Bài giảng Tổng hợp hoá dược: Chương 5 - PGS.TS. Nguyễn Trung Nhân

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:63

Thêm vào BST

Báo xấu

5
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài giảng Tổng hợp hoá dược - Chương 5: Phân tích hồi tổng hợp và áp dụng tổng hợp thuốc, được biên soạn gồm các nội dung chính sau: Khái niệm về synthon; Phép biến đổi (Transform); Tính phân cực tiềm ẩn (Latent Polarity); Sự đảo cực (Umpolung); Một số đứt nối thông dụng;... Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng Tổng hợp hoá dược: Chương 5 - PGS.TS. Nguyễn Trung Nhân

Chương 5 – Phân tích hồi tổng hợp và áp dụng tổng hợp thuốc Ø PHÂN TÍCH HỒI TỔNG HỢP (RETROSYNTHETIC ANALYSIS) v Là kỹ thuật nhằm đưa ra phép biến đổi cấu trúc của một hợp chất “đích” (Target molecules - TM) thành một chuỗi các chất có cấu trúc đơn giản dần. v Con đường biến đổi này cuối cùng dẫn đến các hợp chất đơn giản (Starting materials - SM) có sẵn hoặc đã thương mại hóa. 416
Products Starting materials Corey E. J. : Nobel lecture, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, 30(5), 455 Corey E. J., Cheng X-M.: The logic of chemical synthesis, Wiley, New York, 1995 Retrosynthesis (Corey’s definition): “a problem solving technique for transforming the structure of a synthetic target molecule to a sequence of progressively materials along a pathway which ultimately leads to a simple or commercially available starting material for chemical synthesis” 417
TỔNG HỢP HỒI TỔNG HỢP Các giai đoạn Phản ứng Biến đổi (retro-reaction) Kí hiệu mũi tên sử dụng Cấu trúc ban đầu Tác chất Chất “đích” (Reactant) (Target) Cấu trúc thu được Sản phẩm Tiền chất (Product) (Precursor) Cấu trúc cơ sở Các nhóm “Retron” cần có để thực hiện chức v Retron: đơn vị cấu trúc cơ sở nhỏ nhất trong cấu trúc chất “đích”, là mấu chốt quan trọng để định hướng và áp dụng các phép biến đổi để cho ra các tiền chất ban đầu. 418
Retron = cyclohexene = indicates Diels-Alder transformation Retron = a,b-unsaturated carbonyl compound = indicates a,b-transformation (aldol reaction,….) 419
v Phân tử đích (target molecule, TM): Phân tử cần phải tổng hợp. v Cắt đứt liên kết (disconnection): tưởng tượng liên kết bị cắt đứt, ngược với phản ứng tổng hợp thật. v Synthon: Mảnh hình thành do cắt đứt liên kết, từ đó nhận được “synthon cho” mang điện tích âm và “synthon nhận” mang điện tích dương. v Tác nhân: Các hợp chất hóa học được sử dụng tương đương như một synthon, hoặc tác nhân tham gia phản ứng. 420
5.1. Khái niệm về synthon Ø Trong quá trình hồi tổng hợp sẽ xảy ra sự cắt đứt các liên kết C-C trong phân tử tạo thành các mảnh ion gọi là synthon. Do đó, khi phá vỡ phân tử đích sẽ tạo một synthon nhận (acceptor synthon) - dạng carbocation - và một synthon cho (donor synthon) – dạng carbanion. Ø Quá trình ngược lại, phản ứng tạo nối C-C là sự kết hợp của synthon nhận (electrophile) và synthon cho (nucleophile). Ø Ví dụ các synthon nhận và synthon cho, cùng các tác chất tương ứng: 421
422
423
G. S. Zweifel, Michael H. Nantz, Modern organic synthesis: An introduction, Willey, 2006, New York. 424
425
Ø Khi thực hiện hồi tổng hợp, có thể tiến hành cắt đứt liên kết tại các vị trí khác nhau: Cắt liên kết theo hướng (a) Synthon cho Synthon nhận Phân tử đích (TM) Hợp chất Hợp chất tương đương tương đương của synthon cho của synthon nhận v Phản ứng tổng hợp theo cách (a): 426
Cắt liên kết theo hướng (b) Synthon nhận Synthon cho Phân tử đích (TM) v Phản ứng tổng hợp theo cách (b): 427
Ø Trong chiến lược tổng hợp ngược, việc lựa chọn vị trí cắt liên kết của phân tử đích sẽ được cân nhắc sao cho quá trình tổng hợp liên kết này sẽ thuận lợi nhất: thông qua chuỗi các phản ứng dễ thực hiện, điều kiện phản ứng êm dịu, các tác nhân dễ kiếm, hiệu suất cao, dễ cô lập các sản phẩm,…. Ø Trong hai phương pháp cắt liên kết theo hướng (a) hoặc (b) nêu ở ví dụ trên, nên chọn hướng nào để quá trình tổng hợp thuận lợi hơn ? 428
Ø Retrosynthesis Phân tích hồi tổng hợp phenylacetic acid Ø Forward synthesis Commercially available 429
Phân tích hồi tổng hợp Prostaglandin F2α E.J. Corey, J. Am. Chem. Soc, 1969, 91, 5675 430
Ø Synthon: là đơn vị cấu trúc trong một phân tử có liên quan đến các bước tổng hợp, là đơn vị có thể được hình thành/cắt đứt bởi những bước tổng hợp cụ thể. 431
Ø Chọn vị trí đứt nối: sự đứt nối rất thường diễn ra ngay cạnh hoặc rất gần với nhóm chức trong phân tử đích. Ø Sự đứt nối tốt nhất là làm cho phân tử đích trở nên đơn giản hơn. Ø Điện tích của các synthon được quyết định dựa vào việc xác định dạng cộng hưởng của nó có tương đồng với một chất trung gian hoạt động hay không → tác chất phù hợp. 432
Ø Chọn cách đứt nối tương ứng với những phản ứng đáng tin cậy và cho hiệu suất cao nhất. ??? 433
5.2. Phép biến đổi (Transform) Ø Sự đứt nối (Disconnection). Ø Chuyển đổi nhóm chức (Functional groups interconversion - FGI): thông qua các phản ứng thế, cộng, hoàn nguyên, oxid hóa. 434
Ø Cộng nhóm chức (Functional group addition – FGA) Ø Loại bỏ nhóm chức (Functional group removal – FGR). 435