U mô đệm đường tiêu hóa – chẩn đoán và điều trị cập nhật năm 2015

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> <br /> U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA – CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ<br /> CẬP NHẬT NĂM 2015<br /> Hứa Thị Ngọc Hà*, Ngô Quốc Đạt*, Nguyễn Thúy Oanh**, Lê Quang Nhân***, Lê Quang Nghĩa****<br /> <br /> ĐỊNH NGHĨA GIST Năm 1983 các tác giả Mazur và Clark, rồi<br /> năm 1984 Schaldenbrand và Appleman lần đầu<br /> U mô đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal<br /> tiên đặt tên là “stromal tumor”. Tuy nhiên quan<br /> Stromal Tumors hay GIST) là loại ung thư ít gặp<br /> điểm này cũng bị lu mờ.<br /> ở đường tiêu hóa. GIST khởi từ tế bào Cajal<br /> trong tùng thần kinh Auerbach (điều khiển nhu Năm 1989, u được gọi là u có gốc thần kinh<br /> động ruột) do Santiago Ramon y Cajal đề nghị Gastrointestinal Autonomic Nerve Tumor<br /> năm 1983(33). (GANT) hay “plexosarcoma”. Lúc này trong y<br /> văn có rất nhiều lẫn lộn về GIST.<br /> LỊCH SỬ VỀ GIST<br /> Năm 1994, người ta thấy GANT dương tính<br /> U mô đệm đường tiêu hóa lúc đầu theo quan với dấu ấn CD34. Đây là dấu ấn đầu tiên cho<br /> điểm của Stout và cộng sự nêu ra năm 1940 được GIST trong giữa thập niên 1990. Từ đó các nhà<br /> gọi là u tế bào cơ trơn như leiomyoma, khoa học cho rằng GIST khởi từ tế bào Cajal tức<br /> leiomyoblastoma hay leiomyosarcoma. Quan tế bào thần kinh nội tại trong thành ống tiêu hóa<br /> điểm này được chấp nhận rộng rãi nhưng đến (trong tùng thần kinh Auerbach điều khiển nhu<br /> thập niên 1970, nhờ có kính hiển vi điện tử các động ruột) (hình 1) có cả 2 cấu trúc vừa cơ trơn<br /> nhà khoa học thấy điều này không đúng nữa. vừa thần kinh. Cùng thời gian này các nhà khoa<br /> Năm 1980, nhờ hóa mô miễn dịch người ta học thấy tế bào Cajal được điều khiển bởi tế bào<br /> thấy u không có nguồn gốc từ tế bào cơ trơn mà gốc (Stem cell) qua trung gian thụ thể KIT<br /> là từ tế bào mô đệm kẽ Cajal trong thành ống kinases. Tuy nhiên vẫn còn mơ hồ về quan điểm.<br /> tiêu hóa(41).<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1. Tế bào Cajal.<br /> Hình 1. Tùng thần kinh Auerbach (có thần kinh trực và đối giai cảm nằm giữa lớp cơ) và Meisner (chỉ có đối giao<br /> cảm dưới niêm có vai trò bài tiết). (ICCIM: Mysenteric Interstitial Cells of Cajal)(33).<br /> Mãi đến năm 1998, Hirota và cộng sự mới Khám phá này mở màn cho liệu pháp nhắm<br /> khám phá ra hiện tượng đột biến của gen c-KIT trúng đích trong ung thư với thuốc STI-571<br /> cũng như protein KIT trong GIST. (Imatinib mesylate) (Gleevec) (Glivec) (Novartis,<br /> <br /> <br /> *Bộ môn Giải Phẫu Bệnh, Đại học Y Dược TP. HCM ** Chủ Tịch Liên Chi Hội Nôi Soi Miền Nam<br /> *** Khoa Nội Soi Đại Học Y Dược TPHCM **** Chủ Tịch Hội Phẫu thuật tiêu hóa TPHCM<br /> Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS. Hứa Thị Ngọc Hà ĐT: 0908.152.705 Email: hthngocha@umc.edu.vn<br /> <br /> 22<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan<br /> <br /> Basle, Switzerland) trong việc điều trị GIST và các triệu chứng táo bón, rối loạn thói quen<br /> bệnh bạch cầu mạn dòng tủy. ruột(19,38,41). Có thể có triệu chứng cấp (tiêu máu<br /> Tháng 3 năm 2002, FDA của Mỹ cho phép hay nôn máu) hoặc mạn tính (thiếu máu). BN<br /> dùng Gleevec trên người. Năm 2003, Heinrich và GIST có thể có các triệu chứng sau: đau bụng cấp<br /> cộng sự rồi nhóm của Hirota tìm ra thụ thể gen do vỡ u, tắc ruột, đau bụng giống như viêm ruột<br /> PDGFRA. Ngày 26 tháng 1 năm 2006, Sunitinib thừa(11), mệt, khó nuốt, chán ăn.<br /> là thế hệ 2 ra đời để dùng khi Imatinib thất bại. HÌNH ẢNH HỌC<br /> Năm 2011, Regorafenib ra đời. Ngày nay lại có<br /> Các phương tiện hình ảnh học như CT, MRI,<br /> thêm các thuốc mới nữa(41).<br /> nội soi đường tiêu hóa có thể giúp chẩn đoán<br /> TẦN SUẤT CỦA GIST GIST và phân biệt với các u ác tính khác trong ổ<br /> Trước đây người ta cho rằng GIST hiếm gặp bụng(17).