t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2019<br />
<br />
VAI TRÒ CỦA SIÊU ÂM NỘI SOI TRONG ĐÁNH GIÁ<br />
GIAI ĐOẠN UNG THƯ TRỰC TRÀNG<br />
Vũ Hồng Anh1; Nguyễn Thúy Vinh1<br />
TÓM TẮT<br />
Mục tiêu: đánh giá giá trị của siêu âm nội soi trong chẩn đoán giai đoạn ung thư trực tràng.<br />
Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang 75 bệnh nhân được chẩn<br />
đoán ung thư biểu mô tuyến trực tràng bằng mô bệnh học sau phẫu thuật. Tiến hành siêu âm<br />
bằng đầu dò siêu âm xuyên tâm (Radial) (Hãng Olympus). Kết quả:<br />
- Hình ảnh siêu âm nội soi: đa số khối u xâm lấn đến lớp cơ (34,7%) và thanh mạc (38,7%).<br />
13,3% khối u xâm lấn đến mỡ. 52% khối u ở giai đoạn T3 và T4; 34,7% ở T2; 34,7% có hạch.<br />
- Đánh giá u xâm lấn: độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác của siêu âm nội soi 83,3%;<br />
92,8% và 92%.<br />
- Đánh giá di căn hạch: độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác của siêu âm nội soi là 68,4%;<br />
78,6% và 77,3%.<br />
Kết luận: siêu âm nội soi là phương pháp lựa chọn tốt để chẩn đoán, theo dõi, đánh giá giai<br />
đoạn khối u trực tràng một cách nhanh chóng, an toàn và chính xác.<br />
* Từ khóa: Ung thư trực tràng; Mô bệnh học; Siêu âm nội soi.<br />
<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ (FNA) dưới hướng dẫn của siêu âm nội<br />
Việc đánh giá giai đoạn của ung thư soi làm tăng hiệu quả chẩn đoán các<br />
trực tràng (UTTT) bằng siêu âm nội soi trường hợp ở giai đoạn T sớm và nghi<br />
(endoscopic ultrasound - EUS) lần đầu ngờ hạch quanh chậu. Nghiên cứu ở Việt<br />
tiên được Hildebrandt U và Feifel G báo Nam về siêu âm nội soi để chẩn đoán giai<br />
cáo trong năm 1985 [8] và hiện nay được đoạn của UTTT còn ít và chưa có tính hệ<br />
chấp nhận như là phương pháp lựa chọn thống. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên<br />
ban đầu để chẩn đoán, theo dõi, đánh giá cứu này nhằm mục tiêu: Đánh giá giá trị<br />
giai đoạn khối u trực tràng một cách của siêu âm nội soi trong chẩn đoán giai<br />
nhanh chóng, an toàn và chính xác [9]. đoạn UTTT.<br />
Theo các nghiên cứu ở nước ngoài, tính ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br />
chính xác của siêu âm nội soi trong chẩn NGHIÊN CỨU<br />
đoán mức độ xâm lấn (T - theo phân loại<br />
1. Đối tượng nghiên cứu.<br />
TNM) của UTTT từ 80 - 95% so với CT<br />
(65 - 75%) và MRI (75 - 85%), trong xác 75 bệnh nhân (BN) ung thư biểu mô<br />
định di căn hạch của UTTT khoảng 70 - 75% tuyến trực tràng được chẩn đoán xác định<br />
so với CT (55 - 65%) và MRI (60 - 70%) bằng giải phẫu bệnh sau mổ, điều trị tại<br />
[6, 7]. Thực hiện sinh thiết bằng kim nhỏ Bệnh viện E từ tháng 1 - 2013 đến 1 - 2019.<br />
<br />
1. Bệnh viện E<br />
Người phản hồi (Corresponding): Vũ Hồng Anh (anhvh1979@gmail.com)<br />
Ngày nhận bài: 15/10/2019; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 16/11/2019<br />
Ngày bài báo được đăng: 28/11/2019<br />
