Bài giảng Tổng hợp hoá dược: Chương 2 - PGS.TS. Nguyễn Trung Nhân

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:194

Thêm vào BST

Báo xấu

12
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài giảng Tổng hợp hoá dược - Chương 2: Các phản ứng tạo nối áp dụng trong tổng hợp hóa dược, được biên soạn gồm các nội dung chính sau: Phản ứng tạo nối C−C từ tác nhân thân hạch; Phản ứng tạo nối C−C từ tác nhân thân điện tử; Phản ứng tạo nối C−C bởi xúc tác paladium. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng Tổng hợp hoá dược: Chương 2 - PGS.TS. Nguyễn Trung Nhân

Chương 2 - Các phản ứng tạo nối áp dụng trong tổng hợp hóa dược 2.1 Phản ứng tạo nối C−C từ tác nhân thân hạch 2.1.1. Từ ion cyanide Nitrile X= Cl, Br, I, -OSO2R Ø Phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2 Ø Hiệu suất cao tương ứng với chất nền bậc 1 hoặc 2. 67
Ø Nitrile giống với acid carboxylic: v Cả hai đều có một nguyên tử carbon với ba liên kết gắn vào một nguyên tử âm điện. v Cả hai đều chứa liên kết p. Ø Do đó, một vài phản ứng của nitrile giống với acid carboxylic. Ø Ví dụ: cả hai loại hợp chất này có tính thân điện tử, do đó đều tham gia phản ứng cộng thân hạch. 68
Ø Tương tự carbonyl, nhóm nitrile có tính phân cực mạnh và có một nguyên tử carbon thân điện tử. Ø Nitrile phản ứng với tác nhân thân hạch để tạo thành anion imine lai hóa sp2. 69
Ø Một số phản ứng của nitrile 70
PHẢN ỨNG THỦY PHÂN: CHUYỂN NHÓM NITRILE THÀNH ACID CARBOXYLIC Ø Nitrile bị thủy phân trong cả dung dịch base hoặc acid cho acid carboxylic và ammonia hoặc amine. 71
Ø Cơ chế phản ứng thủy phân nitrile trong môi trường base. 72
PHẢN ỨNG HOÀN NGUYÊN: CHUYỂN NHÓM NITRILE THÀNH AMINE Ø Sự hoàn nguyên nitrile với LiAlH4 tạo thành amine bậc 1, R–NH2. 73
PHẢN ỨNG CỦA NITRILE VỚI TÁC NHÂN HỮU CƠ KIM LOẠI Ø Tác nhân Grignard cộng vào nitrile tạo thành anion imine trung gian, hợp chất này bị thủy phân bởi quá trình cộng nước để cho ra ketone. 74
Thuốc kháng viêm không steroid 75
Ø Sự cộng thân hạch HCN vào nhóm carbonyl tạo thành CYANOHYDRIN § Aldehyde và ketone không bị chướng ngại lập thể phản ứng cộng thân hạch với HCN cho ra cyanohydrin, RCH(OH)C≡N. § Trong thực tế, có thể thêm một lượng nhỏ KCN vào HCN để xúc tác cho phản ứng. 76
Ø Sự tạo thành cyanohydrin cung cấp một phương pháp để chuyển hoá aldehyde hay ketone thành nhóm chức khác. 77
Lưu ý đặc biệt trên tác nhân cyanide: Hai tâm thân hạch C N Ø Thông thường tâm CΘ có tính thân hạch tốt hơn tâm NΘ, tuy nhiên điều này còn phụ thuộc vào ion kim loại đi kèm. Ø Theo thuyết cứng-mềm: trong ion CNΘ, C là tâm mềm và N là tâm cứng; Ø Trong các ion kim loại đối tác: kim loại chuyển tiếp là tâm mềm và kim loại kiềm là tâm cứng. 78
Br + M CN M = K M = Ag SN2 C N N C Nitrile Isonitrile Ag R AgCN R X C N R N C + AgX X 79
MCN %RNC %RCN AgCN » 100 Vết CuCN 56 44 Cd(CN)2 11 89 NiCN 8 92 Zn(CN)2 2,6 97,4 KCN Vết » 100 80
R COOH H2O Acid H /OH R C N Nitril H2/Pd R CH2NH2 Amin H2O R N C R NH2 + HCHO Isonitril H Amin Formaldehid 81
2.1.2. Từ ion acetylide Tính base R C C Tính thân hạch R C C M + R'Cl R C C R' + MCl SN 2 R C CH + CH3MgBr R C C MgBr + CH4 Tính acid của alkyne đầu mạch vẫn đủ mạnh để phản ứng với tác chất Grignard. 82
Me C Me Ph Li SN2 C Me C + Ph O OTs Me C Johnson Me O Me CH3 O Me CH3 C C Li C HO Me C EDA, DMSO SN2 15h (74%) Takahashi Me O Me OH Có lựa chọn lập thể C CH H H 1. HC CH , KNH2 H H 2. H2O H H HO HO Estron 17a-Etinil-17b-hidroxiestradiol 83
Ø Cách điều chế ion acetylide Khả năng tạo alkyne đầu từ một alkene đầu mạch còn phụ thuộc vào chiều dài của mạch carbon. EtONa/EtOH H (CH2) n CH CH Br H (CH2)n C CH 100o C n=0 61% n=5 18% Br H C Cl Br NaNH2 Cl C NH3 Hiệu suất khá tốt 84
2.1.3. Từ tác chất Grignard Tác chất Grignard thường tồn tại dưới dạng dimer hoặc trimer X R Mg Mg R 2 RMgX R2Mg + MgX2 R2MgX2Mg X Cân bằng Schlenk R X Mg Mg R X 85
R R R Mg X Mg X Mg X O O O Et Et Et Et Et Et Ø Tác chất Grignard bền hơn trong dung môi ether Ø Trong THF, tác chất Grignard vừa tồn tại ở dạng monomer và dạng dimer. Ø Tác chất Grignard không bền trong các dung môi proton Ø Tác chất Grignard có thể được tạo thành từ các dẫn xuất halide bậc 1, bậc 2 và bậc 3. Ø Các alkyl chloride, alkyl bromide và alkyl iodide, cùng với aryl halide và vinyl halide đều có thể được sử dụng để điều chế tác chất Grignard. 86