<br /> nhưng ngày nay nhờ tiến bộ về chẩn đoán nên Nội soi siêu âm với chọc hút bằng kim nhỏ<br /> tần suất của bệnh này gia tăng. Chiếm tỷ lệ dưới có thể dùng để phát hiện GIST ở đường tiêu hóa<br /> 1% trong tất cả các u ác của đường tiêu hóa(31). trên vì phần lớn u phát triển dưới niêm mạc với<br /> Có khoảng 3,300 đến 6,000 ca mới phát hiện mỗi dạng lồi vào lòng ống tiêu hóa(17). Di căn hạch rất<br /> năm tại Hoa Kỳ(11). Tuy nhiên con số thực sự có hiếm gặp lúc chẩn đoán bệnh nên nạo hạch là<br /> thể cao hơn do GIST kích thước nhỏ thường không cần thiết.<br /> không được thống kê. GIST xảy ra ở bệnh nhân Các tổn thương nhỏ có thể được phát hiện<br /> lớn tuổi, trung bình là 50-80 tuổi, tuy nhiên cũng tình cờ lúc mổ, trên phim X quang hay nội soi.<br /> có thể gặp ở trẻ em và thường là loại không có<br /> CHẨN ĐOÁN GIST<br /> đột biến gen KIT cũng như PDGFRA (wild type<br /> GIST). Chẩn đoán dựa vào các đặc điểm giải phẫu<br /> bệnh và di truyền phân tử.<br /> VỊ TRÍ U<br /> Đặc điểm đại thể<br /> GIST có thể gặp ở mọi vị trí trên đường tiêu<br /> hóa, từ thực quản đến hậu môn(21). U ở thực quản Kích thước<br /> rất hiếm gặp, chỉ chiếm 10% Nguy cơ Nguy cơ Nguy cơ<br /> sợi cơ viêm hay hoại tử cao cao cao<br /> U vỏ bao thần - - - - - +<br /> kinh Dự đoán diễn tiến sinh học của GIST theo<br /> U sợi đơn độc - - + - - - NCCN Version 1.2015<br /> Melanôm +/_ - - - - - Bảng 4: Dự đoán diễn tiến sinh học của GIST dạ<br /> Carcinôm TK - - - - - -<br /> dày(35)<br /> nội tiết<br /> Kích thước u Phân bào Dự đoán tỷ lệ<br /> PHÂN ĐỘ TIỀM NĂNG ÁC TÍNH di căn hoặc<br /> chết do u<br /> - Nhiều sơ đồ khác nhau được dùng để đánh ≤ 2cm ≤ 5 phân bào/50 QTL 0<br /> giá nguy cơ tái phát, còn được gọi là tiềm năng > 2cm ≤ 5cm > 5 phân bào/50 QTL 16%<br /> ác tính như: (1) Sơ đồ nguy cơ NIH: áp dụng cho > 2cm ≤ 10cm ≤ 5 phân bào/50 QTL < 4%<br /> u nguyên phát, chưa di căn; (2) Phân loại nguy > 5cm ≤ 10cm > 5 phân bào/50 QTL 55%<br /> cơ NCCN: áp dụng cho u nguyên phát, chưa di ≤ 5cm >5 phân bào/50 QTL 12-15%<br /> căn; (3) Phân độ AJCC: áp dụng cho u nguyên > 10cm ≤ 5 phân bào/50 QTL<br /> phát và di căn. Các dữ kiện đánh giá này dùng > 10cm > 5 phân bào/50 QTL 86%<br /> cho người lớn(1,12,14,19). QTL: quang trường lớn, (x 400)<br /> Ngoài ra đánh giá tiềm năng ác tính nên xem Bảng 5: Dự đoán diễn tiến sinh học của GIST ở ruột<br /> xét thêm rìa phẫu thuật và sự vỡ u tự nhiên hoặc non (35)<br /> trong lúc mổ làm tăng nguy cơ u lan tràn trong ổ Kích thước u Phân bào Dự đoán tỷ lệ<br /> di căn hoặc<br /> bụng, dễ tái phát, là yếu tố tiên lượng xấu. chết do u<br /> Nguy cơ ác tính của GIST ≤ 2cm ≤ 5 phân bào/50 QTL 0<br /> > 2cm ≤ 5cm < 5 phân bào/50 QTL 2%<br /> Bảng 2: Nguy cơ ác tính của GIST(20) theo kích thước<br /> > 5 phân bào/50 QTL 73%<br /> và phân bào<br /> > 5cm ≤ 10cm ≤ 5 phân bào/50 QTL 25%<br /> Kích thước<br /> Nguy cơ Đếm phân bào > 5 phân bào/50 QTL 85%<br /> (chiều lớn nhất)<br /> Rất thấp 5 phân bào/50 QTL 50% - 90%<br /> Thấp 2-5 cm < 5 / 50 QTL QTL: quang trường lớn, (x 400)<br /> 5 cm > 5 / 50 QTL bào trên 5mm2 người ta dự đoán tỷ lệ di căn<br /> Cao >10 cm Bất kỳ và tử suất ở dạ dày (bảng 4) và ruột non (bảng<br /> Bất kỳ > 10/ QTL 5) như sau:<br /> <br /> <br /> 26<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan<br /> <br /> Xếp giai đoạn GIST theo American Joint có 0-5 phân bào và "cao" nếu có từ 6 phân bào trở<br /> Committee on Cancer (AJCC) lên trên 5 mm2.<br /> Năm 2010 AJCC giới thiệu các tiêu chuẩn xếp Bảng 6: Định nghĩa T, N, M, và tỷ lệ phân bào của<br /> giai đoạn của GIST dựa trên TMN(2). Các GIST GIST ở tất cả vị trí(4).<br /> được chẩn đoán trước thời điểm này chưa được TX: không thể đánh giá u nguyên phát<br /> xếp giai đoạn. T0: không có bằng chứng về u nguyên<br /> phát<br /> T: kích thước khối u. U nguyên<br /> T1: u ≤ 2 cm<br /> N: tình trạng hạch thường âm tính do GIST phát (T)<br /> T2: u > 2 - ≤ 5 cm<br /> hiếm khi di căn hạch (ngoại trừ GIST ở trẻ em). T3: u > 5 - ≤ 10 cm<br /> M: Có di căn chưa. T4: u > 10cm<br /> NX: Không thể đánh giá hạch vùng<br /> Đánh giá giai đoạn dựa vào tỷ lệ phân bào Hạch vùng<br /> N0: không di căn hạch vùng<br /> kết hợp với các thông tin về TMN. Tỷ lệ phân (N)<br /> N1: di căn hạch vùng<br /> bào được đếm trong vùng 5mm2. Đối với kính M0: Không di căn xa<br /> hiển vi cổ điển 5mm2 tương đương với 50 quang Di căn xa (M)<br /> M1: di căn xa<br /> trường lớn (vật kính X 40). Đối với các kính hiển Tỷ lệ phân Thấp: ≤ 5 / 50 QTL<br /> vi có quang trường rộng chỉ cần 20 quang trường bào Cao: > 5/50 QTL<br /> là đủ. Tỷ lệ phân bào được chi thành "thấp" nếu<br /> Bảng 7: Giai đoạn/nhóm nguy cơ của GIST theo vị trí nguyên phát(4)<br /> Vị trí Giai đoạn T N M Tỷ lệ phân bào<br /> Giai đoạn IA T1 hay T2 N0 M0 Thấp<br /> Giai đoạn IB T3 N0 M0 Thấp<br /> T1 N0 Cao<br /> Giai đoạn II T2 N0 M0 cao<br /> dạ dày* T4 N0 thấp<br /> Giai đoạn IIIA T3 N0 M0 cao<br /> Giai đoạn IIIB T4 N0 M0 cao<br /> T bất kỳ N1 M0 bất kỳ<br /> Giai đoạn IV<br /> T bất kỳ N bất kỳ M1 bất kỳ<br /> Giai đoạn I T1 hay T2 N0 M0 Thấp<br /> Giai đoạn II T3 N0 M0 Thấp<br /> T1 N0 M0 Cao<br /> Giai đoạn IIIA<br /> T4 N0 M0 Thấp<br /> Ruột** T2 N0 M0 Cao<br /> Giai đoạn IIIB T3 N0 M0 Cao<br /> T4 N0 M0 Cao<br /> T bất kỳ N1 M0 bất kỳ<br /> Giai đoạn IV<br /> T bất kỳ N bất kỳ M1 bất kỳ<br /> * dùng cho mạc nối lớn ** dùng cho thực quản, trực tràng, mạc treo, và màng bụng<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 27<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> <br /> <br /> Điểm<br /> <br /> Kích thước (cm)<br /> <br /> <br /> <br /> Chỉ số phân bào<br /> <br /> <br /> <br /> Vị trí<br /> <br /> <br /> <br /> Tổng số điểm<br /> <br /> <br /> <br /> Khả năng sống không bệnh sau 2 năm<br /> <br /> <br /> Khả năng sống không bệnh sau 5 năm<br /> <br /> <br /> <br /> Hình 3: Sơ đồ của Gold cho thấy khả năng sống không bệnh dựa vào kích thước u, chỉ số phân bào và vị trí u(22)<br /> Xét nghiệm đột biến gen trong GIST (platelet-derived growth factor receptor<br /> Xét nghiệm đột biến gen KIT và PDGFRA alpha) (25,32). Đột biến này đóng vai trò quan trọng<br /> <br /> <br /> để chẩn đoán xác định GIST, đặc biệt là trong trong bệnh sinh của GIST(37). Các u thể hoang dại,<br /> những trường hợp nghi ngờ (GIST âm tính với không có đột biến KIT lẫn PDGFRA chiếm<br /> CD117). Ngoài ra, phân tích đột biến gen giúp khoảng 12% - 15%. Dưới 5% GIST có kèm hội<br /> dự đoán đáp ứng điều trị với thuốc nhắm chứng bệnh như neurofibromatosis type 1 (NF1),<br /> trúng đích phân tử (hình 4). Trước kia người tam chứng Carney, và các bệnh gia đình<br /> ta quan niệm rằng không cần phải xét nghiệm khác(39,42,44). Xác định chính xác GIST rất quan<br /> đột biến gen tất cả các trường hợp GIST, chỉ trọng để lựa chọn thuốc trúng đích phân tử ức<br /> cần xét nghiệm trong các trường hợp GIST âm chế tyrosine kinase của KIT/PDGFRA tyrosine<br /> tính với CD117 hoặc GIST không đáp ứng với kinase (TKI) như imatinib mesylate hay sunitinib<br /> imatinib để tránh lãng phí(4). Gần đây nhất malate(25,26).<br /> trong hướng dẫn của NCCN v1.2015, xét Đột biến gen KIT<br /> nghiệm đột biến gen trong GIST được 80% GIST có đột biến gen KIT, đột biến gen<br /> khuyến cáo mạnh trong mọi trường hợp KIT ở những exon khác nhau sẽ có đáp ứng khác<br /> GIST, vì GIST có các đột biến khác nhau sẽ nhau với imatinib. Thường gặp nhất là đột biến<br /> cho đáp ứng khác nhau với imatinib. Nếu ở exon 11 và là đột biến nhạy thuốc. Kế đến là<br /> GIST thể hoang dại, cần xét nghiệm tìm đột đột biến ở exon 9. Đột biến ở exon 13 và 17 hiếm<br /> biến gen BRAF, nhuộm hóa mô miễn dịch với gặp hơn, trong đó đột biến ở exon 17 là đột biến<br /> SDHB và xét nghiệm tìm đột biến dòng gen kháng thuốc (Hình 4). Đột biến ở exon 9 kém<br /> SDH(35). nhạy hơn, cần tăng liều imatinib lên gấp đôi<br /> Gần 85% GIST có chứa đột biến một trong 2 hoặc chuyển sang dùng sunitinib(45).<br /> thụ thể tyrosine kinases: KIT hoặc PDGFRA<br /> <br /> <br /> <br /> 28<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Vị trí của các đột biến Không đột biến cả 2 gen<br /> khác nhau trên gen KIT KIT và PDGFRA chiếm<br /> khỏang 13% - Kháng thuốc<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Nhạy Màng tế bào<br /> <br /> Nhạy Nhạy<br /> <br /> Nhạy<br /> Bào tương<br /> <br /> kháng kháng<br /> <br /> <br /> <br /> Hình 4: Các vị trí đột biến trên gen KIT và PDGFR<br /> GIST đột biến PDGFRA 11, 13, và 17 (ở tất cả vị trí). Các u có đột biến KIT<br /> Đột biến gen PDGFRA và đột biến gen KIT biểu hiện protein kinase C theta và DOG1, phân<br /> loại trừ nhau. Khoảng 5% GIST không đột biến biệt với các u trung mô khác(18,44).