Bài giảng Tổng hợp hoá dược: Chương 3 - PGS.TS. Nguyễn Trung Nhân

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:81

Thêm vào BST

Báo xấu

9
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài giảng Tổng hợp hoá dược - Chương 3: Các phản ứng chuyển hóa và bảo vệ nhóm chức, được biên soạn gồm các nội dung chính sau: Bảo vệ nhóm -OH; Bảo vệ nhóm carbonyl; Bảo vệ nhóm carboxyl; Bảo vệ nhóm amino. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng Tổng hợp hoá dược: Chương 3 - PGS.TS. Nguyễn Trung Nhân

Chương 3 - Các phản ứng chuyển hóa và bảo vệ nhóm chức Ø Trong tổng hợp hóa dược nói riêng và tổng hợp hữu cơ nói chung, mỗi chuỗi phản ứng tạo sản phẩm thường phải trải qua nhiều công đoạn. Ø Khi thực hiện chuỗi phản ứng, có thể có trường hợp một tác chất mới được đưa vào để thực hiện một công đoạn nào đó, nhưng lại phản ứng không mong muốn với một nhóm chức khác có sẵn trong phân tử, làm biến đổi cấu trúc của chất nền. 261
Ø Chính vì vậy, để giữ nguyên cấu trúc trong sản phẩm cuối, cần thiết phải bảo vệ những nhóm chức nào có khả năng bị tác chất mới đưa vào tác dụng, khi phản ứng kết thúc, nhóm bảo vệ sẽ được tách ra để tái sinh lại nhóm chức ban đầu. Ví dụ: 262
Sử dụng TMS để bảo vệ alcohol trong phản ứng Grignard 263
Ø Việc bảo vệ nhóm chức thường bao gồm 3 bước: 1. Gắn nhóm bảo vệ vào để vô hiệu hóa nhóm chức gây trở ngại 2. Tiến hành phản ứng mong muốn 3. Tháo bỏ nhóm bảo vệ. Ø Để chọn nhóm bảo vệ, cần phải xét 3 vấn đề: 1. Tính chất của nhóm chức cần được bảo vệ. 2. Các điều kiện phản ứng để nhóm bảo vệ được bền. 3. Các điều kiện cần thiết đế tách nhóm bảo vệ. Ø Các nhóm chức cần được bảo vệ sẽ đề cập đến: v Nhóm hydroxyl (-OH); nhóm carbonyl (-C=O) v Nhóm amino (-NH2); nhóm carboxyl (-COOH). 264
3.1. Bảo vệ nhóm -OH Ø Nhóm hydroxyl (-OH) của alcohol và phenol có tính acid và là những tác nhân thân hạch. Ø Nhóm hydroxyl thường được bảo vệ dưới các dạng sau: Ether Alcohol -OH Acetal Phenol Ester 265
3.1.1. Bảo vệ nhóm –OH ở dạng ether a. Chuyển hóa –OH thành –OCH3 (methyl ether): NaH ROH RONa CH3I Với R là alkyl hoặc nhân RONa ROCH3 hương phương (CH3)2SO4 RONa ROCH3 KOH Ø Nhóm methyl ether bền trong môi trường kiềm mạnh, bền với tác nhân thân hạch, với hợp chất cơ kim, với ylide, với quá trình hydro hóa (trừ benzyl ether), với các tác nhân oxid hóa và các tác nhân hoàn nguyên hydride. 266
Ø Có thể tái tạo lại nhóm –OH bằng các phản ứng: v Với ether đi từ phenol: OCH3 OH HI + CH3I v Với ether đi từ alcohol: HI ROH + CH3I ROCH3 RI + CH3OH Do đó : BBr 3 ROCH3 + HI ROH + CH3I 267
