M C L C
Ụ
Ụ
Trang
M đ u…………………………………………………………....3 ...........................................................................4 Ph n I: T ng quan ổ ở ầ ầ
1.1.Ngành k thu t hóa h c……………………………………4 ậ ọ ỹ
1.2.Chuyên ngành hóa d c và hóa ch t b o v th c v t…….5 ượ ệ ự ậ ấ ả
Ph n II: Thi t k quy trình t ng h p Phenobarbital……………7 ầ ế ế ổ ợ
2.1. T ng quan v phenobarbital………………………………7 ề ổ
2.1.1.Tên……………………………………………………….7
2.1.2.Tính ch t v t lý………………………………………….8 ấ ậ
2.1.3.Tính ch t hóa h c……………………………………….8 ấ ọ
2.1.4.Tác d ng d c lý………………………………………..8 ụ ượ
2.1.5.Tiêu chu n d c đi n…………………………………..17 ẩ ượ ể
2.1.6. ng d ng……………………………………………….19 Ứ ụ
2.2. Nh ng ph ng pháp t ng h p Phenobarbital…………...20 ữ ươ ổ ợ
2.2.1. Ph ng pháp 1………………………………………...20 ươ
2.2.2. Ph ng pháp 2………………………………………...20 ươ
2.2.3. Ph ng pháp 3………………………………………...20 ươ
2.2.4. Ph ng pháp 4………………………………………...21 ươ
2.2.5. Ph ng pháp 5………………………………………...22 ươ
2.2.6. Ph ng pháp 6………………………………………...22 ươ
2.2.7. Ph ng pháp 7………………………………………...23 ươ
2.2.8. Ph ng pháp 8………………………………………...24 ươ
2.3. Quy trình công ngh l a ch n…………………………….25 ọ ệ ự
2.3.1. C s lý thuy t l a ch n………………………………25 ọ ế ự ơ ở
2.3.2. Đ xu t quy trình ph n ng…………………………..27 ả ứ ề ấ
2.3.2.1.Ph ng trình ph n ng……………………………..27 ươ ả ứ
2.3.2.2. Mô t quy trình ph n ng…………………………27 ả ả ứ
2.3.2.3. S đ kh i quy trình……………………………….28 ơ ồ ố
1 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
ả 2.3.3. Tính ch t ch a m t s nguyên li u tham gia vào quá trình ph n ộ ố ủ ệ ấ
ng……………………………………………………………....29 ứ
K t lu n…………………………………………………………32 ế ậ
Tài li u tham kh o……………………………………………...33 ệ ả
2 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
Ở Ầ
ọ ọ ẫ ấ ườ
ớ
ấ ề ư ơ
ứ ậ ậ ầ ồ ọ ớ
i c h i tham gia, tìm hi u m t cách t ng quan v ể ổ
ậ ỹ
ư ướ ọ ậ ế ậ ầ ớ
M Đ U Hóa h c là ngành khoa h c lâu đ i và luôn h p d n con ng i đi sâu ờ nghiên c u.ứ V i vai trò là sinh viên ngành hóa,chúng em luôn luôn h c h i ọ ỏ các v n đ liên quan đ hi u h n v ngành cũng nh chuyên ngành c a ủ ể ể ề ủ mình.Đ án nh p môn k thu t hóa h c đã đáp ng v i nhu c u đó c a ỹ chúng em , nó mang l ề ộ ạ ơ ộ ấ ả ngành k thu t hóa h c cũng nh chuyên ngành hóa d c & hóa ch t b o ượ ọ c đ u ti p xúc v i cách h c t p chuyên v th c v t, giúp chúng em b ệ ự sâu h n.ơ Đ tài c a chúng em là tìm hi u quy trình t ng h p phenolbarbital. ể ề
ủ ổ ợ
ố ầ ặ
ế
ậ ả cho đ n khi ế t nó cũng là m t ch ng co gi ố ộ ử ụ
ờ ủ ụ
®îc s¶n xuÊt trªn qui m« c«ng nghiÖp. ộ c cung c p r ng rãi và ấ ộ
ượ
c s d ng nh ử ụ ẫ
ư đôi khi nó v n đ ắ ủ ở ệ ượ ử ụ ặ ố
ế c khuy n ư ộ b nh nhân lo l ng ho c kích đ ng ớ benzodiazepin , và các lo i thu c an i m n c m v i ả ườ ẫ ạ ố
ộ ặ ầ
ằ
c v i vai trò là ả ộ
và lâu đ i nh t còn đ t đ u tiên ệ ượ ớ ấ ờ ượ ử ụ ậ ầ ố
là thuốc ngủ, thu c an th n và thôi miên r t ấ Phenobarbital có đ c tính ậ t n i ti ng vào năm 1912, nh ng không ai bi ư ổ ế có hi u qu Alfred Hauptmann nh n ra khi s d ng cho các ệ b nh nhân đ ng kinh c a mình.Do tác d ng trên vào th i đó Phenobarbital ệ đ ượ Tuy ngày nay do các tác d ng ph ,Phenobarbital không đ ụ ụ khích là thu c u tiên s d ng,nh ng ố ư m t thu c gi m đau hay thu c ng ả ố ho c nh ng ng ữ th n m i h n. ớ ơ ọ Không th không nói r ng Phenobarbital có ý nghĩa to l n trong y h c ớ ể thu c ố có hi u qu r ng rãi và trong ngành công nghi p d ệ c s d ng đ n ngày nay. ch ng co gi ế
3 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
Ph n I . T NG QUAN : Ổ
ầ
Ỹ
ế ề ươ
ợ
ữ ọ x y ra gi a nh ng thành ph n đó. ữ
ờ ẩ 1.1. NGÀNH K THU T HÓA H C : [1][6] Ậ Hóa h cọ là khoa h cọ nghiên c u v ch t và ph ch t. Hóa h c nói v các ề ọ ph n ng hóa h c ả S ph i t n r t nhi u th i gian đ li ả ố ấ
nh h Ọ ổ ng pháp bi n đ i ấ ứ nguyên tố, h p ch t ấ , nguyên tử, phân tử, và các ầ t kê t ng b i các k s hóa h c, nh ng bi ở ữ ấ ả ứ ẽ ưở
ệ ể ượ ọ ọ ể ệ ư ể ề ỹ ư ỹ ư ị t c các s n ph m ch u ấ ả ả t v nh ng ngành công ế ề c ph m vi ạ ạ
ấ ề ự
ọ
ệ ế ế ứ ệ
ỏ ệ ứ ơ ả ỏ ề
i các tr ủ ủ ạ ạ
ặ ứ ứ ể ườ ự ươ
ả ư
ệ
ệ ấ
ặ ể ượ t nhiên, h biê di n và áp d ng các ki n th c đ ọ . Và, t ố ấ ỹ ư t là hóa h c, đ v ọ ủ ễ ế ề ỹ ế ế ọ
ấ ữ ừ ậ
ụ ọ ặ ệ ọ ả ặ ả ả ọ
ỹ ư ụ ụ ủ ậ ọ
ượ ọ ự ự ư ề ầ
ậ
ọ ả ế ế ụ ệ
ng pháp s n xu t phân bón , đ tăng s l ỹ ậ ng và ch t l ố ượ ỹ ư ấ ể ả
ươ ẩ ẵ ạ ọ
ợ c, h phát tri n ph ướ ợ ổ ị ầ ể ả ơ
ả ấ ạ ọ ả ả ơ
ố ả
ủ ồ ượ ả
ế ả ấ ấ ể ề ả ơ ọ
ọ
ể ụ c s d ng đ làm t ng đ ả nghi p s d ng các k s hóa h c có th giúp b n hi u đ ử ụ công vi c c a h . ệ ủ ọ i kĩ s công ngh hoá có th làm trong r t nhi u lĩnh v c khác Ng ể ư ườ nhau nh : nghiên c u c b n và ng d ng các quá trình hoá h c, phát tri n ể ụ ư ế s n ph m, thi t t k , mô ph ng, hi u ch nh các quy trình công ngh và thi ỉ ẩ ả b , thi ở t k , mô ph ng, đi u hành ho t đ ng c a các nhà máy; công tác ạ ộ ế ế ị ng Đ i h c, các c quan chính ph , nghiên c u và gi ng d y t ạ ọ ơ ả ạ ng m i các vi n nghiên c u ho c có th tham gia vào các lĩnh v c th ệ nh : kinh doanh, qu n lý, marketing, c v n, bán hàng… Trong nh ng ngành công nghi p,k s hóa ch t d a vào ki n th c v ứ ề ữ ấ ự toán h c và khoa h c, đ c bi t qua v n đ k thu t an ọ ậ toàn và kinh t ể ứ ắ i quy t b t kỳ nh ng thách th c k thu t mà h g p ph i. Đ ng m c gi ế ấ ứ ỹ ph i sai l m khi nghĩ r ng k s hóa h c làm m i vi c, m c dù chuyên ằ ầ ấ c áp d ng trong lĩnh v c pháp lu t,giáo d c, xu t môn c a h cũng đ b n, tài chính, và y h c, cũng nh nhi u lĩnh v c khác có yêu c u đào t o ạ ả k thu t. ỹ Ví d : các k s hóa h c c i thi n k thu t ch bi n th c ph m, và ẩ ự ph ự ng c a th c ủ ấ ượ ủ ph m có s n. H cũng t o nên các s i t ng h p làm cho qu n áo c a ng chúng ta tho i mái h n và có kh năng ch u n ươ ọ pháp s n xu t đ i trà thu c, làm cho chúng có giá c ph i chăng h n, h ả ng pháp tinh ch s n ph m tăng đ an toàn và hi u qu các c a các ph ẩ ươ ộ ệ ệ d u m , năng l ng và các ngu n hóa ch t, làm tăng s n xu t và hi u ấ ỏ ầ i pháp cho các v n đ môi qu chi phí h n. H cũng phát tri n các gi ả ng, ch ng h n nh kh c ph c và ki m soát ô nhi m,h phát tri n tr ể ườ ấ hóa ch t, th th t c m i th mà ta nhìn th y ấ ư ắ ượ ử ụ ẳ ạ ứ ườ ấ ả ọ ễ ứ ể
4 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
ng t ả ỹ ư ự
ọ ứ ươ ữ ượ ụ
ữ ứ ế
ả ố ậ ứ
ấ ngành k thu t háo h c bao g m l ệ ọ ế ự ớ ậ ừ ồ ợ ỹ
, s công ệ ớ làm vi c v i i ích kinh t c t ượ ừ ề ậ