<br /> gen KIT, có đột biến ở gen PDGFRA. Đột biến ở GIST đột biến gen PDGFRA<br /> exon 12 gen PDGFRA nhạy thuốc còn ở exon 18 Khoảng 5% đến 8% GIST có đột biến gen<br /> kháng thuốc (Hình 4). PDGFRA, giống như KIT, PDGFRA cũng có<br /> GIST không đột biến miền nội bào và ngoại bào.(25) GIST đột biến<br /> Ngoài ra có khoảng 10-15% GIST không có PDGFRA khác với GIST đột biến KIT ở vài điểm<br /> đột biến cả 2 gen này (loại wild-type). Loại này như thường gặp ở dạ dày, tế bào dạng biểu mô,<br /> không đáp ứng với imatinib. Thường gặp ở bệnh mô đệm dạng nhầy, nhân đa dạng và biểu hiện<br /> nhân dưới 30 tuổi. CD117 khác nhau(16,39,42). Giống như loại đột biến<br /> gen KIT, loại này cũng biểu hiện protein kinase<br /> Phân loại phân tử của GIST C theta và DOG1(16,18,44).<br /> GISTcó các phân nhóm phân tử sau: GIST thể hoang dại (Wild-type GIST)<br /> GIST đột biến gen KIT Không có đột biến KIT và PDGFRA, chiếm<br /> 12% đến 15% tất cả GIST, không có liên quan<br /> Gần 80% GIST có đột biến trong thụ thể<br /> đến vị trí của khối u và diễn tiến bệnh.<br /> tyrosine kinase của KIT(11). Gen KIT nằm ở vị trí<br /> 4q12-13, trong vùng tiếp cận của gen mã hóa thụ GIST có KIT-âm tính<br /> thể tyrosine kinases của PDGFRA và thụ thể yếu Gần 5% GIST có hóa mô miễn dịch (IHC) âm<br /> tố phát triển nội mô mạch máu 2 (vascular tính với CD117. Gần 30% có đột biến<br /> endothelial growth factor receptor 2: VEGFR2)(40). PDGFRA và hơn phân nửa có đột biến<br /> Đột biến ở 5 exon khác nhau của gen KIT được gen KIT(16).<br /> thấy trong GIST gồm: exon 11 (67%), exon 9 Hội chứng GIST (GIST syndromes)<br /> (10%), và các exon 8, 13 và 17 (3%)(24). Các đột Ở người lớn, hội chứng GIST kết hợp với<br /> biến KIT biểu hiện ở các vị trí khác nhau: exon 8 bệnh u sợi thần kinh, loại I (neurofibromatosis<br /> (ruột non), exon 9 (ruột non, đại tràng), các exon<br /> <br /> <br /> 29<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> type 1: NF1) và tam chứng Carney (GIST loại tế Trên nguyên tắc chúng ta cần cắt trọn u, giữ<br /> bào dạng biểu mô ở dạ dày, u cận hạch ngoài vẹn vỏ bọc u tránh không làm vỡ u.<br /> thượng thận, và u sụn lành ở phổi)(6). GIST ở trực tràng rất hiếm thấy, thường nằm<br /> GIST kết hợp với NF1 ở 1/3 dưới có thể cắt trọn qua ngả hậu môn hoặc<br /> Có xu hướng đa ổ trong đường tiêu hóa và ngang qua cơ thắt hoặc phẫu thuật Kraske (cắt<br /> có hình thái vi thể loại tế bào hình thoi, không có ngang cơ thắt rồi tạo hình lại).<br /> đột biến gen KIT hoặc PDGFRA. Loại này dương Điều trị ngoại khoa GIST nguyên phát<br /> tính với kháng nguyên CD117(6). 80% bệnh nhân bị GIST nguyên phát còn<br /> GIST kết hợp với tam chứng Carney khu trú chưa di căn. Ở các đối tượng này cắt trọn<br /> Có hình thái tế bào dạng biểu mô, thường ỏ u là điều trị chuẩn là cách duy nhất cho cơ hội<br /> hang vị không có đột biến gen KIT và PDGRFA, khỏi bệnh.<br /> và diễn tiến âm thầm(6). Có một số nguyên tắc cần lưu ý khi mổ GIST<br /> GIST có tính gia đình (Familial GIST) nguyên phát. GIST thường mỏng manh, dễ vỡ,<br /> đặc biệt khi buớu có kích thước lớn và bên trong<br /> Năm 2008, khoảng 2 tá anh em trong cùng<br /> bị xuất huyết hoặc có mô hoại tử. Vì thế sinh<br /> gia đình có đột biến di truyền gen KIT hoặc<br /> thiết có thể làm u lan rộng hoặc chảy máu. Hơn<br /> PFGFRA được xác định. Hầu hết các thành viên<br /> nữa sinh thiết trước mổ có khi không định được<br /> có 1 hoặc nhiều u, ở tuổi trung niên, tuy nhiên<br /> bệnh nếu lấy trúng mô hoại tử(9).<br /> nhiều người có diễn tiến lành tính(6).<br /> Nếu nội soi hoặc hình ảnh học rất gợi ý GIST<br /> GIST đa ổ (Multiple GIST) thì không nên sinh thiết trước mổ mà nên chọn<br /> Hiếm gặp, thường ở những bệnh nhân có phẫu thuật. Trong khi mổ phẫu thuật viên phải<br /> NF1 đột biến dòng gen KIT. thao tác nhẹ nhàng tránh làm vỡ u sẽ làm tái<br /> GIST có đột biến thứ phát khi điều trị imatinib phát trong ổ bụng.