<br />
122<br />
t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2019<br />
<br />
* Tiêu chuẩn lựa chọn:<br />
- BN có khối u trực tràng, được nội soi đại trực tràng toàn bộ và sinh thiết làm mô<br />
bệnh học, chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến trực tràng.<br />
- Siêu âm nội soi trực tràng trực tràng trước mổ.<br />
- Điều trị phẫu thuật tại Bệnh viện E.<br />
- Kết quả giải phẫu bệnh học sau mổ là ung thư biểu mô tuyến trực tràng.<br />
* Tiêu chuẩn loại trừ:<br />
- BN có rối loạn đông chảy máu.<br />
- BN có bệnh cấp và mạn tính chống chỉ định nội soi đại trực tràng.<br />
- BN không điều trị phẫu thuật.<br />
- BN đã điều trị trước đó (phẫu thuật, tia xạ, hóa chất).<br />
- BN không đồng ý tham gia nghiên cứu.<br />
2. Phương pháp nghiên cứu.<br />
Nghiên cứu mô tả cắt ngang.<br />
* Chỉ tiêu nghiên cứu:<br />
Đặc điểm hình ảnh siêu âm nội soi trực tràng, đánh giá mức độ xâm lấn khối u, xâm<br />
lấn hạch với kết quả xét nghiệm mô bệnh học sau mổ.<br />
* Xử lý số liệu: bằng phần mềm SPSS 20.0.<br />
<br />
<br />
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br />
<br />
<br />
10.7<br />
<br />
<br />
17.3<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
72<br />
<br />
<br />
<br />
Giảm âm Tăng âm Hỗn hợp âm<br />
<br />
Biểu đồ 1: Đặc điểm âm của khối u trên siêu âm nội soi.<br />
Khối u chủ yếu có tính chất giảm âm (54 BN = 72%).<br />
<br />
123<br />
t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2019<br />
<br />
* Đặc điểm xâm lấn khối u trên siêu âm nội soi:<br />
Đến lớp dưới niêm mạc: 10 BN (13,3%); đến lớp cơ: 26 BN (34,7%); đến thanh mạc<br />
và dưới thanh mạc: 29 BN (38,7%); đến tổ chức mỡ xung quanh: 10 BN (13,3%).<br />
Bảng 1: Đặc điểm xâm lấn hạch trên siêu âm nội soi.<br />
Đặc điểm xâm lấn hạch n Tỷ lệ %<br />
Không 49 65,3<br />
Xâm lấn hạch Có 26 34,7<br />
Cộng 75 100,0<br />
1 hạch 5 19,2<br />
2 hạch 7 26,9<br />
Số lượng hạch 3 hạch 8 30,8<br />
3 - 6 hạch 6 23,1<br />
Cộng 26 100,0<br />
Kích thước hạch 0,97 ± 0,17 cm (0,58 - 1,25)<br />
<br />
Siêu âm nội soi phát hiện 26 BN (34,7%) có hạch quanh trực tràng, trong đó 20/26<br />
BN có ≤ 3 hạch.<br />
Bảng 2: Phân loại giai đoạn TNM bằng siêu âm nội soi (n = 75).<br />
Phân loại TNM n Tỷ lệ %<br />
T1 10 13,3<br />
T2 26 34,7<br />
T3 29 38,7<br />
T<br />
T4 10 13,3<br />
Cộng 75 100,0<br />
N0 49 65,3<br />
N1 20 26,7<br />
N N2 6 8,0<br />
Cộng 75 100,0<br />
<br />
52% khối u đã xâm lấn đến thanh mạc và vượt qua thanh mạc (T3 và T4); tỷ lệ di<br />
căn hạch chiếm 34,7%.<br />
Bảng 3: So sánh mức độ xâm lấn bằng siêu âm nội soi với mô bệnh học sau<br />
phẫu thuật.<br />
Mô bệnh học Khu trú Xâm lấn tổ chức xung quanh Cộng p*<br />
Siêu âm nội soi n % n % n %<br />
Khu trú 64 92,8 1 16,7 65 86,7<br />
< 0,001<br />
Xâm lấn tổ chức xung quanh 5 7,2 5 83,3 10 13,3<br />
Cộng 69 100,0 6 100,0 75 100,0<br />
<br />
(*: Kiểm định Fisher’s 2 phía)<br />
Độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác của siêu âm nội soi trong chẩn đoán mức độ<br />
xâm lấn của khối u là 83,3%, 92,8% và 92%.<br />
<br />
124<br />
t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2019<br />
<br />
Bảng 4: Kết quả chẩn đoán di căn hạch trên siêu âm nội soi với mô bệnh học sau<br />
phẫu thuật.<br />
Mô bệnh học Hạch không ung thư Hạch ung thư Cộng p<br />
<br />
Siêu âm nội soi n % n % n %<br />
<br />
Không thấy hạch 44 78,6 5 26,3 49 65,3<br />
0,001<br />
Thấy hạch 12 21,4 14 73,7 26 34,7<br />
<br />
Cộng 56 100,0 19 100,0 75 100,0<br />
<br />
Độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác của siêu âm nội soi trong chẩn đoán hạch là<br />
73,7%; 78,6% và 77,3%.<br />
<br />
BÀN LUẬN 2. Mức độ xâm lấn của khối u.<br />
1. Mật độ âm của khối u. Đánh giá mức độ xâm lấn của khối u<br />
Trong nghiên cứu của chúng tôi, phần bằng siêu âm nội soi dựa vào mức độ xâm<br />
lớn khối u có tính chất giảm âm (72%). lấn của khối u so với thành trực tràng.<br />
Trên siêu âm nội soi, các khối u thường Khi siêu âm nội soi cho 75 BN u trực<br />
xuất hiện như một khối giảm âm. Rất khó tràng chúng tôi nhận thấy chỉ có 10 BN<br />
để xác định chính xác mức độ xâm lấn (13,3%) khối u xâm lấn đến lớp dưới<br />
của khối u khi nó phát triển đển vị trí tiếp niêm mạc; còn phần lớn khối u xâm lấn<br />
giáp giữa 2 lớp của thành đại tràng. Ví đến lớp cơ (34,7%) và thanh mạc (38,7%).<br />
dụ, khi khối u tiếp giáp giữa lớp dưới 8% khối u xâm lấn tổ chức mỡ và 5,3%<br />
thanh mạc và lớp cơ (giữa T1 và T2) khối u xâm lấn đến các tạng xung quanh.<br />
hoặc giữa lớp cơ và chất béo quanh trực Như vậy, không trường hợp nào khối u<br />
tràng. Một tổn thương sâu ở giai đoạn T1 còn khu trú ở lớp niêm mạc và cơ niêm,<br />
có thể có biểu hiện bất thường và các lớp đồng nghĩa với việc không có BN nào có<br />
hạ niêm mạc dày lên trên siêu âm gây chỉ định điều trị cắt bớt niêm mạc qua nội<br />
khó khăn khi phân biệt với mặt ngoài khối soi, tất cả đều có chỉ định điều trị phẫu<br />
u ở giai đoạn T2. Giải thích cho điều này, thuât triệt để.<br />
các tác giả cho rằng độ phân giải cao của<br />
Dựa vào xác định mức độ xâm lấn của<br />
đầu dò siêu âm có thể phát hiện được,<br />
khối u qua các lớp thành trực tràng cùng<br />
nhưng không thể phân biệt một cách<br />
với sử dụng đầu dò tần số cao 5 - 12 MHz,<br />
chính xác hình ảnh viêm giảm âm xung<br />
có thể đánh giá phân loại giai đoạn ung thư<br />
quanh khối u hay đó là khối u. Bên cạnh<br />
trên siêu âm theo giai đoạn TNM:<br />
đó, điều này cũng xảy ra khi hình ảnh<br />
khối u nằm trên đường thẳng hai lần hoặc + Giai đoạn u T0: không có hình ảnh<br />
gập góc sắc nét tạo ra một hình ảnh tiếp tổn thương trên siêu âm.<br />
tuyến. Khác biệt này gặp nhiều nhất ở + Giai đoạn u T1: tổn thương giới hạn<br />
giai đoạn T2 mà trên siêu âm nội soi khối lớp niêm mạc và dưới niêm, tương đương<br />
u có thể xuất hiện như ở giai đoạn. với giai đoạn Tis và T1, trên hình ảnh siêu<br />