xung quanh mình. mà các chuyên gia K s hóa h c g p ph i nh ng thách th c t ọ ặ c nh ng thách th c áp d ng ki n khác ph i đ i m t,và h đáp ng đ ế ứ ặ ế ợ th c k thu t, k năng giao ti p và làm vi c theo nhóm,th c hành k t h p ứ ỹ ự ệ ỹ và nh n th c các thông tin m i nh t hi n có. ậ L i ích t ợ nh n trong ngành công vi c và xã h i, và ni m vui có đ khoa h c t nhiên đ đáp ng nhu c u c a xã h i. ộ ầ ủ ệ ứ ọ ự ể ộ
ng : ướ
ố ộ ộ ở
c d ki n s có vi c làm tăng tr ầ ệ ưở
2006 đ n 2016. Đây là khá nhanh cho t ừ
ổ ệ ể ề
ấ ẽ ế ụ
ặ ề ấ ự ế ớ ng hi n có nhi u h n n a. ả ệ ệ ả ấ ấ ả ọ ả ứ ệ ể
ể ơ ữ c ph m có th cung ể ả ượ ệ ả ề ẩ ượ ấ ố
i tìm vi c. Tuy nhiên, h u h t tăng tr t nh t c h i cho ng ấ ơ ộ ệ ế ầ
ư ấ
t đ i v i nghiên c u v năng l ườ ọ ậ ứ ề ị
ệ ố ớ ọ ặ ệ ượ ệ ể
ườ
Đ nh h ị ọ Theo S Lao đ ng Hoa Kỳ, Phòng Lao đ ngTh ng kê, k s hóa h c ỹ ư ườ ng 8 ph n trăm trong d đoán m i đ ượ ự ế ẽ ự t c các ngh . M c dù năm t ế ẽ vi c làm t ng th v ngành công nghi p hóa h c s n xu t d ki n s gi m, các công ty hóa ch t s ti p t c nghiên c u và phát tri n m i hóa ch t và hi u qu quy trình đ tăng s n l Trong s các ngành công nghi p s n xu t, d c pấ ệ t ng vi c ố ưở làm cho các k s hóa h c là đ cung c p cho ngành nh nghiên c u khoa ỹ ư ể ứ ng và h c, và d ch v k thu t, đ c bi ượ ụ ỹ ọ phát tri n lĩnh v c công ngh sinh h c, công ngh nano,năng l ng sinh ự h c và môi tr ng. ọ
C & HÓA CH T B O V ƯỢ Ấ Ả Ệ
1.2. CHUYÊN NGÀNH HÓA D TH C V T:[2] Ự Ậ
c theo đ nh nghĩa c a
ượ hóa h cọ đ nghiên c u các v n đ c a các ngành khoa h c ấ
ị ể c h c ượ ộ ề ủ ồ ượ
ế ế ủ IUPAC là m t ngành ứ ọ . Hóa d ổ ạ
i thích c ch tác đ ng c a chúng ứ ự ợ ả ủ ể
ọ
ụ ng (g i là ọ ượ
khoa h cọ d a trên ự ọ sinh c bao g m vi c khám phá, phát minh, ệ ọ t k , xác đ nh và t ng h p các ch t có tác d ng ho t tính sinh h c, ấ ụ ở ứ ộ m c đ ơ ế ộ ố quan h gi a c u trúc và tác d ng sinh h c hay ệ ữ ấ SAR) và m i quan h ượ gi a c u trúc và ệ đ nh l ữ ấ ị ố c lý (g i là QSAR). Hóa d n n t ng ề ả h cọ , y h cọ và d thi ị nghiên c u s chuy n hóa, gi phân tử, xây d ng các m i ự tác d ng d c lý ụ tác d ng sinh h c hay tác d ng d ọ ụ ượ ụ ọ
5 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
ấ ủ ử ủ ợ
ệ ệ ủ ủ
ọ ạ ượ
ọ ố ấ ọ ế ự ọ ấ
ế
ệ ạ ụ ấ ượ c cô l p t ậ ừ ự
ọ ọ ủ ợ ượ ố ể ằ ổ
ướ ượ
ứ c hoàn t ơ ượ ợ
mong mu n, trong khi nhi m v c a hóa d ầ ổ ả ượ ệ ố
này. Khi nói đ n vi c kh o sát các phân t ệ ắ ầ ế ụ ủ ế ử ử
ả s nhi u, luôn luôn là “các ho t tính” ch ở ố ề
i ta luôn luôn dùng d ng l i ờ ừ ạ ộ
ượ ố
ả c a h p ch t và c i c là nghiên c u c u trúc phân t Vai trò c a hoá d ượ ứ ấ thi n tính ch t ch a b nh c a h p ch t đó. Đây là s giao thoa c a hoá ữ ấ ợ c h c (khoa h c v ho t tính c a h c (khoa h c v v t ch t) và d ủ ấ ề ậ ề ọ ầ c lý và c u trúc hóa h c. H u thu c), liên k t ch t ch gi a tính ch t d ẽ ữ ặ thiên nhiên, m t trong nh ng h t các lo i thu c h u c đ u đ ữ ố ữ ơ ề ượ ộ ổ ấ c là làm thay đ i c u nhi m v quan tr ng c b n c a lĩnh v c hóa d ủ ơ ả ng mong mu n, có th b ng t ng h p trúc hoá h c c a h p ch t theo h ợ ấ ổ h u c . Các nghiên c u v hóa d c b t đ u ngay sau khi quá trình t ng ề ữ ơ t : nghĩa là ti n hành xong ph n t ng h p các h p h u c đ ấ ữ ợ c là kh o sát “các” phân t ử ố ho t tính c a các phân t thu c ủ ạ ứ thì ng ườ ạ c có tính không bao gi s ít “m t ho t tính” nào đó do hóa d ạ ở ố ượ đa ngành r t l n. B n y u t ượ ự c l c c là d quan tr ng trong ngành hóa d ọ ấ ớ ế ố h c, d c đ ng h c (PK-ADME), đ c tính và tính ch t lý-hoá h c. ộ ọ ượ ộ ấ ọ ọ
ể ượ ớ ặ
ọ ơ ứ ầ ớ ủ ấ ố ế ợ ọ
ọ ộ ậ ơ ả ấ ệ
ứ ấ ủ ả
ứ ơ ả ớ ự ợ ố ỷ ủ ạ ậ
ứ ự ề ế
ư ấ ả ớ ố
c v i đ c đi m liên ngành c a nó đã làm c u n i k t h p hóa Hoá d h u c , hoá phân tích, hóa h c ph c ch t, v t lý ... v i sinh lý h c và y ữ ệ h c. Là m t ngành khoa h c có tính c b n r t cao trong vi c phát hi n, ọ nghiên c u b n ch t c a thu c và các nghiên c u c b n đã và đang phát tri n r t m nh trong th p k qua. Ngày nay v i s h p tác c a các nhà khoa h c trên nhi u lĩnh v c đa và đang ti n hành nghiên c u và tìm các lo i h p ch t m i có kh năng ch ng ung th , HIV-AIDS, virus,… và m ở ra nh ng hi v ng cho các b nh nhân m c b nh hi m nghèo. ể ấ ọ ạ ợ ữ ắ ệ ệ ể ọ
-Th c tr ng ngành công ngh hoá d c : ự ệ ạ ượ
là xét v quy mô, ngành công nghi p hoá d ộ ệ ề
ừ c ta còn t ố ạ ả ự ế ỏ ẩ
ệ ủ ế ầ
ứ ộ ố ệ ủ ế
ấ ượ ạ ố c Vi ư ầ
ủ ế c đ u ph i nh p kh u t ượ ề ự ả ệ ậ ộ
ờ ớ ắ ầ ạ ạ ộ
ượ ữ ố ớ ượ ử ệ
Ph i th a nh n m t th c t ậ ả n ươ ướ c các nguyên li u ch y u nh m đáp ng nhu c u bào ch s n xu t đ ả các lo i thu c. Theo s li u c a ngành d d ệ ượ nguyên li u hoá d ệ c ngày càng mai m t và bây gi hoá d s là nh ng th thách l n đ i v i ngành hoá d ớ ự nhân l c cũng nh h ướ ượ c ng đ i nh bé và nghèo nàn v ch ng lo i s n ph m, ch a ư ề ủ ế ằ c và B Y t thì các công ty ượ t Nam ch y u th c hi n bào ch gia công, còn h u nh các ế 80-85%. Đ i ngũ nghiên c u ứ ẩ ừ ự i.Đây th c m i b t đ u đào t o l t nam c v ngu n ồ c Vi ả ề ồ ng nghiên c u và phát tri n, quy ho ch ngu n ạ ứ ự ư ể
6 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
ệ ơ ở ậ ấ ỹ ụ ụ ằ
ọ nguyên li u, c s v t ch t k thu t nh m ph c v cho ngành khoa h c ậ tr ng đi m này. ể ọ
c trên th gi ị ể
ướ ạ ượ ế ớ ề ự
ượ
nhi u qu c gia nh M ,Anh,Nh t B n và nhi u n ầ ể ở ở ả ề ề ậ
i đã có l ch s phát tri n lâu ử c ti n dài và nhi u thành t u to l n.Trong nh ng ữ ớ c đã tr thành ngành khoa h c tr ng ọ ọ châu Âu ả qu c dân và quan tr ng h n c là ế ơ
Trong khi đó, ngành hoá d ượ dài,đ t đ c nh ng b ế ữ năm g n đây,ngành công ngh hóa d ệ đi m ư ỹ ố khác,đóng góp to l n vào n n kinh t ề ớ ngày m t nâng cao vi c chăm sóc s c kh e đ i sông con ng i. c ướ ở ọ ườ ố ỏ ờ ứ ệ ộ
ng phát tri n: -Đ nh h ị ướ ể
ẽ ậ ạ ế ướ ề
ượ ự nhiên; nhà máy s n xu t hoá d ữ ấ
ồ c thông th ệ ự ng; nhà máy chi ồ ấ ế
ổ ấ ượ ườ ợ c ta, giai c n ệ ổ nh ng d án đi u tra t ng ầ ư c vô c và tá ơ ả ượ c có ngu n g c thiên nhiên t xu t hoá d ượ ố ấ c cao c p; nhà máy s n xu t ả
ố ạ ả ấ
ẽ ậ
t gi m đau; thu c tim m ch, ti u đ ố ườ ạ ố ệ ạ ố
ể ọ ố ố ị ỉ
ạ ể ố ấ ạ ấ ự ả
ả ộ ố ấ ự ầ ư ấ ố ạ ấ ả
ố ả ư ụ ố
Theo quy ho ch phát tri n ngành công nghi p hoá d ể đo n t nay đ n năm 2015 s t p trung đ u t ạ ừ th ngu n nguyên li u t ể d ượ và bán t ng h p; nhà máy liên doanh tá d thu c kháng sinh (giai đo n 1); nhà máy s n xu t sorbitol… Giai đo n 2016-2025 s t p trung vào các lo i thu c kháng sinh; ng, ch ng lao, vitamin; thu c h nhi ả ố ch ng s t rét, m t trí nh , đi u ch nh th tr ng; thu c phòng d ch… T p ậ ớ ề ấ nh m r ng công su t nhà máy s n xu t trung vào các d án đ u t ư ở ộ ầ ư sorbitol lên 20.000 t n/năm; xây d ng nhà máy s n xu t kháng sinh giai ự xây d ng nhà máy s n xu t m t s thu c gi m s t, gi m đo n 2; đ u t ả ả ấ đau ch ng viêm thông d ng nh paracetamol, aspirin…; nhà máy s n xu t vitamin C công su t 1.000 t n/năm. ấ ấ