<br /> (Secondary GIST mutations acquired during Trên nguyên tắc chỉ cần cắt một phần cơ<br /> imatinib therapy) quan bị GIST là đủ vì GIST mọc ra ngoài chứ và<br /> Đột biến KIT hoặc PDGFRA kháng imatinib không lan rộng trong thành ruột. Không giống<br /> thứ phát có thể xuất hiện trong khi điều trị các ung thư tiêu hóa khác GIST chỉ đẩy cơ quan<br /> imatinib(3,10). kề bên chứ không xâm lấn. Một khi có dính vào<br /> cơ quan kề bên thì chỉ cần cắt u “en-bloc” kèm<br /> ĐIỀU TRỊ<br /> một phần cơ quan đó là đủ lấy trọn GIST(9).<br /> Điều trị ngoại khoa GIST Mục đích cuối cùng chính là lấy trọn u và<br /> Phẫu thuật là điều trị chính cho các trường không để sót tế bào u vi thể nào nếu có thể.<br /> hợp còn cắt bỏ được. Khi GIST chưa di căn hạch Không có bằng chứng rằng cắt rộng (thí dụ xa<br /> thì cắt trọn u là cách điều trị tốt nhất. Tuy nhiên hơn 2 cm) sẽ cho kết quả tốt hơn.Việc không còn<br /> 50% sẽ tái phát sau đó. để sót tế bào rất khó khi GIST lớn hơn 10 cm vì u<br /> Với GIST dạ dày thì cắt 2/3 dạ dày không cần dễ lan rộng trên bề mặt.<br /> nạo hạch D2 như ung thư dạ dày thông thường Mổ nội soi có thể rất có lợi cho GIST nhỏ trên<br /> vì GIST ít khi di căn qua hạch. Hơn nữa các dạ dày nếu phẫu thuật viên khéo tay. GIST gần<br /> nghiên cứu cho thấy nạo hạch rộng không cho như không có di căn qua hạch nên việc nạo hạch<br /> kết quả tốt hơn. Chỉ cần cắt cách 1-2 cm không thường quy không cần thiết. Chỉ có một ngoại lệ<br /> còn u là đủ. là GIST ở trẻ con là nhiều nơi và di căn hạch<br /> Với GIST ở ruột non chỉ cần cắt đoạn ruột với vùng. Trong khi mổ phẫu thuật viên cần thám<br /> 2-3 cm không còn u. sát cẩn thận di căn phúc mạc và gan.<br /> <br /> <br /> 30<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan<br /> <br /> Vì bệnh hiếm gặp nên ít có báo cáo với số thanh mạc trong ổ bụng còn GIST di căn gan là<br /> liệu nhiều nhưng nói chung tỷ lệ sống 5 năm là theo đường máu. Hiếm khi GIST di căn theo sẹo<br /> 54% và 50% bị tái phát sau mổ lấy trọn u. mổ cũ hoặc là đường kim chọc dò cho thấy u có<br /> Cũng không có báo cáo về theo dõi sau mổ. khuynh hướng di căn ở phần mô mềm. Hiếm<br /> nhưng nên cho bệnh nhân chụp CT scan ổ bụng khi u di căn qua hạch.<br /> mỗi 3-6 tháng sau mổ trong vòng 5 năm là thời Đối với GIST di căn thì điều trị chuẩn là<br /> điểm GIST hay tái phát. dùng thuốc kháng thụ thể Tyrosine Kinase<br /> Điều trị ngoại khoa GIST di căn (TKI)(Gleevec)(13,46, 41, 28).<br /> Trước khi có Imatinib thì thời gian sống còn Phẫu thuật trở lại không thể lấy hết u tái<br /> ở người bị GIST di căn hay tái phát chỉ có 10-20 phát trong phúc mạc và di căn gan thường đa ổ<br /> tháng(9,15). nên thường không thể mổ được. Vì vậy vai trò<br /> của phẫu thuật rất hạn chế(9).<br /> GIST thường di căn gan và di căn trong ổ<br /> bụng. Di căn ổ bụng thường dưới dạng khu trú ở Hóa Trị<br /> phúc mạc, mạc nối lớn, mạc treo và các vùng có Imatinib mesylate (Gleevec)<br /> thanh mạc khác. Thuốc được xem là hữu hiệu nhất là imatinib<br /> Di căn ngoài ổ bụng thường ít gặp ngay cả mesylate (Gleevec) với liều 400mg/ngày. Áp<br /> khi GIST trong bụng có kích thước lớn nhưng dụng cho tất cả các trường hợp GIST sau phẫu<br /> GIST có thể di căn qua nhiều cơ quan như thuật. Uống imatinib với bữa ăn ít béo và một ly<br /> xương, mô mềm và rất hiếm khi lên não. nước to(35).<br /> Ở giai đoạn trễ, GIST thể hiện với hình thức Cần xét nghiệm đột biến gen KIT / PDGFRA<br /> u bụng rất to (Hình 5, Hình 6). để lập kế hoạch điều trị. Khoảng 90% bệnh nhân<br /> có GIST tiến xa dáp ứng với imatinib khi có đột<br /> biến ở exon 11. Hầu hết đột biến gen PDGFRA<br /> đáp ứng tốt với imatinib, ngoại trừ đột biến<br /> D842V. Phân tích đột biến gen có ý nghĩa quan<br /> trọng trong điều trị nhắm trúng đích và tiên<br /> lượng bệnh GIST. GIST với đột biến gen KIT ở<br /> exon 9 cần sử dụng liều imatinib gấp đôi,<br /> Hình 5. GIST quá chỉ định mổ. Trước điều trị với 800mg/ngày hoặc chuyển sang điều trị bằng<br /> Imatinib. (Ảnh tư liệu của GS Lê Quang Nghĩa). sunitinib(45). GIST đột biến gen KIT ở exon 17<br /> kháng imatinib. GIST không có đột biến cả 2 gen<br /> KIT và PDGFRA không sử dụng imatinib.