<br />
125<br />
t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2019<br />
<br />
âm thấy u thường nhỏ được phân cách độ đặc hiệu và độ chính xác (95%CI) trong<br />
với lớp cơ. chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến lần lượt<br />
+ Giai đoạn u T2: khối u xâm lấn vào là 0,96 (0,90 - 0,99), 0,62 (0,40 - 0,80) và<br />
lớp cơ trực tràng tương đương với T2. 0,90 (0,83 - 0,94).<br />
+ Giai đoạn u T3: u xâm lấn qua lớp cơ, Badger S.A và CS [2] nghiên cứu từ<br />
tương đương với T3. tháng 10 - 1999 đến 5 - 2004, 95 BN<br />
+ Giai đoạn u T4: u xâm lấn vào tổ chức UTTT được đánh giá giai đoạn ung thư<br />
xung quanh tương đương với T4. theo TNM trước điều trị bằng siêu âm nội<br />
Kết hợp các yếu tố trên, khi phân chia soi do 1 bác sỹ thực hiện. Kết quả cho<br />
mức độ xâm lấn của khối u theo giai đoạn thấy, độ chính xác tổng thể đánh giá giai<br />
TNM, chúng tôi nhận thấy đa số khối u đã đoạn T là 71,6%. Độ nhạy, độ đặc hiệu,<br />
xâm lấn đến thanh mạc và vượt qua giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán<br />
thanh mạc (T3 và T4) (52%); 34,7% khối u âm của siêu âm nội soi đánh giá giai đoạn<br />
ở giai đoạn T2 và 13,3% khối u ở giai<br />
T3 tương ứng 96.6%; 33,3%; 70,4%<br />
đoạn T1.<br />
và 85,7%.<br />
Kết quả đánh giá mức độ xâm lấn của<br />
khối u cho 75 BN chúng tôi nhận thấy độ Zammit M và CS [12] nghiên cứu 78 BN<br />
nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác của UTTT không gặp khó khăn trong quá trình<br />
siêu âm nội soi trong chẩn đoán mức độ thực hiện siêu âm nội soi, độ chính xác<br />
xâm lấn của khối u là 83,3%, 92,8% và 92%, trong chẩn đoán giai đoạn T là 80% và<br />
kết quả này phù hợp với nhiều nghiên 77% cho giai đoạn N. Khi thực hiện siêu<br />
cứu khác. âm nội soi cho 39 BN đã gặp phải các<br />
Tạ Văn Ngọc Đức và CS (2018) [1] vấn đề khó khăn như u gây hẹp trực<br />
nghiên cứu siêu âm nội soi trước phẫu<br />
tràng (23 BN), BN khó chịu (8 BN), chuẩn<br />
thuật ở 30 BN UTTT, kết quả cho thấy giá<br />
bị BN trước khi thực hiện thủ thuật không<br />
trị của siêu âm nội soi trong đánh giá mức<br />
độ xâm lấn u (giai đoạn T) đối chiếu với tốt (6 BN), sẹo sau phẫu thuật trước đó<br />
mô bệnh học có độ nhạy 96,15%, độ đặc (2 BN), độ chính xác trong đánh giá giai<br />
hiệu 96,46%, độ chính xác 93,33%. đoạn T là 68%.<br />
Trong một phân tích meta của de Jong 3. Giá trị của siêu âm nội soi trong<br />
EA và CS (2016) [5] ở 46 nghiên cứu bao chẩn đoán mức độ xâm lấn hạch.<br />
gồm 2.224 BN. Kết quả cho thấy độ chính<br />
Tổn thương hạch vùng là một trong<br />
xác gộp để đánh giá xâm lấn của khối u là<br />
những yếu tố quan trọng trong tiên lượng<br />
75% đối với MRI, 82% đối với siêu âm nội<br />
soi và 83% đối với CT. Nếu đánh giá bệnh. Do vậy, phác đồ điều trị sẽ tuỳ<br />
riêng giai đoạn T4, độ chính xác của siêu thuộc vào tổn thương hạch. Vấn đề là làm<br />
âm nội soi là 94%. thế nào để chẩn đoán được tổn thương<br />