ầ
Ế
Ổ
ề
Ph n II. THI T K QUY TRÌNH T NG H P Ợ Ế PHENOBARBITAL : 2.1 .T ng quan v phenobarbital ổ 2.1.1. Tên: -Tên chung: phenobarbital -Tên riêng: Luminal Eskabarb Solfoton Talpheno
7 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
H, 3 H, 5 H)-trione ọ
-Tên khoa h c: 5-etyl-5-phenylpyrimidine-2, 4,6 (1 hay: 5-Ethyl-5-phenyl-2, 4,6 (1 H ,3 H ,5 H )-pyrimidinetrione (1 H, 3 H, 5 H)-pyrimidinetrione -Công th c: ứ
: C Công th c phân t ứ ử 12H12N2O3
Phân t kh i: 232,24 ử ố
2.1.2.tính ch t v t lý: ấ ậ
ể ộ ế ị ơ ắ
ấ ướ ấ
ắ c,x p x 1 g phenobarbital hòa tan trong 1l ỉ ạ c, h i tan trong cloroform, tan trong ether, tan trong ethanol 96%, t o
c và hydroxyd , carbonat ki m và amoniac. ơ ợ ề
ể
ự ậ ị ị
138-140 (12 Torr)
1.352 g/cm3 1,352 g/cm3 -Tinh th không màu hay b t k t tinh tr ng , không mùi .V h i đ ng. -Đ tan: R t kho tan trong n ộ n ướ thành h p ch t tan trong n ướ ấ -Đi m nóng ch y: 175-179c ả -pH: 5,0-6,0 (bão hòa dung d ch) ị -Nh p P: 1,47 (th c nghi m xác đ nh giá tr ) 1,36 (tính toán giá tr ) ị ệ -ion hóa liên t c pK a: 7.4 ụ -Đi m sôi: 138-140 (12 torr) ể -M t đ : ậ ộ
2.1.3.Tính ch t hóa h c: ọ ấ
Phenobarbital tan trong NaOH và các dung d ch ki m khác t o mu i tan ề ạ ố ị
2.1.4.Tác d ng d c lý:[2] ụ ượ
ố ố ượ ơ ế
ng và/ ụ Phenobarbital là thu c ch ng co gi ậ ụ c tác d ng c ch synap c a acid gama ế ủ
ấ ữ ướ ở ụ ứ ề
ồ ể não; đi u này cho th y chúng có nh ng đi m ớ
ọ ọ
t thu c D c lý và c ch tác d ng: ộ nhóm các barbiturat. Phenobarbital và các barbiturat khác có tác d ng tăng ho c b t ch c ặ ắ ườ aminobutyric (GABA) t ớ ươ benzodiazepin ở ế ọ ọ ớ ề ỉ ầ ẹ ế
ọ ọ
ứ ử ụ ế ẽ ủ ế ạ ộ
ụ
ệ ử ụ ụ ộ ế ồ
ủ ấ ả ạ ộ ụ ế
ng hay v i các li u t ớ ộ ớ
t c các mô đ u b nh h ng đ ng v i các benzodiazepin. Tuy nhiên, các barbiturat khác v i các tính ch n l c kém h n; v i các barbiturat, ngoài tác d ng ụ ơ c ch ch n l c lên synap, ch c n tăng li u nh cũng gây c ch không ứ ở ch n l c. Phenobarbital và các barbiturat khác làm gi m s d ng oxygen ả ch y u thông qua vi c c ch ho t đ ng c a não trong lúc gây mê, có l ủ ệ ứ ể ề neuron. Các tác d ng này là c s c a vi c s d ng các barbiturat đ đ ơ ở ủ phòng nh i máu não khi não b thi u máu c c b và khi t n th ng s não. ị ọ Các barbiturat c ch có h i ph c ho t đ ng c a t ồ ứ v y, v i cùng m t n ng đ trong huy t t ộ ồ ậ ng, không ph i t đ ả ấ ả ươ ổ ươ t c các mô. Tuy ng ề ươ ệ ầ ng nh nhau. H th n ế ươ ị ả ưở ư ề
8 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
ố ớ ơ ấ ạ ả
ỉ ề ơ ươ ầ
ng ứ ươ
ế ệ ầ ỉ ứ ế ạ ố ơ
ng, nh ng s h i ph c c a synap b ch m l ờ ụ ủ ươ ạ
ứ ở
ng nhi u h n; đi u này gi t và tác ng nh y c m v i các barbiturat h n r t nhi u; li u thu c gây ề ng, c tim và c ơ ơ ươ an ứ ộ ừ ở ọ ở ệ h ứ i và có s ự ị ậ ị ả m t s synap, các đáp ng đa synap b nh i thích vì sao tác d ng ch ng co gi ậ ụ ố
kinh trung ng và an th n ch có tác d ng không đáng k lên c x ể ụ ủ tr n. Phenobarbital c ch h th n kinh trung m i m c đ , t ơ th n đ n gây mê. Thu c ch c ch t m th i các đáp ng đ n synap ế ầ th n kinh trung ư ự ồ ầ gi m tr kháng sau synap ở ộ ố ả h ề ưở ả ơ i kéo dài. d ng c ch c a thu c l ế ủ ụ ứ ề ố ạ
ậ
ị ộ
ể ề ố
c dùng đ ch ng co gi ể ố ủ ế ượ c dùng đ đi u tr h i ch ng cai r ứ ọ ọ ng đ ng kinh. Thu c ch y u đ ố
ộ ưỡ ộ ơ ớ ộ
Phenobarbital ch y u đ t, tuy v y thu c v n ố ẫ ậ còn ph n nào đ ố u. Tác d ng ch ng ượ ầ ụ ượ co gi t c a thu c t ng đ i không ch n l c; thu c h n ch c n đ ng kinh ậ ủ ố ươ ộ ế ơ ố ạ lan t a và làm tăng ng c ch đ nh trong ỏ ị ỉ ủ ế ượ c n đ ng kinh toàn b (c n l n), và đ ng kinh c c b (c c b v n đ ng ộ ụ ộ ụ ộ ậ ơ ho c c m giác). ộ ặ ả
tr s sinh, ộ ả ở ở ẻ ơ
ế
ế ẩ m t trong gan, có th do c m ng glucuronyl ế ợ ả ứ i b nh tăng bilirubin huy t không liên h p, không tan huy t b m sinh ườ ệ i b nh ng ở ườ ệ ứ ậ
ợ ộ
ậ ở ố
ng i l n 50%) và đ c h p thu ch m ượ ấ ng ( tr nh 60%, ng tiêu hóa (80%), thu c g n vào c phân b ỏ ở ườ ớ ố ắ ượ
ỡ ắ ế ươ ấ
ồ ạ ố
i l n, sau 4 gi ố ố não, do thu c d tan trong m . Th tích phân b là ể ng đ t sau khi u ng 8 - 12 gi ờ ở tr em và n ng đ đ nh trong não đ t sau 10 - 15 ạ
ế ươ ộ ỉ ng dài (2 - 6 ngày) và thay đ i theo
ế
1 đ n 10 tu i đào th i phenobarbital nhanh h n nhi u so ng i l n (40 - 50 gi ng ờ ở ườ ớ
ặ ả
ề ố ặ ậ ơ ấ ố ầ
ộ ru t già. c h p thu hoàn toàn
ằ ở ộ ụ ủ ệ ạ
ấ ị ụ ệ ấ
ậ ừ 4 ng tiêm, phenobarbital có tác d ng kéo dài t ườ ụ
Phenobarbital làm gi m n ng đ bilirubin huy t thanh ồ ng và ể transferase, m t enzym liên h p bilirubin. Thu c u ng đ ố ố protein huy t t ở ẻ kh p các mô, nh t là ở ố ễ 0,5 - 1 lít/kg. N ng đ đ nh trong huy t t ộ ỉ ng ồ ờ ở ẻ ườ ớ gi . N a đ i c a thu c trong huy t t ổ ế ươ ờ ử ờ ủ ố tu i: Tr em t ơ ề ổ ẻ ả ừ ổ ở ườ i i l n) còn tr em; 84 - 160 gi v i ng ờ ở ẻ ườ ớ ớ b nh b suy gan ho c suy th n thì dài h n r t nhi u. Ph i sau 15 - 21 ngày ệ ậ ị ư m i đ t tr ng thái cân b ng đ ng c a thu c. Thu c đ t h u môn h u nh ủ ớ ạ ạ đ ượ ấ N u tiêm tĩnh m ch, tác d ng c a thu c xu t hi n trong vòng 5 phút và đ t ạ ố ế ơ i đa trong vòng 30 phút. Tiêm b p th t, tác d ng xu t hi n ch m h n m c t ắ ứ ố m t chút. Dùng theo đ ộ đ nế
9 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
. ờ
c hydroxyl hóa và liên h p hóa c ti u d i d ng các ch t chuy n hóa không có ho t tính ủ ế ượ ướ ợ ấ
ể ướ ạ ẹ ở ể ầ ạ ậ ố ỏ
6 gi ả gan. Thu c đào th i Phenobarbital đ ố ch y u theo n ạ (70%) và d ng thu c nguyên v n (30%); m t ph n nh vào m t và đào th i theo phân. Phenobarbital là ch t c m ng cytochrom P
450 m nh nên có ạ gan thông
ộ ấ ả ứ ng đ n chuy n hóa c a các thu c đ ả nh h c chuy n hóa ể ố ượ ủ ể ế ở ưở
ả qua cytochrom P450.
ố ầ ụ
ạ t và an th n, gây ng . ậ ủ ng ượ
ị
ố ạ
ơ ớ ơ ộ ộ
ừ ộ t c , đ ng kinh c c b .
ụ ộ t do s t cao tái phát ố
ở ẻ ắ ườ ệ
Tác d ng: Ch ng co gi D ng thu c và hàm l ố Viên nén 15 mg, 50 mg, 100 mg; dung d ch tiêm 200 mg/1 ml; dung d ch u ng 15 mg/5 ml; viên đ n. ị Ch đ nh ỉ ị Ð ng kinh (tr đ ng kinh c n nh ): Ð ng kinh c n l n, đ ng kinh ộ ỏ gi ậ ơ ộ Phòng co gi ậ Vàng da s sinh, và ng ơ không liên h p b m sinh, không tan huy t b m sinh và ng ế i b nh m c ch ng tăng bilirubin huy t ở ườ ệ i b nh tr nh . ỏ ứ ế ẩ ẩ ợ
m t m n tính trong gan.