<br /> Những trường hợp u bị vỡ nên được sử dụng<br /> imatinib vì nguy cơ tái phát cao. Đối với u di căn,<br /> imatinib là liệu pháp điều trị chuẩn.<br /> * Các trường hợp u có kích thước lớn, không<br /> thể cắt bỏ hay đã di căn<br /> - Sử dụng imatinib trước mổ nhằm mục đích<br /> Hình 6. GIST quá chỉ định mổ. Sau điều trị với làm giảm kích thước khối u.<br /> Imatinib. (Ảnh tư liệu của GS Lê Quang Nghĩa).<br /> - Đánh giá đáp ứng của thuốc sau mỗi 3<br /> Nhiều trường hợp GIST di căn trong phúc tháng bằng CT:<br /> mạc do tế bào u mọc từ u nguyên phát bám vào<br /> <br /> <br /> <br /> 31<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> Nếu bệnh ổn thì cắt u, nếu chưa thể cắt u thì thuốc. cần theo dõi sát chức năng gan.<br /> tiếp tục điều trị imatinib. - Uống thuốc lúc ăn (ví dụ ăn sáng với khẩu<br /> Nếu bệnh vẫn tiến triển nhưng khu trú thì phần ăn < 30% chất béo).<br /> vẫn giữ nguyên liều imatinib, và cân nhắc các<br /> lựa chọn sau: - Ngưng thuốc trước mổ 1 tuần và uống lại<br /> - Cắt u, nếu được. sau mổ.<br /> - Đốt u bằng sóng cao tần THEO DÕI<br /> - Làm tắt mạch (embolisation) hoặc tắt GIST cho di căn gan và/hoặc phúc mạc. Mật<br /> mạch bằng hóa chất độ phân bào có ảnh hưởng đến tái phát. Do vậy,<br /> (chemoembolisation). cần đánh giá số lượng phân bào, kích thước và vị<br /> - Tăng liều imatinib hoặc đổi sang trí u để có chiến lược theo dõi bệnh. GIST tiềm<br /> sunitinib. năng ác tính cao có khả năng tái phát trong<br /> - Đánh giá đáp ứng điều trị bằng CT, nếu khoảng thời gian 1-2 năm sau khi kết thúc điều<br /> kết quả không rõ, dùng PET. trị hỗ trợ. Theo dõi bằng CT-scan hoặc MRI mỗi<br /> 3-6 tháng trong 3 năm điều trị hỗ trợ. GIST tiềm<br /> Nếu bệnh tiến triển lan rộng:<br /> năng ác tính thấp tái phát muộn hơn, theo dõi<br /> - Tăng liều imatinib hoặc đổi sang bằng CT-scan hoặc MRI mỗi 6-12 tháng trong 5<br /> sunitinib. năm(2,36).<br /> - Đánh giá đáp ứng điều trị bằng CT, nếu<br /> TRẢ LỜI KẾT QUẢ GIẢI PHẪU BỆNH GIST<br /> kết quả không rõ, dùng PET<br /> NHƯ THẾ NÀO?<br /> Ngưng uống Imatinib khi sắp phẫu thuật và<br /> Để giúp các nhà lâm sàng có cơ sở chọn lựa<br /> tiếp tục uống sau mổ, với khoảng thời gian<br /> cách điều trị cho từng bệnh nhân, các bác sĩ giải<br /> từ 2-3 năm sau phẫu thuật.<br /> phẫu bệnh khi trả lời kết quả cần cung cấp các<br /> Sunitinib thông tin về loại tế bào, số lượng phân<br /> - Chỉ định trong các GIST không đáp ứng bào/50QTL, xâm nhập thanh mạc, hoại tử,<br /> với imatinib. nhuộm hóa mô miễn dịch(4).<br /> - Liều dùng 50mg/ngày/lần trong 4 tuần, Trên mẫu sinh thiết GIST<br /> nghỉ 2 tuần (lịch 4/2) hoặc 37,5mg /ngày Mẫu sinh thiết được thực hiện trên những<br /> liên tục, không nghỉ. khối u nghi ngờ là GIST để lựa chọn cách điều trị<br /> - Uống thuốc kèm theo bữa ăn hoặc không ban đầu (phẫu thuật ngay hoặc thuốc tiền phẫu<br /> kèm. để thu nhỏ khối u, v.v…).<br /> Mô tả vi thể<br /> - Ngưng thuốc trước mổ 1 tuần và uống lại Hình thái tế bào: tế bào hình thoi, tế bào<br /> sau mổ dạng biểu mô hoặc hỗn hợp hai loại tế bào trên.<br /> Regorafenib Tỷ lệ phân bào: là yếu tố vi thể quan trọng<br /> - Chỉ định trong các GIST không đáp ứng nhất để tiên lượng.<br /> với imatinib và sunitinib Kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch<br /> - Liều dùng 160mg/ngày/lần trong 3 tuần, Bao gồm các kháng thể: KIT (CD117), CD34,<br /> nghỉ 1 tuần (lịch 3/1). smooth muscle actin, S100 protein, desmin, và<br /> - Giảm liều xuống còn 120mg/ngày hoặc pan-cytokeratin.<br /> 80mg/ngày tùy mức độ tác dụng phụ của<br /> <br /> <br /> 32<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan<br /> <br /> Thí dụ một kết quả giải phẫu bệnh trên mẫu sinh liều gấp đôi, hoặc dùng sunitinib hoặc thuốc<br /> thiết u dạ dày(4) khác.<br /> GIST loại tế bào hình thoi. Dùng imatinib trước mổ nếu u quá lớn hay u<br /> Số lượng phân bào: 1/ 20 QTL. tái phát, di căn.<br /> Không có hoại tử. Trong phẫu thuật GIST, tránh làm vỡ u vì sẽ<br /> làm tăng nguy cơ ác tính.<br /> HMMD: Dương tính - KIT, CD34<br /> Imatinib là thuốc điều trị đầu tay, kế đến là<br /> Âm tính - desmin, S100 protein sunitinib và sogarafenib..