Bài giảng Tổng hợp hoá dược: Chương 1 - PGS.TS. Nguyễn Trung Nhân

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:66

Thêm vào BST

Báo xấu

8
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài giảng Tổng hợp hoá dược - Chương 1: Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh hưởng đến tác dụng sinh học, được biên soạn gồm các nội dung chính sau: Mối liên quan giữa cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học; Mối liên quan giữa tính chất vật lý và tác dụng sinh học; Vai trò của đẳng cấu điện tử (isosteres) và đẳng cấu điện tử sinh học (bio-isosteres) trong thiết kế thuốc. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng Tổng hợp hoá dược: Chương 1 - PGS.TS. Nguyễn Trung Nhân

Trường Đại Học Khoa học Tự nhiên Khoa Hóa Học – Chuyên ngành Hóa Dược TỔNG HỢP HÓA DƯỢC PGS.TS. Nguyễn Trung Nhân ntnhan@hcmus.edu.vn
1970, IUPAC: Hóa dược là ngành khoa học chuyên về phát hiện, so sánh, phát triển và làm sáng tỏ cơ chế tác dụng của các hợp chất có hoạt tính sinh học sử dụng trong phòng ngừa, điều trị bệnh. 2
Chương 1 - Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh hưởng đến tác dụng sinh học 1.1 Mối liên quan giữa cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học Ø Thông thường, phân lập các hợp chất có tác dụng sinh học từ thảo dược. Ø Tìm mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học. Ø Xác định khung sườn hoặc nhóm chức có tác dụng sinh học. Ø Tìm kiếm những hợp chất mới có tác dụng hoàn thiện hơn dựa trên sự thay đổi khung sườn hoặc thay đổi nhóm chức. 3
Ø Mối quan hệ hoạt tính - cấu trúc chỉ mang tính tương đối. Ø Hiện nay có áp dụng các phần mềm, chương trình tính toán để thiết kế, dự đoán thuốc mới. Tuy nhiên, cần phải có bước kiểm tra bằng thực nghiệm. Ø Việc xác định mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học và tác dụng của một chất trên cơ thể có ý nghĩa to lớn, không những trên phương diện sinh học mà còn cho phép tổng hợp có định hướng những thuốc có tác dụng dược lý mong muốn. Ø Các phương pháp định lượng nghiên cứu mối quan hệ hoạt tính – cấu trúc (Quantitative Structure – Activity Relationships: QSARs) ra đời và phát triển từ những năm 80 của thế kỷ XX có ứng dụng quan trọng trong nghiên cứu để tạo thuốc mới. 4
v Một phân tử có hoạt tính sinh học có thể mang 2 thành phần cấu tạo chính: Ø Khung sườn Ø Nhóm định chức (quyết định kiểu tác dụng sinh học) v Một phân tử có hoạt tính sinh học có thể mang 2 nhóm chức: Ø Nhóm hoạt tính Ø Nhóm ảnh hưởng (có khả năng thay đổi tính chất lý hóa của phân tử) 5
HO O NCH3 H H HO Morphine Taxol (Paclitaxel) v Cấu trúc hóa học của hợp chất bao gồm: Ø Vị trí không gian của các nguyên tử trong phân tử Ø Mối liên kết giữa các nguyên tử Ø Ảnh hưởng tương hỗ giữa các nguyên tử trong không gian 6
1.1.1 Tác dụng do cấu tạo của nhóm chức Ø Trên cơ sở cấu trúc của một hợp chất đã biết được tác dụng sinh học, có thể thay đổi các nhóm chức trên khung sườn để xác định tác dụng sinh lý của các nhóm chức hữu cơ. Ø Việc thay đổi nhóm chức hóa học ít nhiều sẽ làm thay đổi tính chất Lý, Hóa dẫn đến thay đổi tính chất sinh học của phân tử mới. Ø Thông thường, hợp chất có cấu trúc hóa học mới khi ở trong cơ thể sẽ xuất hiện hàng loạt phản ứng sinh lý mới giữa thuốc và tế bào, do đó trong nhiều trường hợp cũng sẽ hình thành cơ chế tác dụng mới. Ø Trong cơ thể, hợp chất mới cũng có cách tác dụng, chuyển hóa, giải độc mới và thường khi tổng hợp một chất mới người ta chọn những nhóm chức sao cho độc tính thấp hơn, tác dụng tốt hơn, hoàn thiện cao hơn, ít tác dụng phụ hơn … 7