ị
ẫ
ặ ắ ẽ ở ấ
i b nh quá m n v i phenobarbital. ớ i b nh suy hô h p n ng, có khó th ho c t c ngh n. ặ i b nh r i lo n chuy n hóa porphyrin. ể ạ
i b nh có ti n s nghi n ma túy, nghi n r u. Ng i b nh suy ệ ệ ượ ườ ệ
ậ ọ ườ ệ ậ
ề ử i b nh cao tu i. c ng ng thu c đ t ng t ườ ệ ượ ổ ố ộ ừ
ệ
i cho con bú (xem ph n d i b nh m c đ ng kinh. ộ ở ườ ệ ắ ộ thu c thu c. ố ộ ể i). ầ ướ
i mang thai và ng ườ i b nh b tr m c m. ả ị ầ
ườ ườ ệ ờ
ề
ơ ẻ ị
ng. Dùng phenobarbital ườ
ạ ứ ậ Ch ng ch đ nh ố ỉ Ng ườ ệ Ng ườ ệ Ng ườ ệ ố Suy gan n ng. ặ Th n tr ng Ng th n. Ng Không đ ng Dùng phenobarbital lâu ngày có th gây l Ng Ng -Th i kỳ mang thai Phenobarbital qua nhau thai. Các bà m đ phenobarbital có nguy c đ con b d t so v i bình th tr đ ng kinh có nguy c gây nhi u d t ớ ị ộ ề ơ ị ằ c đi u tr b ng ẹ ượ t b m sinh cao g p 2 - 3 l n ầ ấ ị ậ ẩ ể ề i mang thai đ đi u ng ở ườ ấ t b m sinh cho thai nhi (xu t ị ậ ẩ
10 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
ố ờ ế
t b m sinh càng c đ ng kinh. Trong ộ c dùng mà không c t đ ế
ườ
ư ể ể ể ạ ấ ế
ơ ẹ ợ ố ộ ố ẫ ượ ng h p này, cân nh c gi a l ắ ớ ề ế ơ ị ậ ẩ ắ ượ ộ ế ụ i và h i, v n ph i cho ti p t c ẫ ả ứ ị ộ
thu c thu c ấ ế ế
ấ t ít th y, tr s sinh còn là v n ấ ả ư ả
ị ỏ ằ
ổ ầ ế
ẹ ẻ ơ
ố ố
ố ầ ặ ẽ
ẹ ấ ể ệ ạ
ị ề ề
ấ ộ ộ ớ ố ụ ứ ế ủ
ế ả ấ ng h p d báo đ ợ ự ườ ậ ọ ố
ờ
t vào s a m . Do s đào th i thu c c bài ti ẹ
ẹ ậ
ự ụ ế ẹ ể
ẻ ậ ậ ả ả
ọ ả ặ ố
ị
ở ồ ộ
ứ ộ
ấ ế ủ ẻ ể ụ ng g p, ADR >1/100 ố ườ
trong máu ngo i vi. ầ ạ ồ ồ
ổ t nhãn c u, m t đi u hòa đ ng tác, lo hãi, b ầ ậ ộ ị
ấ i b nh cao tu i). ầ ẫ ở ườ ệ ề ổ
huy t lúc ra đ i, ph thu c thu c). Nguy c d t ụ cao, n u thu c v n đ tr ữ ợ dùng thu c nh ng v i li u th p nh t đ n m c có th đ ki m soát ấ các c n đ ng kinh. N u ng i m không b đ ng kinh, nh ng có ư ườ dùng phenobarbital trong th i kỳ mang thai, nguy c v d t ơ ề ị ậ ờ nh ng tai bi n xu t huy t và l ệ ố ở ẻ ơ ộ ư đ đáng lo ng i. Ch y máu tr s sinh cũng gi ng nh ch y máu ở ẻ ơ ạ ố ề do b thi u h t vitamin K và đi u tr kh i b ng vitamin K. Ð đ ể ề ị ề ế ụ phòng ch y máu liên quan đ n thi u h t vitamin K, c n b sung ế ụ ả ủ vitamin K cho m (tiêm 10 - 20 mg/ngày) trong tháng cu i cùng c a ố ầ Ở ẻ ơ thai kỳ và cho tr s sinh (tiêm 1 - 4 mg/ngày trong 1 tu n). tr s ể sinh có m đã dùng barbiturat trong su t ba tháng cu i thai kỳ có th ẹ có tri u ch ng cai thu c. C n theo dõi ch t ch các d u hi u suy hô ệ ứ h p ế tr s sinh mà m dùng phenobarbital lúc chuy n d và n u ấ ở ẻ ơ ẻ c n thì ph i đi u tr ngay ng đ c thu c phenobacbital quá li u. Tr ả ầ đ thi u tháng r t nh y c m v i tác d ng c ch c a phenobarbital, ạ ả ẻ ẻ nên ph i r t th n tr ng khi dùng thu c trong tr non. -Th i kỳ cho con bú ố ở ẻ tr Phenobarbital đ ả ữ ế ượ ố đ n m c n ng đ thu c bú m ch m h n, nên thu c có th tích t ứ ồ ố ộ ể ơ ẻ i m và gây an th n cho tr . ng trong máu tr có th cao h n ầ ơ ở ườ ườ i Ph i th t th n tr ng khi b t bu c ph i dùng phenobarbital cho ng ộ ắ cho con bú. Ph i d n các bà m cho con bú mà u ng phenobarbital, ẹ nh t là v i li u cao, chú ý theo dõi con mình xem có b tác d ng c ụ ứ ớ ề ch c a thu c hay không. Cũng nên theo dõi n ng đ phenobarbital ố tr đ tránh m c gây đ c. Tác d ng không mong mu n (ADR) Th ặ Toàn thân: Bu n ng . ủ ồ Máu: Có h ng c u kh ng l Th n kinh: Rung gi kích thích, lú l n ( ng Da: N i m n do d ng (hay g p i b nh tr tu i). ng ặ ở ườ ệ ẻ ổ ị ứ ẩ ổ
11 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
ng, lo n d ng, nhuy n x ng đau c (g p ươ ươ ơ ặ ở
ả ề ễ ươ ị
ạ
vong). ể ộ
ặ ế
do thi u h t acid folic. ế ụ ầ ồ ổ
ế ẫ ồ ử
i b nh cao tu i, ng i b nh có ườ ệ ề ả ổ
ở ườ ệ ậ ệ
ướ ả ề ử ệ ế ả ậ
ướ i ạ ể ứ ế ấ
ng tiêm tĩnh m ch cho c p c u tr ng thái đ ng kinh c p, ch nên ậ ầ ấ ạ ỉ
ấ ứ ộ i b nh vi n và theo dõi th t ch t ch . ẽ ạ ệ ạ ậ ệ ặ
Ít g p, 1/1000 < ADR < 1/100 ặ C - x ng: Còi x ạ ưỡ ơ tr em kho ng 1 năm sau khi đi u tr ), đau kh p. ớ ẻ Chuy n hóa: R i lo n chuy n hóa porphyrin. ể ố Da: H i ch ng Lyell (có th t ể ử ứ Hi m g p, ADR <1/1000 Máu: Thi u máu h ng c u kh ng l H ng d n cách x trí ADR ng Ph i gi m li u phenobarbital ti n s b nh gan hay b nh th n. N u tiêm phenobarbital vào tĩnh m ch thì ph i tiêm th t ch m (d 60 mg/phút). Tiêm quá nhanh có th gây c ch hô h p. C n dành đ ườ ti n hành t ế Khi có b t c tác d ng ph nào ph i ng ng dùng phenobarbital ngay. ả ấ ứ ụ ừ ụ
ả ứ
2 và D3 (và c calci),
ng ủ ng c a vitamin D ả ủ ụ ế ươ
ậ ề ể ị ả
i b nh đi u tr b ng phenobarbital ph i đ ị ằ ả ượ ổ c đi u tr ch ng co gi ị ố ề
ỗ
t. ng và nhuy n x ố ậ ể ng do dùng thu c ch ng co gi ố
ễ ươ ng và cách dùng
ể ố ướ ắ
i da gây kích ng mô t ườ ướ ứ ậ
c khuy n cáo. Tiêm tĩnh m ch đ ượ ế
ạ ậ ủ ạ
ậ ấ ng h p này (thu c đ ợ ụ ố ượ ự ườ ạ ọ
ặ ạ
i da, tiêm b p sâu và tiêm tĩnh i ch , không ạ ỗ c dành cho đi u tr c p c u ị ấ ứ ề ị ạ t c p, tuy v y tác d ng c a thu c cũng b h n ố c l a ch n trong tr ng thái ườ i ả c theo dõi ch t ch . Thu c ph i ả ằ ượ ệ ẽ ặ ố
ạ tốc độ không quá 60 mg/phút.
ướ ặ ộ
450, n ng đ ộ Do tác d ng c m ng c a phenobarbital lên cytochrom P ồ ở ườ ệ i b nh trong huy t t ấ t li u cao, dài ngày, có th b gi m th p. đ ề ượ c b sung vitamin Ng ườ ệ ệ D ( tr em 1200 - 2000 đvqt m i ngày) và acid folic đ phòng b nh ở ẻ còi x ươ Li u l ề ượ Cách dùng Phenobarbital có th u ng, tiêm d m ch ch m. Ð ng tiêm d ạ đ ượ các tr ng thái co gi ch trong các tr ế đ ng kinh là diazepam ho c lorazepam). Khi tiêm tĩnh m ch, ng ộ b nh ph i n m b nh vi n và đ ệ ệ tiêm ch m vào tĩnh m ch, ậ Ð tiêm d ể khan đ ượ tĩnh m ch, 120 mg b t natri phenobarbital khan c n đ ạ
c hòa tan trong 1 ml n i da ho c tiêm b p, 120 mg b t natri phenobarbital ắ c c t pha tiêm vô khu n. Ð tiêm ướ ấ
ẩ ể c hòa tan ầ ượ ộ
12 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
c c t pha tiêm vô khu n. ướ ấ
ầ ả ầ ế
ệ ệ
ố ể ố ố
ồ ầ ườ ệ ề t khác, ph i gi m li u ả ả ậ ờ ắ ầ
ấ ầ ế ớ ề
ồ ộ ừ i b nh. N ng đ phenobarbital ộ
ng ng tùy thu c t ng ng ườ ệ ng 10 microgam/ml gây an th n và n ng đ 40
đa s ng ủ ở ồ ồ ầ ố ườ ệ
ồ ớ ơ
ộ i b nh. N ng đ phenobarbital ộ ộ ng l n h n 50 microgam/ml có th gây hôn mê và n ng đ vong. T ng li u dùng ổ ả ề
t quá 600 mg. ể ế ươ t quá 80 microgam/ml có kh năng gây t ử c v ượ ượ
ng ng i l n: ố (tính theo phenobarbital base): ườ ớ
ỗ ậ ườ ề ố ườ t: 60 - 250 mg m i ngày, u ng 1 l n ho c chia thành ố ặ ầ
ỏ ề
ầ ặ ỗ
ầ ượ ủ ố
ị ấ ủ ề ủ
ầ ỗ
ế ng tr em: ẻ
ườ t: 1 - 6 mg/kg/ngày, u ng 1 l n ho c chia nh li u. ầ ố ề ố ỏ ề ậ ặ ố
ầ ỗ
ầ c khi ph u thu t: 1 - 3 mg/kg. ậ ẫ
ướ ố ế ơ
i 12 tu i: 1 - 4 mg/kg, 3 l n m i ngày. ớ ổ ầ ớ ỗ
ạ
: (tiêm b p sâu ho c tiêm tĩnh m ch). ặ i l n: ắ ng ng
ườ ớ ườ t: 100 - 320 mg, l p l i n u c n cho t i t ng li u 600 ề ặ ạ ế ầ ớ ổ ậ
ờ
ặ ạ ế i n u ạ ộ
trong 3 ml n ẩ N u đã dùng dài ngày, ph i gi m li u phenobarbital d n d n đ ể ề ả tránh các tri u ch ng cai thu c khi ng i b nh đã nghi n. Khi ứ chuy n sang dùng thu c ch ng co gi phenobarbital d n d n trong kho ng 1 tu n, đ ng th i b t đ u dùng ả ầ thu c thay th v i li u th p. ố Li u l ề ượ Li u l ề ượ huy t t ế ươ microgam/ml gây ng huy t t v ượ hàng ngày không đ Ð ng u ng Li u thông th Ch ng co gi li u nh . An th n: Ban ngày 30 - 120 mg, chia làm 2 ho c 3 l n m i ngày. Gây ng : 100 - 320 mg, u ng lúc đi ng . Không đ c dùng quá 2 tu n đi u tr m t ng . Ch ng tăng bilirubin huy t: 30 - 60 mg, 3 l n m i ngày. Li u thông th Ch ng co gi ầ An th n: Ban ngày 2 mg/kg, 3 l n m i ngày. Tr Ch ng tăng bilirubin - huy t: S sinh: 5 - 10 mg/kg/ngày, trong vài ngày đ u khi m i sinh. ầ Tr em t ẻ Ð ng tiêm ườ Li u thông th ề Ch ng co gi ố mg/24 gi Tr ng thái đ ng kinh: Tiêm tĩnh m ch 10 - 20 mg/kg, l p l ạ c n. ầ An th n: Ban ngày, 30 - 120 mg/ngày, chia làm 2 ho c 3 l n. ầ ầ ặ
