mã hóa như bảng 1. Các yếu tố này được gọi là biến độc lập hay tham số, hiệu suất của phản ứng được gọi là biến phụ thuộc hay hàm số (Y%). Sử dụng phần mềm thiết kế tối ưu Modde 5.0 để thiết kế thí nghiệm, phần mềm đưa ra các thí nghiệm cần tiến hành. Bảng 1: Ký hiệu và các mức của biến đầu vào. Biến đầu vào Ký hiệu Các mức Mức dưới -1 Mức cơ sở 0 Mức trên +1 Tỷ lệ mol EG:ADA X1 6,8 8,2 9,6 Tỷ lệ mol NaOH:ADA X2 7,5 10 12,5 Nhiệt độ phản ứng X3 110 120 130 Thời gian phản ứng X4 6 7,5 9 - Tối ưu hóa: Sau khi có kết quả làm thực nghiệm, sử dụng phẩn mềm Modde để phân tích ảnh hưởng các biến độc lập đến hiệu suất phản ứng (biến phụ thuộc) bằng thiết lập phương trình hồi quy bậc 2 về mối tương quan giữa biến phụ thuộc và biến độc lập. Phương trình có dạng: Y = b0+b1X1+b2X2+b3X3+b4X4+b1(X1)2+ b2(X2)2+b3(X3)2+b4(X4)2+b1,2,3,4(X1 X2 X3 X4) Ngoài ra, phần mềm còn đưa ra dự đoán các điều kiện tối ưu để hiệu suất phản ứng cao nhất (Y = max). Sau khi thu được điều kiện tối ưu từ phần mềm, làm lại thí nghiệm để thẩm định kết quả tối ưu. * Phương pháp xác định độ tinh khiết và cấu trúc hóa học: - Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng sắc ký lớp mỏng và đo nhiệt độ nóng chảy. - Xác định cấu trúc của amantadin HCl tổng hợp dựa vào phân tích phổ tử ngoại (UV), phổ hồng ngoại (IR) và phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H - NMR và 13C - NMR). KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Kết quả thiết kế thí nghiệm và thực nghiệm. Các biến độc lập sau khi đưa vào phần mềm thiết kế tối ưu Modde 5.0. Phần mềm đưa ra kết quả thiết kế gồm 27 thí nghiệm. Tiến hành 27 thí nghiệm tổng hợp amantadin HCl theo thiết kế. Sau mỗi thí nghiệm, cân xác định khối lượng sản phẩm và tính hiệu suất phản ứng. 85 t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016 Bảng 2: Kết quả thiết kế thí nghiệm và thực nghiệm thu được. STT Ma trận mã hóa Điều kiện thực nghiệm các biến Hpư (%) X1 X2 X3 X4 X1 X2 X3 X4 (Y) 1 -1 -1 -1 -1 6,8 7,5 110 6 50,27 2 1 -1 -1 -1 9,6 7,5 110 6 46,52 3 -1 1 -1 -1 6,8 12,5 110 6 47,06 4 1 1 -1 -1 9,6 12,5 110 6 43,33 5 -1 -1 1 -1 6,8 7,5 130 6 70,05 6 1 -1 1 -1 9,6 7,5 130 6 64,71 7 -1 1 1 -1 6,8 12,5 130 6 63,64 8 1 1 1 -1 9,6 12,5 130 6 62,03 9 -1 -1 -1 1 6,8 7,5 110 9 56,15 10 1 -1 -1 1 9,6 7,5 110 9 53,48 11 -1 1 -1 1 6,8 12,5 110 9 52,41 12 1 1 -1 1 9,6 12,5 110 9 50,80 13 -1 -1 1 1 6,8 7,5 130 9 69,52 14 1 -1 1 1 9,6 7,5 130 9 64,71 15 -1 1 1 1 6,8 12,5 130 9 63,10 16 1 1 1 1 9,6 12,5 130 9 59,89 17 -1 0 0 0 6,8 10 120 7,5 58,29 18 1 0 0 0 9,6 10 120 7,5 55,08 19 0 -1 0 0 8,2 7,5 120 7,5 57,22 20 0 1 0 0 8,2 12,5 120 7,5 56,15 21 0 0 -1 0 8,2 10 110 7,5 51,87 22 0 0 1 0 8,2 10 130 7,5 67,91 23 0 0 0 -1 8,2 10 120 6 55,08 24 0 0 0 1 8,2 10 120 9 59,89 25 0 0 0 0 8,2 10 120 7,5 58,28 26 0 0 0 0 8,2 10 120 7,5 56,68 27 0 0 0 0 8,2 10 120 7,5 57,22 Sau khi nhập kết quả thực nghiệm vào phần mềm Modde 5.0, nhận được phương trình hồi quy như sau: Y = 57,63 - 1,66X1 - 1,90X2 + 7,43X3 + 1,52X4 + 2,14X23 86 t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016 0,47X2X3 - 1,81X3X4, phương trình có hệ số tương quan R2 = 0,991. Điều này chứng tỏ mối tương quan chặt chẽ giữa các biến đầu ra theo phương trình hồi quy tìm được. Phần mềm cũng đưa ra mặt đáp về ảnh hưởng các biến độc lập (yếu tố khảo sát) đến hiệu suất phản ứng (hình 1). Investigation: toi uu hoa kt cua tham (MLR) 4D Response Surface of hieusuat tgian = 6 nhiet = 110 nhiet = 120 nhiet = 130 Investigation: Untitled (MLR) 4D Response Surface of hieu suat tgia = 7.5 Nhiet = 110 Nhiet = 120 Nhiet = 130 Investigation: toi uu hoa kt cua tham (MLR) 4D Response Surface of hieusuat tgian = 9 nhiet = 110 nhiet = 120 nhiet = 130 Hình 1: Hình ảnh mặt đáp về ảnh hưởng của yếu tố đầu vào đến hiệu suất phản ứng. 87