Waage J.E và CS (2015) [11] nghiên hạch trước phẫu thuật nhằm xây dựng<br />
cứu 120 BN UTTT cho kết quả độ nhạy, phác đồ điều trị tốt nhất cho người bệnh.<br />
<br />
126<br />
t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2019<br />
<br />
Các phương pháp như thăm trực tràng, điều trị bằng siêu âm nội soi, kết quả cho<br />
thực hiện nội soi không thể đánh giá thấy, độ chính xác tổng thể đánh giá giai<br />
được tình trạng hạch. Chẩn đoán giải đoạn N là 68,8%. Độ nhạy, độ đặc hiệu,<br />
phẫu bệnh chỉ thực hiện sau mổ nên chỉ giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán<br />
âm tính của siêu âm nội soi đánh giá<br />
có giá trị hồi cứu.<br />
hạch di căn tương ứng 73,2%, 62,2%,<br />
Các hạch bạch huyết xuất hiện như 74,5% và 60,5%.<br />
cấu trúc tròn hoặc hình bầu dục giảm âm<br />
Landmann R.G và CS [10] tiến hành<br />
so với chất béo quanh trực tràng. Mặc dù<br />
siêu âm nội soi trên 938 BN UTTT, trong<br />
các hạch bạch huyết di căn có xu hướng<br />
đó 134 BN điều trị bằng phẫu thuật cắt<br />
lớn hơn so với các hạch bình thường với<br />
triệt để, không điều trị tia xạ đi kèm. Kết<br />
đường kính 3 - 5 mm, tuy nhiên có đến<br />
quả cho thấy độ chính xác và độ đặc hiệu<br />
50% hạch bạch huyết di căn xác định trên<br />
của siêu âm nội soi trong đánh giá giai<br />
mô bệnh học < 5 mm; có đến 8% có thể <<br />
đoạn N là 70%. Siêu âm nội soi không<br />
2 mm [4]. Trong nghiên cứu này, siêu âm<br />
phát hiện được các hạch bạch huyết nhỏ<br />
nội soi phát hiện 26 BN (34,7%) có hạch<br />
di căn. Kích thước của hạch di căn và độ<br />
quanh trực tràng, trong đó 20/26 BN ≤ 3<br />
chính xác của siêu âm nội soi có liên<br />
hạch. Sau khi đối chiếu với kết quả mô<br />
quan đến giai đoạn T. Tổn thương trực<br />
bệnh học cho thấy độ nhạy, độ đặc hiệu<br />
tràng sớm, khả năng có hạch bạch huyết<br />
và độ chính xác của siêu âm nội soi trong<br />
nhỏ di căn, nhưng siêu âm nội soi không<br />
chẩn đoán hạch là 68,4%; 78,6% và phát hiện được, điều này một phần giải<br />
77,3%. Kết quả của chúng tôi phù hợp thích lý do vì sao tỷ lệ tái phát khá cao ở<br />
với nghiên cứu của các tác giả khác. BN UTTT chỉ điều trị phẫu thuật cắt bỏ<br />
Tạ Văn Ngọc Đức và CS (2018) [1] khối u đơn thuần.<br />
nghiên cứu siêu âm nội soi trước phẫu Zammit M và CS [12] nghiên cứu vai<br />
thuật ở 30 BN UTTT, kết quả cho thấy giá trò của siêu âm nội soi trong đánh giá<br />
trị của siêu âm nội soi trong đánh giá mức xâm lấn hạch ở BN UTTT trước phẫu<br />
độ xâm lấn hạch (giai đoạn N) đối chiếu thuật. Kết quả cho thấy độ chính xác của<br />
với mô bệnh học có độ nhạy 85,04%, độ siêu âm nội soi ở 78 BN là 77%. Trong<br />
đặc hiệu 88,04%, độ chính xác 91,1%. khi đó, 39 BN khi thực hiện siêu âm nội<br />
Trong một phân tích meta của de Jong soi đã gặp khó khăn nên độ chính xác<br />
E.A và CS (2016) [5] ở 46 nghiên cứu, trong đánh giá giai đoạn N chỉ 67%.<br />