13 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
c khi ph u thu t: 130 - 200 mg, 60 đ n 90 phút tr ẫ c khi ph u ẫ ậ ế ướ
ng tr em: ẻ
ầ ầ ề ố ườ ề ấ t: Li u ban đ u: 10 - 20 mg/kg, tiêm 1 l n (li u t n
ặ ậ ề ề ạ
ậ ạ ộ
c khi ph u thu t. ẫ ướ ầ ậ
ế ố
c có th b kích thích, lú i b nh cao tu i và suy nh ổ
ể ị nh ng ng ượ ng. i b nh này ườ Ở ữ ườ ệ ớ ề ặ ả
Tr ướ thu t. ậ Gây ng : 100 - 325 mg. ủ Li u thông th Ch ng co gi công ho c li u n p). Li u duy trì: 1 - 6 mg/kg/ngày. ề Tr ng thái đ ng kinh: Tiêm tĩnh m ch ch m (10 - 15 phút) 15 - 20 ạ mg/kg. An th n: 1 - 3 mg/kg, 60 - 90 phút tr ầ Ch ng tăng bilirubin huy t: 5 - 10 mg/kg/ngày, trong vài ngày đ u sau khi sinh. Ghi chú: Ng ườ ệ l n ho c tr m c m v i li u thông th ầ ẫ có th ph i gi m li u. ể ề ả ả
450 enzym tham
ng tác thu c ố ươ
ạ
ố ể
ố ố ầ ế ế ươ
ố ố ộ
ố
ng u ng, khi đ ố ụ ờ ọ ự ộ ấ ồ
ầ ụ ể ủ c dùng đ ng th i, do làm tăng chuy n hóa ượ ệ ể ệ ơ ọ
ồ ờ
ế ồ
ế ươ ng ầ ắ ạ ề ầ ả ố
t ệ ở ườ i ng ủ ặ
ề c ghép t ng. ầ i b nh đ ụ ắ ệ ườ ệ ượ ạ
ế ươ ồ
ộ ặ ị ả ủ
ầ ầ ị ằ ề
T -Phenobarbital là ch t c m ng m nh cytochrom P ấ ả ứ gia trong chuy n hóa c a r t nhi u thu c. ề ủ ấ -Phenobarbital làm gi m n ng đ c a felodipin và nimodipin trong ộ ủ ồ ả ng. C n xem xét ch n l a m t thu c ch ng tăng huy t áp huy t t ộ khác hay m t thu c ch ng đ ng kinh khác. -Phenobarbital có th làm m t tác d ng c a thu c tránh thai theo ở đ ườ gan. C n áp d ng bi n pháp tránh thai khác; nên ch n bi n pháp c h c. ọ -Phenobarbital và doxycyclin dùng đ ng th i: N a đ i c a ử ờ ủ doxycyclin ng n l i, khi n n ng đ doxycyclin trong huy t t ộ gi m. C n tăng li u doxycyclin ho c chia u ng ngày hai l n. ặ - Phenobarbital và corticoid dùng toàn thân: Phenobarbital làm gi mả tác d ng c a các corticoid. C n chú ý đi u này, đ c bi m c b nh Addison và ng ng và tác -Phenobarbital và ciclosporin: N ng đ trong huy t t d ng c a ciclosporin b gi m khi có m t phenobarbital. C n tăng ụ li u ciclosporin trong khi đi u tr b ng phenobarbital và c n gi m ả ề li u ciclosporin khi thôi dùng phenobarbital. ề
14 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
ồ
ố ạ
ỉ ộ ồ ầ ề ụ ệ ộ ị ả ầ
ề
ể ơ ị ườ ệ ả i b nh có ti n s gi m ch c ứ ộ 3 và T4.
ỉ ả ề ị ệ
ộ ng gi m có th làm gi m tác d ng c a acid folic. Ph i đi u ch nh ỉ ả ả ả ể ề ụ ủ
ổ
ng và tác ộ ế ươ
ỉ ề ề ủ ị ả
ề ị ằ
ố ả
ơ ố ấ ầ ạ ầ ể
ầ ả ề ố ố
ng và tác ộ ồ
ầ ủ
ầ ị ứ ấ ầ
ệ ố
ủ ể ả ố ố
ườ ố ề ề ế ầ ố
ị ằ ừ ề
ị ả ủ ụ
ụ ố
ạ ế ươ ồ ộ
ả ề ả ả
ủ ng c a ế ươ ồ ộ
ủ ng c a ồ ộ
ế ươ ụ ư ầ ả ả ố
1,
ế -Phenobarbital và hydroquinidin và quinidin: N ng đ trong huy t t ng và tác d ng ch ng lo n nh p c a quinidin b gi m. C n theo ị ủ ươ dõi lâm sàng, đi n tim, n ng đ quinidin trong máu. C n đi u ch nh li u quinidin. Phenobarbital và levothyroxin: Ng ề ử ả năng giáp có nguy c b suy giáp. Ph i ki m tra n ng đ T ồ Ph i ch nh li u levothyroxin trong và sau tr li u b ng phenobarbital. ằ -Phenobarbital và acid folic: N ng đ phenobarbital trong huy t ế ồ t ươ li u phenobarbital khi dùng b sung acid folic. ề -Phenobarbital và theophylin: N ng đ trong huy t t ồ d ng c a theophylin b gi m. C n đi u ch nh li u theophylin trong ầ ụ khi đi u tr b ng phenobarbital. ố -Phenobarbital và các thu c ch ng tr m c m ba vòng: Các thu c ố ch ng tr m c m lo i imipramin có th làm tăng nguy c xu t hi n ệ ả ộ t toàn thân. C n ph i tăng li u các thu c ch ng đ ng các c n co gi ậ ơ kinh. Phenobarbital và acid valproic: N ng đ trong huy t t ế ươ d ng an th n c a phenobarbital tăng lên. C n gi m li u ề ả ụ phenobarbital khi có d u hi u tâm th n b c ch . ế ng u ng: Tác -Phenobarbital và các thu c ch ng đông dùng đ ố ố ườ d ng c a thu c ch ng đông b gi m. Ph i th ng xuyên ki m tra ị ả ụ prothrombin huy t. C n đi u ch nh li u thu c ch ng đông trong khi ỉ đi u tr b ng phenobarbital và trong 8 ngày sau khi ng ng dùng phenobarbital. -Phenobarbital và digitoxin: Tác d ng c a digitoxin b gi m. -Phenobarbital và disopyramid: Tác d ng ch ng lo n nh p c a ị ủ ị ng b disopyramid gi m do n ng đ disopyramid trong huy t t gi m. Ph i đi u ch nh li u disopyramid. ề ỉ -Phenobarbital và progabid: N ng đ trong huy t t phenobarbital tăng. -Phenobarbital và carbamazepin: N ng đ trong huy t t ộ carbamazepin gi m d n nh ng không làm gi m tác d ng ch ng đ ng kinh. -Phenobarbital và các thu c tr m c m khác, thu c kháng H ả ầ ố ố
15 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
ấ ủ ẫ ố
ầ benzodiazepin, clonidin, d n xu t c a morphin, các thu c an th n i lo...: làm tăng tác d ng c ch h th n kinh trung kinh, thu c gi ế ệ ầ ụ ứ ả ố
ng.
ồ ủ ng c a
ng. Các tri u ch ng ng đ c phenytoin ứ ườ ộ ệ
ờ ể ả ế ươ ộ ộ ồ
ồ ể ổ ấ ừ ộ
ứ ộ ộ
ố
ồ ụ ủ ng và tác d ng lâm sàng c a
ố ẹ ộ ị ả
ộ ề
ị ứ ụ ơ ầ ủ u: R u làm tăng tác d ng an th n c a
ả ả ể ượ ậ
ị ả ượ ể ố ả
ị ướ ề ữ c nói chung không b n v ng.
ặ
c dùng dung d ch đ tiêm n u có t a. ể ủ ế
ạ ố ố
ượ ể ng k ỵ ươ
ượ ị c dùng l n v i các dung ớ ẫ
ủ ể
ề ặ ậ ợ ị
ể ố ề
ấ ộ
ng thu c u ng vào nhi u h n li u th ươ -Phenobarbital và phenytoin: N ng đ trong huy t t phenytoin thay đ i b t th có th x y ra khi ng ng dùng phenobarbital. Khi đ ng th i dùng phenytoin thì n ng đ phenobarbital trong máu có th tăng lên đ n ế m c ng đ c. -Phenobarbital và các thu c ch n beta (alprenolol, metoprolol, ẹ propranolol): N ng đ trong huy t t ế ươ các thu c ch n beta b gi m. ế ọ ủ -Phenobarbital và methotrexat: Ð c tính v huy t h c c a methotrexat tăng do dihydrofolat reductase b c ch m nh h n. ế ạ -Phenobarbital và r phenobarbital và có th gây h u qu nguy hi m. Ph i tránh dùng u khi s d ng thu c. r ử ụ ượ Ð n đ nh và b o qu n ộ ổ Dung d ch natri phenobarbital trong n Thu c trong polyethylen glycol ho c propylen glycol thì b n v ng ề ữ ố h n. ơ Không đ ị Tránh đ các ng thu c tiêm tĩnh m ch ra ánh sáng. T Các dung d ch natri phenobarbital không đ d ch acid vì có th làm t a phenobarbital. ị Các dung d ch phenobarbital đ tiêm không phù h p v m t v t lý và/hay hóa h c v i nhi u thu c khác. ọ ớ ử Quá li u và x trí Li u gây đ c c a các barbiturat r t dao đ ng. Nói chung, ph n ả ộ ủ ườ ng ề ề ặ ề
ề ộ ng x y ra khi n ng đ ng n ng x y ra khi l ả ủ ố ố ườ ượ ử ơ ồ ầ ả
ươ ề ố ế
ệ ầ vong; hô h p b c ch có th m c ng đ n hôn mê sâu r i t ng b c ch ị ứ ể ồ ử ị ứ ế ấ
ứ dùng gây ng 10 l n. T vong th phenobarbital trong máu cao hơn 80 microgam /ml. Khi u ng quá li u barbiturat, h th n kinh trung t ừ ứ đ n m c có nh p th Cheyne - Stockes, gi m thông khí trung tâm và ế ủ ế ị ứ ả ở
16 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
ả t r i s t, m t ph n x , tim nhanh, huy t áp ạ
ế ộ ộ ặ
i b nh b quá li u n ng th ộ ư ườ ấ ơ ặ ệ ồ ố th ử ườ ị
t, thi u ni u. Ð ng t ệ ồ ể i giãn. Ng ườ ệ ở ậ ừ ấ
ể ổ
ụ ổ ư ạ ị
ậ ế t ni u cũng có th x y ra. ế ệ
i khoa c p c u.