1.1.1.1 Nhóm alkyl: Ø Các hợp chất alkyl hóa thường có hoạt tính sinh học yếu hơn các chất chưa alkyl hóa ban đầu tương ứng. Ø Gắn nhóm alkyl vào các hợp chất độc (HCN, hợp chất arsen) sẽ làm giảm độc tính. Ø Alkyl hóa các nguyên tử trong nhóm: amine, hydroxyl, carboxyl, làm giảm hoạt tính sinh học hoặc thay đổi lý tính (độ tan, độ phân tán,…). 8
Ø Các nhóm alkyl khác nhau tạo ra các hợp chất có tính chất vật lý khác nhau. Ø Chiều dài gốc no đưa vào phân tử là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hoạt tính và độc tính của thuốc. Thông thường, tác dụng của thuốc tăng lên khi các chuỗi no dài đến 6 carbon, sự tăng kế tiếp các chuỗi làm thay đổi tính chất vật lý (độ hòa tan), nên làm thay đổi tính hấp thu. Ø Ví dụ: các ether có số carbon càng lớn thì có độ hòa tan trong lipid càng lớn, độ linh động bé và các tính chất này chi phối tác dụng sinh học của chúng. 9
Ø Việc phân nhánh các nhóm alkyl trong phân tử sẽ làm thay đổi tác dụng thuốc trong cơ thể. Ø Giữa nhóm ethyl và methyl có sự khác nhau đáng kể về hoạt tính, nhóm ethyl có ái lực lớn hơn đối với các chất tác động lên hệ thần kinh trung ương. 1.1.1.2. Nhóm alcohol, phenol: Ø Nhóm –OH alcohol làm tăng hoạt tính. Ø Tác dụng gây ngủ tăng từ alcohol bậc 1 đến alcohol bậc 3, và giảm khi tăng số nhóm –OH. Ø Nhóm –OH khi bị ether hóa hay ester hóa thường làm giảm tác dụng sinh lý. 10
Ø –OH phenol làm tăng hoạt tính cũng như độc tính. Ø Phenol thể hiện tính khử trùng và hoạt tính tăng theo số lượng nhóm –OH. Ø Khi đưa nhóm carboxyl hoặc sulfo vào hợp chất phenol sẽ làm giảm tác dụng sinh học của chúng, còn khi ester hóa sẽ cải thiện đáng kể tác dụng so với hợp chất ban đầu. 1.1.1.4. Nhóm thiol (-SH): Ø Nhóm –SH có khả năng phản ứng mạnh, dễ bị oxid hóa, tác dụng được với các kim loại nặng và các hợp chất mang liên kết kép. Ø Thường được dùng để chế tạo thuốc giải độc, kháng khối u. 11
Dithioglycerol Thioguanine Giải độc kim loại Kháng khối u 1.1.1.5. Các aldehyde, ketone, carboxyl: Ø Các aldehyde có khả năng phản ứng cao hơn ketone nên aldehyde thường có tác dụng sinh học mạnh hơn. Ø Ví dụ: HCHO là chất sát trùng rất mạnh, diệt chết các tế bào và làm cứng mô. 12
Ø Về dược lý, các ketone gần giống với các alcohol bậc hai tương ứng. Ø Nhóm carboxyl làm tăng tính hòa tan. Ø Quá trình acid hóa ảnh hưởng lớn đến hoạt tính và độc tính các hợp chất hữu cơ. 1.1.1.6. Nhóm amine: Ø Nhóm amine làm tăng độc tính của phân tử. Ø Amine nhất cấp thường có độc tính mạnh hơn và hiệu lực cao hơn các amine nhị cấp, amine tam cấp có hiệu lực thấp nhất. Ø Amine nhất cấp kích thích hệ thần kinh trung ương và cơ trơn gây co giật. 13