bao gồm 2.224 BN. Kết quả cho thấy độ Nghiên cứu của Bali C và CS [3] tiến<br />
chính xác dự đoán hiện diện di căn hạch hành trong 4 năm ở 33 BN UTTT được<br />
bạch huyết là 72% đối với MRI, 72% đối đánh giá giai đoạn TNM trước phẫu thuật<br />
với siêu âm nội soi và 65% đối với CT. bằng siêu âm nội soi và so sánh với kết<br />
Nghiên cứu của Badger S.A và CS [2] quả giải phẫu bệnh sau mổ, kết quả cho<br />
tiến hành trên 95 BN UTTT được đánh thấy, độ chính xác của siêu âm nội soi<br />
giá giai đoạn ung thư theo TNM trước là 59%.<br />
<br />
127<br />
t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2019<br />
<br />
KẾT LUẬN ultrasonography, and computed tomography<br />
in predicting the response of locally advanced<br />
Siêu âm nội soi là phương pháp lựa rectal cancer after preoperative therapy:<br />
chọn tốt để chẩn đoán, theo dõi, đánh giá A metaanalysis. Surgery. 2016, 159 (3).<br />
giai đoạn của các khối u trực tràng một 6. Gouda B.P, Gupta T. Role of endoscopic<br />
cách nhanh chóng, an toàn và chính xác. ultrasound in gastrointestinal surgery. Indian J<br />
Surg. 2012, 74 (1), pp.73-78.<br />
TÀI LIỆU THAM KHẢO 7. Gregory G. Endoscopic Ultrasound For<br />
1. Tạ Văn Ngọc Đức, Nguyễn Ngọc Tuấn, Rectal Cancer. Sixth Issue. 2003, 2 (2).<br />
Trần Quang Trình và CS. Giá trị của nội soi 8. Hildebrandt U. Preoperative staging of<br />
siêu âm trong đánh giá giai đoạn ung thư trực rectal cancer by intrarectal ultrasound. Diseases<br />
tràng: nhân 30 bệnh nhân được phẫu thuật of the Colon & Rectum. 1985, 28 (1), pp.42-46<br />
cắt trực tràng tại BV Bình Dân 01/2017 - 9. Kav T, Bayraktar Y. How useful is rectal<br />
07/2017. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí endosonography in the staging of rectal<br />
Minh. 2018, 22 (2). cancer? World J Gastroenterol. 2010, 16 (6),<br />
2. Badger S.A. Preoperative staging of pp. 691-697.<br />
rectal carcinoma by endorectal ultrasound: Is 10. Landmann R.G. Limitations of early<br />
there a learning curve? J Colorectal Dis. rectal cancer nodal staging may explain<br />
2007, 22 (10), pp.1261-1268. failure after local excision. Dis Colon Rectum.<br />
3. Bali C. Assessment of local stage in 2007, 50 (10), pp.1520-1525.<br />
rectal cancer using endorectal ultrasonography 11. Waage J.E, Leh S, Røsler C, et al.<br />
(EUS). Tech Coloproctol. 2004, 8 (1), pp.170-173. Endorectal ultrasonography, strain elastography<br />
4. Bret R.E, Martin R.W. Endorectal and MRI differentiation of rectal adenomas<br />
ultrasound: Its role in the diagnosis and and adenocarcinomas. Colorectal Dis. 2015,<br />
treatment of rectal cancer. Clin Colon Rectal 17 (2), pp. 124-131.<br />
Surg. 2008, 21, pp.167-177. 12. Zammit M. A technically difficult endorectal<br />
5. de Jong E.A, ten Berge J.C, Dwarkasing ultrasound is more likely to be inaccurate.<br />
R.S et al. The accuracy of MRI, endorectal Colorectal Dis. 2005, 7 (65), pp.486-491.<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
128<br />