ấ ứ ấ ườ ng
tím tái; gi m thân nhi ả ng h i co nh ng n u ng đ c n ng thì t ế ụ ng có h i ch ng choáng l ứ ạ ề vong. đi n hình: Th ch m, tr y m ch, ng ng hô h p, và có th t ể ử ạ ể Các bi n ch ng viêm ph i, phù ph i, suy th n có th gây t vong. ứ ế ử ễ Các bi n ch ng khác nh suy tim sung huy t, lo n nh p tim, nhi m ứ ế khu n đ ng ti ẩ ườ Ph i đi u tr và theo dõi ng ườ ệ ề ả ị Ði u tr quá li u ch y u là đi u tr h tr , nh t là giúp cho đ ề ủ ế ị ề t thì hô h p vi n tr và cho th oxy. th thông và n u c n thi ợ ở ể ả i b nh t ạ ị ỗ ợ ấ ề ế ầ ệ ế ở
ị ượ ư
ề ấ ề ộ ộ c a dùng nh t trong c p c u ng đ c ạ
ố ườ
ặ ừ ạ ử ạ
ầ ạ ờ
ứ ớ ượ ố ổ ạ
i b nh hít vào ph i các ch t ch a trong d dày. N u ng ấ ng thì có th gây l ậ i ườ ề i ni u và ki m ế ệ ể ợ
ườ ả ể ậ
ị ố ẩ ị
ộ ộ ặ ậ ọ
t Nam ban hành t y u Vi ế ế ụ ệ ố
năm 1999. ng tâm th n. ứ ư ố ướ
Cách đi u tr đ ề ấ ứ ố phenobarbital là dùng nhi u li u than ho t, đ a vào d dày qua ng ư ạ thông đ ờ ng mũi. Than ho t làm tăng đào th i thu c và rút ng n th i ắ ả gian hôn mê. Không nên r a d dày ho c hút d dày tr khi ch c ắ c u ng (trong vòng 4 gi ); c n chú ý không ch n là thu c m i đ ố ắ đ ng ể ườ ệ b nh có ch c năng th n bình th ứ ệ hóa n ế c ti u đ làm tăng đào th i phenobarbital qua th n. N u ể ướ ng i b nh b ng đ c n ng, vô ni u hay b s c thì nên th m phân ệ ườ ệ phúc m c hay l c máu th n nhân t o. ạ ạ Thông tin qui ch ế Phenobarbital có trong danh m c thu c thi l n th t ầ Thu c h 2.1.5.Tiêu chu n d ầ ẩ ượ c đi n:[4] ể
ả ứ ừ ế 99,0 đ n
ẩ ế
ị
ể ọ ộ ị
ụ ụ ể ế ả ẩ
ủ ả ủ ủ ẩ ỗ ế ượ ế ẩ ớ
C12H12N2O3 P.t.l: 232,2 Phenobarbital là acid 5- ethyl - 5 - phenylbarbituric, ph i ch a t 101,0% C12H12N2O3, tính theo ch ph m đã làm khô. Đ nh tính Có th ch n m t trong hai nhóm đ nh tính sau: Nhóm I: A và B. Nhóm II: B,C và D. A. Xác đ nh đi m ch y (Ph l c 5.19) c a ch ph m và c a h n h p ợ ị ẩ ng ch ph m v i phenobarbital chu n. Đi m ch y c a ch ph m đ ng l ể ồ 17 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
t v đi m ch y c a 2 kho ng 176oC. S khác bi ợ ự ả ủ ủ ỗ ệ ề ể
ả ả ở c quá 2oC. ẫ
ớ ợ ẩ ả ế ổ ụ ụ ổ ồ
ẩ
ạ ủ ng pháp s c ký l p m ng (Ph l c 4.4). ỏ ớ ắ ụ ụ
ả ươ ỏ
i c a h n h p g m Amoniac đ m đ c - ợ ồ ặ ậ ớ ướ ủ ỗ
ẩ ế ử c ể ượ
ẩ
t lên b n m ng 10 àl m i dung d ch trên. ị ỗ ệ ế ố ị c 100 ml. ể ượ ế
ỏ c kho ng 18 cm. Quan sát ngay ả ắ ượ ả ấ i khi dung môi đi đ ớ
ngo i
dung d ch th ph i gi ng nhau v v trí và kích th c sóng 254 nm. V t chính c a s c ký ế ớ c v i ủ ắ ướ ố
dung d ch đ i chi u. ế ị
ề ị ố nhóm NH không b thay ả ứ ủ ư ở ị
ế ộ ị
ắ ủ ẩ ồ ị
ỗ ả ượ c
ụ ụ ng pháp 2). ế c. Dung d ch ph i trong (Ph l c 5.12) và màu không đ ướ ẫ ị ụ ụ ươ
i h n acid ơ ớ ạ
ộ ồ ọ
c trong 2 phút, đ ngu i r i l c. ể ị ẩ ị ọ ị
ớ ỏ ể ể ị
c quá 0,1 ml. ể ử ụ ượ
ạ
c quá 0,5%.
ng pháp s c ký l p m ng (Ph l c 4.4). ụ ụ ươ ắ ỏ ớ ị
ả ỏ
i c a h n h p g m Amoniac đ m đ c - ớ ướ ủ ỗ ậ ặ ồ ợ
và c a h n h p ph i m u trên không đ ượ B. Ph h ng ngo i (Ph l c 3.2) c a ch ph m ph i phù h p v i ph ủ ạ h ngngo i c a phenobarbital chu n. ồ C. Ph B n m ng: Silicagel GF254. Dung môi khai tri n: là l p d ể ethanol 96% - cloroform (5: 15: 80). Dung d ch th : Hoà tan 0,1 g ch ph m trong ethanol 96% (TT) đ đ ị 100 ml. Dung d ch đ i chi u: Hoà tan 0,1 g phenobarbital chu n trong ethanol96% (TT) đ đ Cách ti n hành: Ch m riêng bi Tri n khai s c ký t ể b nả b m ng d i ánh sáng t ử ạ ở ướ ỏ ướ đ thu đ c t ử ị ượ ừ ồ ả c t v t chính c a s c ký đ thu đ ượ ừ ồ ủ ắ ế D. Ph n ng đ c tr ng c a barbiturat có hydro ặ th (Ph l c 7.1). ụ ụ Đ trong và màu s c c a dung d ch Hoà tan 1,0 g ch ph m trong h n h p g m 4 ml dung d ch natri hydroxyd ợ 2 M và 6 ml n đ m h n màu m u V6 (Ph l c 5.17, ph ậ Gi Đun sôi 1,0 g ch ph m v i 50 ml n ướ ế Thêm 0,15 ml dung d ch đ methyl (CT) vào 10,0 ml d ch l c, dung d ch có màu vàng cam. Đ chuy n sang màu vàng, th tích dung d ch natri hydroxyd 0,1 N s d ng không đ T p ch t liên quan ấ Không đ ượ Xác đ nh b ng ph ằ B n m ng: Silicagel GF254. Dung môi khai tri n: Là l p d ể ethanol 96% - cloroform (5: 15: 80).
18 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
ẩ ế ử
ị ố ằ ế ử ị ế ị
t lên b n m ng 20 àl m i dung d ch trên. ị ỗ ế ệ
ỏ c kho ng 15 cm. Quan sát ngay ả ắ ượ ấ ả i khi dung môi đi đ ớ
ngo i i ánh sáng t c sóng 254 nm, phun thu c th ố ử ướ
ỏ ả ử ỷ
ớ ấ ừ
ở ỏ i ánh sáng t 100 - ử ắ ứ ướ
ạ
ượ ừ c t ồ ố ắ ụ ử ấ ứ ế
c đ m màu h n v t trên s c ký đ thu đ dung d ch ơ ắ ậ ế ượ c t ượ ừ ồ ị
ng do làm khô
c quá 1,0% (Ph l c 5.16). ế ố ượ ượ ụ ụ
c quá 0,1% (Ph l c 7.7, ph ng pháp 2). ụ ụ ươ
ế ẩ
ượ
ế ẩ ị
ạ ị
ộ ằ ế ẩ ị
ẫ ắ
ng đ ng v i 11,61 ớ ươ ươ ị
ả ả
kín. ọ
ế ồ ẩ ố
Dung d ch th : Hoà tan 1,0 g ch ph m trong ethanol 96% (TT) và pha loãng đ n 100 ml b ng cùng dung môi. ằ Dung d ch đ i chi u: Pha loãng 0,5 ml dung d ch th thành 100 ml b ng ethanol 96% (TT). Cách ti n hành: Ch m riêng bi Tri n khai s c ký t ể b nả m ng d b ạ ở ướ ỏ diphenylcarbazon thu ngân (TT). Đ khô b n m ng ngoài không khí, phun ể dung d ch kali hydroxyd trong ethanol (TT) v a m i pha. S y b n m ng ả ị 105oC trong 5 phút, quan sát ngay t c kh c. Khi quan sát d ngo i ho c ặ sau khi phun thu c th , b t c v t ph nào trên s c ký đ thu đ dung d chị th không đ ử đ i chi u. ố M t kh i l ấ Không đ (1,000 g; 100 - 105oC; 2 gi ).ờ Tro sulfat Không đ ượ Dùng 1,0 g ch ph m. Đ nh l ng ị Hoà tan 0,100 g ch ph m trong 5 ml pyridin (TT), thêm 0,5 ml dung d ch thymolphtalein (CT) và 10 ml dung d ch b c nitrat 8,5% trong pyridin. Chu n đ b ng dung d ch natri hydroxyd 0,1 N trong ethanol đ n khi có màu xanh. Song song làm m u tr ng. 1 ml dung d ch natri hydroxyd 0,1 N trong ethanol t mg C12H12N2O3. B o qu n Trong chai l Ch ph m C n thu c phenobarbital. Viên nén phenobarbital. Tác d ng và công d ng ụ ụ
19 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
ầ
t. An th n, ch ng co gi ậ ố 2.1.6. ng D ng:[5] Ứ ụ
ủ ế ậ ố
c dùng đ ch ng co gi ể ố c dùng đ đi u tr h i ch ng cai r ứ ậ ượ ị ộ
ượ ể ề ố ọ ọ ng đ ng kinh. Thu c ch y u đ ố ỉ
ộ ưỡ ộ ơ ớ ộ
t, tuy v y thu c v n ẫ Phenobarbital ch y u đ ố u. Tác d ng ch ng còn ph n nào đ ụ ượ ầ ng đ i không ch n l c; thu c h n ch c n đ ng kinh co gi t c a thu c t ộ ậ ủ ế ơ ố ươ ố ạ c ch đ nh trong lan t a và làm tăng ng ị ỏ ượ ủ ế c n đ ng kinh toàn b (c n l n), và đ ng kinh c c b (c c b v n đ ng ộ ụ ộ ụ ộ ậ ơ ho c c m giác). ộ ặ ả
ị ề ứ ơ
ế i b nh ng ườ ệ ứ ậ ế ẩ ở
ợ Đi u tr vàng da s sinh, ch ng tăng bilirubin huy t không liên h p m t m n tính b m sinh, không tan huy t b m sinh và ạ ẩ trong gan.
