cơ sở hóa học hữu cơ của thuốc hóa dược: phần 2

Tác dụng chống viêm tuyệt vời cũng được thể hiện ở các hoạt chất<br /> pyrazolidindion, có chứa nhóm diarylhydrazin trong cấu tạo của mình. Như vậy,<br /> phenylbutazon (butadion 112), chất trước đây được sử dụng như là chất giảm đau và<br /> hạ sốt (antipyretic), trong khoảng 10 năm trở lại đây được sử dụng như là thuốc chống<br /> viêm khớp rất hiệu quả. Thuốc hóa dược này được tổng hợp bằng phương pháp trùng<br /> ngưng hợp chất hydrazobenzen (109) với dẫn xuất của axit malonic (110) hoặc (111)<br /> khi có mặt bazơ (natri etylat) trong dung môi xylen. Hydrazobenzen dễ dàng thu được<br /> khi tiến hành dimer hóa gốc tự do aminophenyl, các gốc này tạo thành khi khử<br /> nitrobenzen (108) bằng xúc tác kim loại (Pd/C hoặc Fe):<br /> <br /> 5.3.5. Imidazol với khả năng chống ký sinh vật, chống cao huyết áp và các<br /> hoạt tính sinh học khác<br /> Các loại thuốc có nguồn gốc tổng hợp hay có nguồn gốc từ sinh vật thường có<br /> chứa nhân imidazol. Imidazol không chứa nhóm thế (113) thể hiện một vài hoạt tính<br /> sinh học, trong đó có khả năng ức chế enzym thromboxane B-2 (enzym tham gia vào<br /> quá trình chuyển hóa axit arachidonic). Điều này dẫn tới sự tăng nồng độ prostacyclin<br /> và khi đó sẽ cản trở qua trình đông tụ máu. histamin (114) là amin có nguồn gốc tự<br /> nhiên và thể hiện vai trò là chất truyền các xung động thần kinh trong cơ thể. Ở trạng<br /> thái tự do, hoạt chất này có thể gây ra dị ứng. Ở dạng dihydroclorua, nó được sử dụng<br /> <br /> 119<br /> <br /> để chữa các bệnh viêm khớp, bệnh phong tê thấp và các bệnh dị ứng khác. Dẫn xuất<br /> của imidazol là dazoxyben (115) thể hiện mạnh hoạt tính sinh học chống lại sự tạo<br /> thành các thromboxane gây ghẽn mạch.<br /> <br /> Dazoxyben thu được bằng cách trùng ngưng phenol (116) với cloetanol (117)<br /> thành cloetylete n-hydroxybenzamid (118), trong đó nguyên tử clo sẽ được thay thế<br /> bằng imidazol. Tiếp theo, sau khi thủy phân nhóm amid của hợp chất trung gian (119)<br /> người ta thu được thuốc (115):<br /> <br /> Hơn 30 năm trước, y học lâm sàng đã đưa vào sử dụng những loại thuốc hữu ích<br /> tiêu diệt trùng roi (trichomonas), loại thuốc này được tổng hợp trên nền tảng 5nitroimidazol. Cùng nhóm với những loại thuốc đó là những chất chống ký sinh trùng<br /> (diệt trùng roi) như metronidazol (125) và tinidazol (126). Quá trình tổng hợp nhân<br /> imidazol được thực hiện trên nền diamin (120) – bằng quá trình đóng vòng dẫn xuất<br /> diaxetyl của etilendiamin (121) với sự có mặt của CaO. Sản phẩm tạo thành 2metylimidazolin (122) bị dehydro hóa trên xúc tác niken tạo thành diazol (123), sau<br /> đó được xử lý tiếp với hỗn hợp nitro hóa ở nhiệt độ cao (1400 C). Ở bước cuối cùng,<br /> nitroimidazol bị ankylhóa tại vị trí N-1 bởi oxirane hoặc 2-brometanol (124) chúng ta<br /> thu được metronidazol (125):<br /> <br /> 120<br /> <br /> Đã hơn nửa thế kỷ qua, để làm giảm huyết áp nhãn cầu khi điều trị bệnh thiên<br /> đầu thống người ta sử dụng alcaloit pilocarpin (alcaloit này được tách ra từ cây<br /> Pilocarpus p. Jaborandi từ những năm cuối của thế kỷ 19). Quá trình tổng hợp hoạt<br /> chất này bắt đầu từ este etyl 3-etoxycacbonylpentanoat (127), este này bị formyl hóa<br /> thành dẫn xuất 2-formyl (128) và nhóm