CH2OH CH2OCH3 19 giai đoạn 1. NaH O O 2. CH3I O O CH2OCH3 CH2OH OAc OAc BBr3 MeOOC COOMe HI HOOC COOH OAc OAc OAc O COOH O OAc 268
b. Chuyển hóa –OH thành –OCH2Ph (benzyl ether): Ø Khả năng tạo benzyl ether tương tự như methyl ether, nhưng để tháo bỏ nhóm bảo vệ này sẽ dùng phản ứng hydro hóa xúc tác. PhCH2Br ROH ROCH2Ph KH (R là alkyl hoặc nhân hương phương) v Tháo nhóm bảo vệ : H2 ROCH2Ph ROH + PhCH3 Pd/C 269
PhCH2Br CH2OH CH2OCH2Ph O KH O Me Me Me Me 1. B2H6, THF OH 1. KH CH2OCH2Ph 2. KOH, H2O2 O 2. CH3I Me Me OCH3 OCH3 H2 CH2OCH2Ph CH2OH O O Pd/C Me Me Me Me 270
c. Chuyển hóa –OH thành –OC(CH3)3 (t-butyl ether): CH3 HÅ ROH + CH2 C ROC(CH3)3 CH3 Hoặc acid (R là alkyl hoặc nhân Lewis hương phương) Ø Nhóm bảo vệ t-butyl ether rất nhạy cảm trong môi trường acid mạnh CF3COOH ROC(CH3)3 ROH 271
CH3 Me OH CH2 C Me O t Bu CH3 HÅ O O H H CH2 CH2 Me OH Me O t Bu CF3COOH H H H H H H MeO MeO 272
d. Chuyển hóa –OH thành tetrahydropyranyl (THP): H THP ROH + RO O RO O Tetrahydropyranyl ether H H2O ROH H O ROH + RO O HO O H Alcohol được hoàn lại Ø Nhóm bảo vệ THP ổn định trong môi trường pH 6 – 12, nhưng không bền với acid Lewis. 273
Ø Nhóm THP bền đối với các tác nhân thân hạch, hợp chất cơ kim, hydride, các tác nhân oxid hóa và phản ứng hydro hóa xúc tác. O HOCH2C CH H O OCH2C CH C2H5MgBr HOCH2C CCOOH (64%) H3O O OCH2C CMgBr CO2 O OCH2C CCO2MgBr 274
Me Me Br Me H H H O LDA, THF Me Me Me HO O THPO O THPO O 1. O3 2. [O] Me H 3. H3OÅ Me COOH HO O 275
e. Chuyển hóa –OH thành methoxymethyl ether (MOM): Na ROH RONa RONa + CH3OCH2Cl ROCH2OCH3 + NaCl ROMOM Ø Tái tạo lại alcohol: H3O ROCH2OCH3 ROH + CH3OH + HCHO Ø Nhóm bảo vệ MOM ổn định trong môi trường pH 4 – 12, bền đối với các tác nhân thân hạch, hợp chất cơ kim, hydride, các tác nhân oxid hóa, phản ứng hydro hóa xúc tác. 276
HO MOMO 1. Na Ph3P CH2 O O CH3 CH3 N 2. CH3OCH2Cl N O O (70%) MOMO HO AcOH/H2O O O CH3 CH3 N N CH2 CH2 (78%) (97%) 277
Me Me Me Me O O 1. KH O O Me Me CH2OH 2. CH3OCH2Cl CH2OMOM O O O H O H Me Me Me Me O O H3OÅ O O Me Me CH2OMOM Me CH2OH O H Me O H OCH2Ph OCH2Ph 278
f. Chuyển hóa –OH thành methylthiomethyl (MTM): Na ROH RONa RONa + CH3SCH2Cl ROCH2SCH3 + NaCl AcOH Hay: ROH + CH3SOCH3 ROCH2SCH3 Ac2O (PhCO2)2 ROH + CH3SCH3 ROCH2SCH3 Ø Nhóm bảo vệ MTM ổn định trong môi trường pH 1 – 12, bền đối với các tác nhân thân hạch, hợp chất cơ kim, hydride. 279
Me MTM Me OH C O C Me C 1. KH Me C O O Me Ph 2. CH3SCH2Cl Me Ph O O OMe OMe OMTM OH Me Me Me Me MTMO OMTM H3OÅ HO OH Me Me Me Me Me O O Me O O Me Me O O O O Me Me Me Me 280