NG PHÁP T NG H P PHENOBARBITAL [7] 2.2 NH NG PH Ữ ƯƠ Ợ Ổ
2.2.1 Ph ươ ứ ấ ng pháp th nh t :
ả ứ ả ớ ườ ng
phenyletylmalonicesterdiethyl d ph n ng v i ure trong môi tr c a ethoxidenatri. ủ
ng pháp th hai: ươ ứ
ng pháp th hai, ph n ng cũng t nh ph ứ ươ
2.2.2 Ph Trong ph pháp đ u tiên nh ng natrimetoxit đã đ ự ư ươ ng ng t c s d ng thay vì ethoxide natri. ươ ư ầ ả ứ ượ ử ụ
ng pháp th ba:
malonate đ ứ ng pháp th ba, ượ
ươ ng c b n ườ ứ ầ ượ ớ
c alkyl hoá v i clorua phenyl. ứ
ả ứ
ớ ở ượ ủ
2.2.3 ph ươ c ankyl hóa hai l n trong môi Trong ph ầ c alkyl hoá v i clorua tr ơ ả . TrongL n đ u tiên, malonate đ ầ etyl, và trong l n th hai nó đ Đã x y raả ượ ớ ầ v i guanidine và cyclization x y , sau đó ph n ng ethylphenylmalonate ả nhóm imino đ ượ ạ c t o ể tr thành oxy và phenobarbital đ c th y phân đ thành .
20 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
ươ
c t ng h p nh ứ ư : , ethylphenylmalonate đã đ ứ ư ượ ổ ợ
ng pháp th t ng pháp th t ươ ng pháp th ba ư . Ti p đó là ph n ng c a cyanoguanidine và ứ ả ứ ủ ế
2.2.4 ph Trong ph trong ph ươ decarboxyl-ated, đ ượ ủ c th y phân, k t qu t o ra phenobarbital. ả ạ ế
ng pháp th năm: ứ
ươ ả ứ
ng c a
ứ ườ đ ượ ệ ề ở
cho đ n khi carbon monoxide hoàn toàn h t, ta thu đ c gi ữ ế ế
c alky-lated v i ethyliodide trong môi tr ượ ớ
Các s n ph m ph n ng là ả ứ ả ẩ
ả ứ ủ
2.2.5 ph ươ Trong ph diethyloxalate tong môi tr ph m ethylphenyloacetate ẩ đ ươ diethylphenylmalonate và đ c a ethoxide natri. ủ ph n ng v i urê trong môi tr ớ ta đ cyclization đã di n ra, ng ng t ớ ng pháp th năm, ethylphenylmalonate đã ph n ng v i ủ ethoxide natri và acid sulfuric. Các s nả 175° C và đi u ki n này c nung nóng ượ c ườ ng diethyl ethylphenylmalonate ng c a ethoxide natri. Ph n ng ả ứ c phenobarbital. ườ ượ ụ ư ễ
ng pháp th sáu: ng pháp th sáu, ph n ng Knovenagel đ ả ứ ứ ứ ươ ươ
cyclohexa-
ở c s d ng b i ượ ạ c t o c cô đ c v i urê ặ ớ
ượ ả ặ
ượ ử ụ none v i cyanoacetat và olefinic trung gian đ ớ ớ ethyl halogen và đ c alkyl hoá v i Các s n ph m A làhydrohysed và ẩ ả ẩ ố
2.2.6 ph Trong ph ng ng t ụ ư thành. Sau đó nó đ ượ ho c cyanoguanidine. decarboxylated. Phenobarbital là s n ph m cu i cùng. . :
ươ
c cho ả ứ
ườ ữ
ượ ạ ổ ợ
ứ ả ng pháp th b y: ư ả phenylacetonitrile đ ng pháp th b y ủ c b sung vào h n h p ph n ng ỗ v i urê trong môi tr ớ ph n ng v i ượ ng c a natri và sau đó gi a idoethane và c s n ượ ả ng c a ethoxide 2.2.7 ph Trong ph ươ diethylcacbonate trong môi tr natri kim lo i đã đ ph m Bẩ ả ứ . Ta thu đ ườ , ti pế là ph n ng ả ứ c a Bủ ủ ớ
21 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
di n ra d n đ n t o ra s n ph m c. C đ ễ ả
ả ứ ằ ế ạ ố ẫ ẩ ủ ả ượ c ẩ c t o ra là ượ ạ
natri và ph n ng cyclization th y phân b ng acid HCl. S n ph m cu i cùng đ Phenobarbital.
ứ ứ ươ ươ
c s n ph m D c đun nóng ạ ượ ả
. E đ ẩ ượ ả
ng c a ethoxide natri. ớ và Dđ ượ c s n ph m E ẩ Ng ng t ụ ư ượ ả ứ ườ
c F, th y phân F b i acid hydrochlohidric ta thu đ ủ ở
2.2.8 ph ng pháp th tám: Trong ph ng pháp th tám, phenylacetonitrile đã ph n ng v i este ả ứ ớ ethyloxalate, sau đó ta cho ph n ng v i etaliotdua trong môi tr ng kim ả ứ ừơ đ x y ra lo i Na. ta thu đ ả ứ ph n ng ể ả c cô đ c v i urê trong decarboxylation và ta thu đ ớ ặ ễ và ph n ng cyclization đã di n môi tr ủ ra ta thu đ ượ c ượ Phenobarbital.
Ệ Ự Ọ
ọ
2.3 .QUY TRÌNH CÔNG NGH L A CH N: 2.3.1 c s lý thuy t l a ch n ế ự B ng 1: hi u su t t ng h p Phenobarbital(%) ợ ơ ở ệ ấ ổ ả
và ố
T ng s ổ (%)
thí năng su t(%) ấ
Lo i ạ ngươ ph pháp nghi mệ Thí nghi mệ
Năng su tấ (%) 1 recystal- lization Năng su tấ (%) 2 recystal- lization
1 15.84 - - - ngươ
1.66 0.54 - 0.54 ứ
L n th ầ nh tấ
1.36 1.02 - 1.02 ứ ngươ
L n th ầ hai
Ph pháp 1 Ph ngươ pháp 2, lo i 1ạ Ph pháp2, lo i 1ạ
22 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
13.02 6.9 2.81 9.71 ứ
L n th ầ nh tấ
22.48 14.52 2.93 17.45 ứ
L n th ầ hai
ngươ Ph pháp 2, lo i2ạ ngươ Ph pháp 2, lo i 2ạ
l (t ng pháp ẩ ợ ổ ị ừ ph ươ
B ng 2: ả th hai ứ . Rf-Giá tr tiêu chu n và t ng h p Phenobarbita , lo i 2)ạ
Thí nghi mệ
ợ
Giá tr quang ph h ng ngo i ạ ổ ồ ị Tong h p phenobarbital Std phenobarbital 0.53, 0.57 0.56, 0.55 0.55, 0.56 0.54, 0.56 L n th nh t ứ ấ L n th hai ứ ầ ầ
Đi m nóng ch y c a Std Phenobarbita và t ng h p Phenobarbita ổ ợ ể
B ng 3: ả (từ ph ươ ả ủ ng pháp 2, lo i 2 ). ạ
Std phenobarbital Thí nghi mệ ợ h p
T ng ổ phenobarbital 172.0- 172.5 171.3-172.5 170.3-171.7 ầ ầ ầ
ươ
c nghiên c u. ươ ượ ợ ầ ả ứ
Ph ươ
ứ ả ứ ứ ự
ng pháp này đ ạ
ượ ổ ượ
ố ớ ứ ạ
ượ ượ ố
ử ụ ươ ứ
Các phenobarbital t ng h p đã đ 172.3- 174.3 L n th nh t ư ấ 171.2-173.5 L n th hai ứ 171.4-173.5 L n th ba ứ ng ng pháp đ t ng h p phenobarbital.Có hai ph ươ Trên đây là tám ph ể ổ ủ ng pháp đ u tiên d a trên ph n ng c a ứ Ph pháp đã đ ự ethylphenylmalonate diethyl và urê trong s có m t c a ethoxide natri ự ặ ủ (b ng cách thêm 1 / 2, 1 / 4, 1 / 8 và 1 / 8 ph n c a ethoxide natri cho gi ờ ầ ủ ằ ng pháp th hai là ng ng). , t đ u tiên th hai, th ba và th t ứ ứ ư ươ ầ ứ diethyl và urê trong s có m t d a trên ph n ng c a ethylphenylmalonate ặ ủ ự ạ ầ c chia thành hai lo i. Lo i đ u Ph c a metoxit natri. ươ ủ c b sung vào metoxit natri và sau đó tiên; : ethylphenylmalonate đã đ b sung urê. c b sung vào metoxit natri Đ i v i lo i th hai; urê đã đ ổ ổ ợ ủ S t ng h p c a c thêm vào. và cu i cùng ethylphenylmalonate diethyl đ ầ phenobarbital, s d ng ph ph n l c xác đ nh trăm cao nh t (17,45%). ị ấ ự ổ ng pháp th hai, cho năng su t t ấ ỷ ệ ượ ợ ổ
23 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
ỹ ỏ ớ ậ ắ ổ
ạ ể
ử ụ ị ề ấ ả ả ứ
ng pháp 2, lo i 2 đ ào c sơ ở lý thuy t trên, em s l a ch n ph ẽ ự ươ ể ế ạ ọ
ả
ồ b ng cách s d ng 3 k thu t, s c ký l p m ng, quang ph tia h ng ằ ngo i và xác đ nh đi m nóng ch y. 2.3.2 đ xu t quy trình ph n ng D a vự xây d ngự quy trình s n xu t. 2.3.2.1 ph ng trình ph n ng ấ ả ứ ươ
quy trình ph n ng ả
ư ả ứ
nhi ồ ế ụ ế ợ
ụ ộ
ư ỏ ơ ạ ợ
ơ ọ ọ
ị ả ướ ạ ươ ằ
t cao ề khu y đ u. ấ ụ ethylphenylmalonate vào n iồ t đ sôi, k t h p khu y tr n, trong quá trình này ộ ấ ệ ộ . Sau m t th i gian đ a, ư c đ a ra ngoài và ng ng t ươ ư ờ ỗ t đ nh h n o đôC sau đó cho vào h n ệ ộ đ n nhi t đ ệ ộ ế c l nh. Sau ử ế ướ ạ ả ọ ặ ế k t tinh, cho l c k t t đ sôi, l c nóng thu đ nhi ươ ế ệ ộ ng pháp li tâm sau đó s y khô trong chân c l nh b ng ph ấ c Phenobarbital nguyên ch t v i đ tinh khi ế ấ ớ ộ