Ø Amine nhất và nhị cấp làm tăng độc tính khi đưa vào phân tử các hợp chất no hay hương phương. Ø Khi chuyển amine tam cấp thành muối ammonium tứ cấp sẽ làm thay đổi tính chất dược lực. Từ độc tố gây co giật biến thành chất phong bế hạch thần kinh. Ø Khi đưa nhóm carboxyl hoặc sulfonyl vào nhóm amine sẽ làm giảm tác dụng của chúng. Ø Các diamine có hiệu lực mạnh hơn các monoamine. Ø Amine hương phương ở vị trí p- và o- tự oxid hóa thành aminophenol tương ứng, các hợp chất này dễ dehydro hóa tạo quinone có tác dụng sinh lý mạnh hơn và đặc hiệu hơn amine ban đầu. 14
1.1.1.7. Halogen: Ø Halogen làm tăng hoạt tính, cường độ hoạt lực và độc tính của hợp chất. Ø Hoạt tính phụ thuộc vào bản chất halogen. Ø Cường độ hoạt lực và độc tính phụ thuộc số lượng và vị trí halogen trong phân tử. Ø Số lượng halogen tăng độc tính tăng. Ø Hologen ở vị trí bất đối xứng làm hoạt tính mạnh hơn vị trí đối xứng. CHCl3: Gây mê CHI3: Sát trùng CHBr3: Trị ho CCl4: Độc tính mạnh 15
1.1.1.8. Nitrogen: Ø Các nhóm chất chứa nitrogen thường làm tăng tác dụng của thuốc đối với các bộ phận khác nhau của hệ thần kinh. Ø Nhóm nitro làm tăng ảnh hưởng đối với hành não. Ø Ester của acid nitro hoặc nitric và những chất mang gốc nitro có tác dụng làm giãn mạch. 1.1.1.9. Các nhóm thế trên nhân benzene: Ø Khi thâm nhập vào cơ thể hoặc ngay cả ở dạng hơi benzene kích thích mạnh các trung tâm vận động thậm chí có thể dẫn đến ngộ độc gây tử vong. Ø Khi đưa một nhóm alkyl vào benzene sẽ tăng thêm độc tính của chúng với cơ thể. 16
Ø Thêm nhóm nitro vào benzene sẽ không làm giảm bớt độc tính của phân tử. Nitrobenzene hủy hoại chức năng hệ thần kinh trung ương. Ø Thêm halogen vào benzene sẽ tăng độc tính. Tuy nhiên, dẫn xuất halogen của benzene lại thường có tính khử trùng. Ø Thêm nhóm hydroxyl vào benzene làm phân tử có tính sát trùng. Khả năng khử trùng phụ thuộc vào số lượng các nhóm hydroxyl. Ø Aldehyde và ketone hương phương có độc tính cao hơn benzene Ø Thêm nhóm carboxyl sẽ làm dẫn xuất benzene giảm độc tính. Acid benzoic có tính kháng nấm mạnh. 17
Ø Thêm nhóm amine vào benzene làm phân tử có tính độc cho hệ thần kinh trung ương và hệ tuần hoàn, nhưng đồng thời lại có tác dụng hạ nhiệt và giảm đau. Ø Độc tính của aniline giảm rõ rệt khi: ü Đưa thêm nhóm –OH vào vị trí para ü Acetyl hóa tạo acetanilide được dùng làm thuốc hạ nhiệt. Các dẫn xuất có tác dụng hạ nhiệt, giảm đau tốt hơn: phenacetin, paracetamol. Aniline p-Aminophenol Acetanilide 18
Aniline Phenacetine Paracetamol 1.1.2 Tác dụng của các loại đồng phân hóa học Ø Nếu trong hợp chất có chứa nhóm rút hoặc đẩy điện tử ở mạch nhánh hoặc trong nhân có hoạt tính sinh học, thì khi các nhóm chức này chuyển sang vị trí khác và tại đó hiệu ứng điện tử cũng tăng lên thì cũng làm tăng khả năng phản ứng và cũng đồng thời làm tăng độc tính của hợp chất mới này. 19
Ø Nếu các nhóm rút hoặc đẩy điện tử bị cầu methylene hay các nhóm khác che phủ thì tác dụng của chúng cũng bị giảm. Ø Sự khác nhau về tính chất sinh học của các đồng phân lập thể (stereoisomer) được ghi nhận bởi Piutti năm 1886: L-asparagine có vị ngọt, trong khi D-asparagine không có vị gì. Ø Hình thể không gian của một phân tử phụ thuộc vào kích thước, độ mềm dẻo và cấu trúc hình học, là những yếu tố quyết định vị trí của các nhóm hoạt động. Ø Cấu trúc lập thể có tầm quan trọng đặc biệt về tác dụng sinh học. Có hai loại đồng phân lập thể: đồng phân hình học và đồng phân quang học. 20