<br /> Thí dụ một kết quả giải phẫu bệnh trên bệnh phẩm TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> phẫu thuật GIST ở ruột non(4) 1. Abdel-Hadi M, Bessa SS, Hamam SM. (2009): “Evaluation of<br /> the Novel Monoclonal Antibody Against DOG1 as a<br /> GIST, loại hỗn hợp tế bào dạng biểu mô và tế Diagnostic Marker for Gastrointestinal Stromal Tumors” J<br /> bào hình thoi (kích thước u 9 cm), Egypt Natl Canc Inst. Sep;21(3):237-47.<br /> 2. Agaimy A. (2010): Gastrointestinal stromal tumors (GIST)<br /> Nguy cơ cao (theo guidelines NCCN 2007). from risk stratification systems to the new TNM proposal:<br /> more questions than answers? A review emphasizing the<br /> phân bào 8/ 50 QTL. need for a standardized GIST reporting. Int J Clin Exp<br /> Không có hoại tử. Pathol.;3:461–71.<br /> 3. Antonescu CR, Besmer P, Guo T, et al. (2005): Acquired resistance<br /> U xâm nhập toàn bộ vách ruột và thanh mạc. to imatinib in gastrointestinal stromal tumor occurs through<br /> secondary gene mutation. Clin Cancer Res 11 (11): 4182-90,<br /> Bờ phẫu thuật gần và xa không có tế bào u. 2005. (PUBMED Abstract)<br /> 4. Bareck E, Ba-Ssalamah A, Brodowicz T (2013): Gastrointestinal<br /> Nhuộm HMMD các tế bào u: stromal tumors Diagnosis, therapy and follow-up care in<br /> Austria, Wien Med Wochenschr, 163:137–152.<br /> dương tính - KIT, DOG1<br /> 5. Blay JY, Bonvalot S, Casali P, et al (2005): “Consensus meeting<br /> âm tính - SMA, desmin, S100 protein for the management of gastrointestinal stromal tumors. Report<br /> of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under<br /> KẾT LUẬN the auspices of ESMO” Ann Oncol. Apr;16(4):566-78.<br /> 6. Carney JA (1999): Gastric stromal sarcoma, pulmonary chondroma,<br /> GIST thường gặp ở đường tiêu hóa nhất là and extra-adrenal paraganglioma (Carney Triad): natural history,<br /> adrenocortical component, and possible familial occurrence. Mayo<br /> dạ dày, nhưng cũng có thể ở ngoài đường tiêu Clin Proc 74 (6): 543-52, 1999. (PUBMED Abstract)<br /> 7. Casali PG, Blay JY, On behalf of the<br /> hóa.<br /> ESMO/CONTICANET/EUROBONET (2010) Consensus Panel<br /> Chẩn đoán dựa vào xét nghiệm hóa mô of Experts clinical practice guidelines Gastrointestinal stromal<br /> tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,<br /> miễn dịch dương tính với CD117. Kháng thể<br /> treatment and follow-up. Annals of Oncology 21 (Supplement<br /> DOG1 dương tính trong GIST nhưng cũng 5): v98–v102.<br /> dương tính trong các mô và u khác. Các kháng 8. Casali PG, Jost L, Reichardt P, et al. (2008): Gastrointestinal stromal<br /> tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment<br /> thể khác như S100, CD34, SMA... giúp chẩn and follow-up. Ann Oncol 19 (Suppl 2): ii35-8, 2008. (PUBMED<br /> đoán phân biệt với u trung mô khác. Abstract)<br /> 9. Castelguidone ED LD et al: (2011): GISTs –Gastrointestinal<br /> Xác định nguy cơ ác tính dựa vào kích thước Stromal Tumors. Springer. 2011.<br /> 10. Chen LL, Sabripour M, Andtbacka RH, et al. (2005): Imatinib<br /> u, số phân bào/50 QTL và vị trí u. Do đó, BS lâm resistance in gastrointestinal stromal tumors. Curr Oncol Rep 7 (4):<br /> sàng cần cung cấp cho phòng XN GPB vị trí u, 293-9, 2005. (PUBMED Abstract)<br /> 11. Corless CL, Heinrich MC (2008): Molecular pathobiology of<br /> kích thước u. BS GPB cần cung cấp cho BS lâm gastrointestinal stromal sarcomas. Annu Rev Pathol 3: 557-86,<br /> sàng các thông tin về loại tế bào, số lượng phân 2008. (PUBMED Abstract)<br /> 12. Dabbs D. (2010). ”Techniques of Immunohistochemistry:<br /> bào, xâm nhập qua thanh mạc... Principles, Pitfalls and Standardization” in “Diagnostic<br /> Phân tích đột biến gen KIT, nếu không đột Immunohistochemistry: Theranostic and Genomic<br /> applications”, Saunder Elsevier<br /> biến phân tích gen PDGFRA trong tất cả các 13. De Matteo RP et al (2009): Adjuvant imatinib mesylate after<br /> trường hợp để có kế hoạch điều trị cho bệnh resection of localised, primary gastrointestinal stromal<br /> <br /> nhân, dùng imatinib với liều bình thường hay<br /> <br /> <br /> 33<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. 