2.3.2.2 .mô t ả ứ Cho urea khô và metoxitnatri vào n i ph n ng ng ng t t đ sôi, sau đó ti p t c cho Nung đ n nhi ệ ộ ế khu y đ u, gi ấ ữ ơ ề r u etylic sinh ra đ ươ h n h p ra , h nhi ỗ h p dung d ch HCl đ c. ti p ta l c v y ly tâm r a trong n ợ dó hòa tan t y màu tinh trong n không ta đ 2.3.2.3 .S đ kh i c a quy trình: ượ ơ ồ ố ủ
ệ ộ ố ấ ủ
2.3.3 tính ch t c a m t s nguyên li u tham gia vào quá trình ph n ả ng ứ Ure [8] C«ng thøc: a) TÝnh chÊt ho¸ häc: NhiÒu ý kiÕn t¸n thµnh víi nghiªn cøu cña Werner vÒ c«ng thøc d¹ng vßng vµ d¹ng enol tån t¹i trong thêi gian ng¾n cña urª nh sau:
24 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
Tuy nhiªn, dùa vµo nh÷ng nghiªn cøu cña Walker vµ Wood cho biÕt r»ng urª lµ mét baz¬ yÕu vµ nã kh«ng cã tÝnh chÊt axit. T¹i ¸p suÊt khÝ quyÓn vµ t¹i nhiÖt ®é nãng ch¶y cña urª nã ph©n huû thµnh amoniac, biurª HN(CONH2), axit cyanuric C3N3(OH)3, ammelide NH2C3(OH)2, Vµ triurª NH2(CONH)2CONH2. Biurª lµ thµnh phÇn chÝnh vµ ngêi ta mong muèn nã cã mÆt cµng Ýt cµng tèt trong urª tæng hîp b¸n trªn thÞ trêng. Lîng biurª cã mÆt trong c¸c s¶n phÈm ph©n bãn urª nhiÒu h¬n 2% vÒ khèi lîng rÊt cã h¹i cho sù ph¸t triÓn cña c©y. Urª ho¹t ®éng nh mét baz¬ ®¬n vµ h×nh thµnh d¹ng muèi víi axit. Víi axit nitric nã h×nh thµnh d¹ng urª nitrat, CO(NH2).HNO3, ChÊt nµy bÞ ph©n huû rÊt m¹nh khi ®un nãng:
Urª r¾n kh¸ bÒn v÷ng ë nhiÖt ®é phßng vµ ¸p suÊt khÝ quyÓn. Gia nhiÖt trong ch©n kh«ng ë nhiÖt ®é nãng ch¶y, urª th¨ng hoa mµ kh«ng thay ®æi cÊu tróc. Trong ch©n kh«ng, t¹i nhiÖt ®é 180-1900C, urª sÏ th¨ng hoa vµ bÞ chuyÓn thµnh amoni cyanat, NH4OCN. Khi urª r¾n ®îc ®un nãng nhanh trong dßng khÝ amoni¾c t¹i nhiÖt ®é cao vµ ¸p suÊt vµi atm nã th¨ng hoa hoµn toµn vµ biÕn ®æi mét phÇn thµnh axit cyanic, NHCO, vµ amoni cyanat. Urª láng còng cã thÓ hoµ tan trong amoni¨c láng vµ h×nh thµnh d¹ng hîp chÊt cã tr¹ng th¸i rÊt kh«ng bÒn urª-ammonia,CO(NH2)2NH3, chÊt mµ bÞ ph©n huû ë nhiÖt ®é trªn 450C. Urª-ammonia ph¶n øng víi kim lo¹i kiÒm h×nh thµnh d¹ng muèi nh NH2CONHM ho¹c CO(NHM)2. Dung dÞch urª trong níc bÞ thuû ph©n chËm thµnh amoni¨c cacbamat t¹i nhiÖt ®é phßng ho¹c t¹i nhiÖt ®é s«i cña nã. VÕt cña cyanat ®îc t×m thÊy trong dung dÞch. §un nãng urª trong níc thêi gian dµi lµ nguyªn nh©n t¹o thµnh d¹ng biurª:
Ph¶n øng nµy ®îc tiÕn hµnh ë ¸p suÊt thÊp, nhiÖt ®é cao, vµ thêi gian ®un nãng dµi. T¹i ¸p suÊt 100-200 atm, biurª sÏ chuyÓn trë l¹i thµnh urª víi sù cã mÆt cña amoni¾c. Urª ph¶n øng víi b¹c nitrat, AgNO3 víi sù cã mÆt cña natri hy®r«xyt, NaOH, t¹o thµnh dÉn xuÊt diargentic, CON2H2Ag2, cã mµu vµng nh¹t. NaOH xóc t¸c biÕn ®æi urª thµnh d¹ng HNC(NH2)OH, chÊt ph¶n øng AgNO3. Nh÷ng t¸c nh©n oxy ho¸ trong sù cã mÆt cña NaOH ®Ó chuyÓn urª thµnh khÝ nit¬ vµ cacbon dioxit. Sau ®ã chÊt nµy l¹i ph¶n øng víi NaOH ®Ó t¹o thµnh natri cacbonat.
Ph¶n øng cña urª víi rîu t¹o thµnh este cña axit cacbanic, th«ng thêng gäi lµ urªtan.
25 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
Urª ph¶n øng víi formandehyt vµ c¸c d¹ng hîp chÊt nh monometylolurª, NH2CONHCH2OH, dimetylolurª, vµ c¸c chÊt kh¸c, phô thuéc vµo tû lÖ mol cña formandehyt víi urª vµ phô thuéc vµo pH cña dung dÞch. Urª ph¶n øng víi hi®r« peroxyt t¹o thµnh urª peroxyt, CO(NH 2)2H2O2, Lµ tinh thÓ mµu tr¾ng. Nã ®îc biÕt ®Õn díi c¸i tªn th¬ng m¹i lµ Hyperol, vµ thêng ®îc dïng lµm t¸c nh©n oxy ho¸. DÉn xuÊt cña urª ®îc dïng trong dîc phÈm lµm thuèc ngñ, thuèc an thÇn, gi¶m ®au. Hîp chÊt c¬ b¶n cña nh÷ng dÉn xuÊt nµy ®· ®îc tæng hîp lµ axit bacbituric. Cã ®îc tõ ph¶n øng cña urª vµ axit malonic ( chÝnh x¸c h¬n lµ tõ c¸c este cña nã ).
b) TÝnh chÊt vËt lý [15,696]: Urª lµ tinh thÓ kh«ng mµu, h×nh l¨ng trô. NhiÖt ®é nãng ch¶y 132,70C.
Kh¶ n¨ng hoµ tan: tan trong níc, rîu etlyic vµ tan Ýt trong ªte.
c) Ph¬ng ph¸p ®iÒu chÕ: TÊt c¶ c¸c ph¬ng ph¸p tæng hîp urª hiÖn ®¹i ®Òu dùa trªn nguyªn t¾c cña ph¶n øng gi÷a amoni¨c vµ cacbon dioxit trong lß ph¶n øng cã ¸p suÊt vµ nhiÖt ®é cao ®Ó h×nh thµnh amoni cacbamat, vµ ®ång thêi qu¸ tr×nh ®Ò hi®rat ho¸ amoni cacbamat ®Ó t¹o thµnh urª: Ph¶n øng 1 lµ ph¶n øng to¶ nhiÖt m¹nh. NhiÖt cña ph¶n øng , tÝnh tõ amoni¨c vµ cacbon dioxit ë 250C vµ ¸p suÊt khÝ quyÓn, vµo kho¶ng 38000 cal/g mol cña cacbamat r¾n t¹o thµnh ë 250C. Tèc ®é vµ tr¹ng th¸i c©n b»ng cña ph¶n øng 1 phô thuéc phÇn lín vµo ¸p suÊt vµ nhiÖt ®é, v× nã cã sù thay ®æi lín vÒ thÓ tÝch. HoÆc ngîc l¹i, ph¶n øng nµy cã thÓ chØ x¶y ra t¹i nhiÖt ®é mµ thÊp h¬n ¸p suÊt ph©n ly cña amoni cacbamat, ¸p suÊt tiÕn hµnh trong lß ph¶n øng ph¶i ®îc duy tr× bªn trªn ¸p suÊt bay h¬i cña cacbamat t¹i nhiÖt ®é tiÕn hµnh ®îc ®a ra. Ph¶n øng 2 to¶ nhiÖt vµo kho¶ng 7500 cal/g mol urª t¹o thµnh.
26 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
K T LU N
Ậ
Ế
ầ i s h ướ ự ướ
ệ ế ứ ậ ỵ ng d n t n tình ẫ ậ ượ ấ c r t ạ
Sau hai tu n làm vi c h t s c t p trung d c a cô giáo Nguy n Thùy M . Nhóm chúng em dã thu ho ch đ ủ nhi u ki n th c b ích:
ễ ứ ổ ế ề
ế ữ ứ ổ ệ ọ
ấ
Nh ng ki n th c t ng quan v ngành công ngh hóa h c nói chung ề và chuyên ngành hóa ch t và b o v th c v t. Đi u này càng làm ề ả cho chúng em thêm yêu ngh mà mình đã l a ch n. ệ ự ậ ự ề ọ
ộ ề ộ ồ
Cách làm, quy trình làm m t đ án, m t đ tài nh . Nó giúp cho c t p duy t cho ỏ ướ ậ ệ
chúng em có kinh nghi m, hay đây chính là b ệ nh ng đ tài nghiên c u sau này ứ ữ ề
S ph i h p, cách làm vi c theo nhóm. ự ố ợ ệ
Quy trình t ng h p và các ki m th c v Phenobarbital. ứ ề ế ổ ợ
ọ ề ữ ế ậ
ứ ể ữ ế
ầ t ch Đi u quan tr ng nh t là chúng em nh n ra nh ng ki n th c tr ng ọ ấ tâm mà mình c n ph i trau d i trong nh ng kì ti p theo đ có th ể ồ ả ng trình h c c a mình. hoàn thành t ọ ủ ươ ố
ố ả ơ ễ ỵ
ề
ộ
Cu i cùng chúng em xin c m n cô giáo Nguy n Thùy M đã giúp chúng em hoàn thành đ tài. Hà n i ngày 3 tháng 12 năm 2010
27 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
ậ
ậ
ồ
ỹ
Tài li u tham kh o
ệ
ả
t: ế ệ
Tài li u ti ng Vi ệ ư ở ế ệ
t,http://vi.wikipedia.org/ ọ ậ ượ
D c đi n Vi t Nam III . ể ể ệ
1.Bách khoa toàn th m ti ng Vi 2. GS.TS. Đào Văn Phan, D c lý h c t p1,nXBYH. 3. D c th Vi t Nam ,http://duocthu.com/index.php ư ệ ượ c đi n, 2002. 4.H i đ ng d ượ ượ ộ ồ 5.Tµo Duy CÇn, 1998, Tra cøu sö dông thuèc vµ biÖt dîc níc ngoµi,
nhµ xuÊt b¶n khoa häc vµ kÜ thuËt, 497.
Tài li u N c ngoài: ướ ệ
6."Chemical Engineering Overview" Prepared as part of the Sloan Career Cornerstone Center (www.careercornerstone.org) 7.Synthesis of phenobarbital, an an ticonvulsant drug, c aủ khesorn
naniachit, và c ng s . google.com ự ộ
8.Kirk – Othmer, 1965, Encyclopedia of chemical technology, 21, 37
28 Đ án nh p môn k thu t hóa h c ọ