formyl sau đó bị khử tới hydroxymetyl. Rượu<br /> (129) đóng vòng tạo thành axit cis-pilopovoic (lacton 130), sau khi chuyển hóa qua<br /> chất trung gian cloanhydrit sẽ tạo thành 4-diazirinoyllacton (131) bằng phản ứng với<br /> diazometan. Chất (131) dưới tác dụng của oxit bạc trong etanol bị tách mất nitơ và<br /> chuyển thành este của axit homopilopovic (132). Sau đó este bị thủy phân, còn dạng<br /> axit tự do thông qua chất trung gian cloanhydrit chuyển thành dẫn xuất của<br /> diaziridinoylmetyl (133). Dẫn xuất này dưới tác dụng của anhydrit axit axetic biến đổi<br /> thành axyl oxyxeton (134), tiếp tục bị đóng vòng trong điều kiện phản ứng Mannich<br /> với amoniac và formaldehit tạo thành nhân imidazol. Ở giai đoạn cuối cùng, các nhà<br /> hóa học đã tiến hành phản ứng metyl hóa nhân imidazol tại vị trí N-1, và khi đó chúng<br /> ta thu được pilocarpin (135):<br /> <br /> 121<br /> <br /> Vòng imidazol bị hydro hóa một phần thường là thành phần cấu tạo của một loạt<br /> các loại biệt dược. Ví dụ như, hai dẫn xuất của imidazolin – lofexidin (139) và<br /> clophelinum (144) – là chất chống cao huyết áp, chúng không chỉ giống nhau về cấu<br /> tạo, mà còn tương đồng về cơ chế tác dụng sinh học (phong tỏa sự giải phóng ra<br /> adrelanin – adrenergic antagonist)<br /> Trong quá trình tổng hợp lofexidin (139), vòng imidazolin được tạo thành nhờ<br /> tác dụng của 2-clopropionitril (137) với 2,6-diclophenol (136) trong môi trường kiềm<br /> và xúc tác KI. Sản phẩm O-ankyl hóa (138) sau đó được trùng ngưng với etilendiamin<br /> với sự có mặt của xúc tác carbon disulfit. Trong quá trình trùng ngưng sẽ tạo thành<br /> hydroxyanua:<br /> <br /> Clophelinum, sử dụng trong điều trị bệnh tăng huyết áp, được điều chế từ<br /> tetrametylthiuramdisulfit (anhydrit của axit dithiocarbaminic, 140), trước tiên chất<br /> (140) bị phá hủy dưới tác dụng clo thành diclometylenimmoni clorua (141). Tiếp đó<br /> không cần tinh chế, cho phản ứng với 2,6-dicloanilin, chúng ta thu được chloramidin<br /> (142). Dẫn xuất này dễ dàng tạo muối với etilendiamin và muối tạo thành (143) sẽ<br /> <br /> 122<br /> <br /> đóng vòng thành clophelinum (144) khi nung nóng từ 20 đến 1000C (sự ngưng tụ đi<br /> kèm với việc tách loại một nhóm dimetylamin):<br /> <br /> Oxymetazolin (147) có cấu tạo tương tự với hai dẫn xuất imidazolin (139) và<br /> (144) được xem xét ở trên, dễ dàng phản ứng với các thụ thể α-adrenergic (adrenergic<br /> receptor) và cũng có tác dụng làm co mạch. Chất ban đầu (146) được tổng hợp bằng<br /> phản ứng clometyl hóa phenol (145) theo cơ chế electrophil. Nhóm thế bị định hướng<br /> vào vị trí C-5 là do sự cản trở không gian được tạo ra bởi nhóm tret-butyl của nhân<br /> phenol. Hợp chất (146) bị xyan hóa, và dẫn xuất tạo thành khi đun nóng với<br /> etilendiamin sẽ cho ta oxymetazolin (147):<br /> <br /> Hai loại thuốc trợ tim – enoxymon (150) và pyroxymon (151) – có chứa nhóm<br /> imidazolin. Trong quá trình tổng hợp chúng, người ta tiến hành phản ứng axyl hóa 4ankylimidazolin-2-on (149) bằng cloaroyl (148) theo phản ứng Friedel-Crafts:<br /> <br /> Các dẫn xuất của benzimidazol, dibazolum (152) được sử dụng rộng rãi trong<br /> điều trị bệnh, đây là hợp chất tổng hợp đầu tiên tương tự alcaloit papaverin. Nó thể<br /> <br /> 123<br /> <br />