30. Joensuu H: Gastrointestinal stromal tumor (GIST). Ann Oncol 17<br /> Lancet 373: 1097-1104. 2009. (Suppl 10): x280-6, 2006. (PUBMED Abstract)<br /> 14. De Matteo RP, Gold JS, Saran L, et al (2008): “Tumor mitotic 31. Judson I, Demetri G (2007): Advances in the treatment of<br /> gastrointestinal stromal tumours. Ann Oncol 18 (Suppl 10): x20-4,<br /> rate, size, and location independently predict recurrence after<br /> 2007. (PUBMED Abstract)<br /> resection of primary gastrointestinal stromal tumor (GIST)” 32. Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, et al. (1998):<br /> Cancer. Feb 1;112(3):608-15. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal<br /> 15. De Matteo RP-Symcox M-Demetri GD (2006): 100 stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells<br /> Questions&Answers About Gastrointestinal Stromal Tumor of Cajal. Am J Pathol 152 (5): 1259-69, 1998. (PUBMED Abstract)<br /> (GIST). Jones and Bartlett Publishers. 2006. 33. Lunevicius R (2012): Gastrointestinal stromal tumor. InTech<br /> 16. Debiec-Rychter M, Wasag B, Stul M, et al. (2004): Gastrointestinal 2012.<br /> stromal tumours (GISTs) negative for KIT (CD117 antigen) 34. Miettinen M, Lasota J (2006): “Gastrointestinal stromal tumors:<br /> immunoreactivity. J Pathol 202 (4): 430-8, 2004. (PUBMED pathology and prognosis at different sites” Semin Diagn<br /> Abstract) Pathol. May;23(2):70-83.<br /> 17. Demetri GD (2011): Gastrointestinal stromal tumor. In: DeVita VT<br /> 35. NCCN guidelines Soft tissue Version 1. 2015<br /> Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of<br /> Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 36. Nishida T, Hirota S., Yanagisawa A., et al. (2008), Clinical<br /> 2011, pp 1060-73. practice guidelines for gastrointestinal stromal tumor (GIST)<br /> 18. Duensing A, Joseph NE, Medeiros F, et al. (2004): Protein Kinase C in Japan. Int J Clin Oncol, 13:416–430<br /> theta (PKCtheta) expression and constitutive activation in 37. O'Riain C, Corless CL, Heinrich MC, et al. (2005): Gastrointestinal<br /> gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Cancer Res 64 (15): 5127- stromal tumors: insights from a new familial GIST kindred with<br /> 31, 2004. (PUBMED Abstract) unusual genetic and pathologic features. Am J Surg Pathol 29 (12):<br /> 19. Fisher C (2003). “Pathology of Gastrointestinal Stromal 1680-3, 2005. (PUBMED Abstract)<br /> Tumours”, Royal Marsden Hospital London UK, pp 1 – 12. 38. Rosai J (2004). “Gastrointestinal Tract”. Rosai and Ackerman’s<br /> 20. Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C et al. (2002): Diagnosis of Surgical pathology, 9th Edition, Vol 1, Mosby, pp 623 – 822.<br /> gastrointestinal stromaltumours: a consensus approach. 39. Sakurai S, Hasegawa T, Sakuma Y, et al. (2004): Myxoid epithelioid<br /> Human Pathol; 33: 459–465. gastrointestinal stromal tumor (GIST) with mast cell infiltrations: a<br /> 21. Gastrointestinal stromal tumor. (2010):In: Edge SB, Byrd DR, subtype of GIST with mutations of platelet-derived growth factor<br /> Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. receptor alpha gene. Hum Pathol 35 (10): 1223-30, 2004. (PUBMED<br /> New York, NY: Springer, pp 175-80. Abstract)<br /> 40. Stenman G, Eriksson A, Claesson-Welsh L (1989): Human PDGFA<br /> 22. Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al. (2009): Development<br /> receptor gene maps to the same region on chromosome 4 as the KIT<br /> and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free oncogene. Genes Chromosomes Cancer 1 (2): 155-8,<br /> survival after complete surgical resection of localised primary 1989. (PUBMED Abstract)<br /> gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. 41. .The ESMO/European Sarcoma Network Working Group,<br /> Lancet Oncol. 2009;10:1045–5. Gastrointestinal stromal tumors (2012): ESMO Clinical<br /> 23. Hasegawa T, Matsuno Y, Shimoda T, Hirohashi S. (2002): Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up,<br /> “Gastrointestinal stromal tumor: consistent CD117 Annals of Oncology23 (Supplement 7): 49-55. 20