ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

Chia sẻ: Nguyễn Thắng | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:22

Thêm vào BST

Báo xấu

80
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đã có những tiến bộ rất lớn trong việc hiểu biết diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus C từ khi phát hiện cấu trúc siêu vi, đặc biệt là những tiến bộ về điều trị trong hai thập niên gần đây. Nhưng gần 50% bệnh nhân không đáp ứng điều trị hoặc tái phát sau điều trị mà chúng ta cần phải nghiên cứu điều trị cho họ. Những lý do không đáp ứng của họ một phần có liên quan đến giai đoạn bệnh gan của họ. Do viêm gan virus C là một yếu tố...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT Đã có những tiến bộ rất lớn trong việc hiểu biết diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus C từ khi phát hiện cấu trúc siêu vi, đặc biệt là những tiến bộ về điều trị trong hai thập niên gần đây. Nhưng gần 50% bệnh nhân không đáp ứng điều trị hoặc tái phát sau điều trị mà chúng ta cần phải nghiên cứu điều trị cho họ. Những lý do không đáp ứng của họ một phần có liên quan đến giai đoạn bệnh gan của họ. Do viêm gan virus C là một yếu tố lây nhiễm, nên tiêu chuẩn ưu tiên đầu tiên của chúng tôi hướng tới là diệt tận gốc nó. Tuy nhiên một số trường hơp chúng ta có thể giới hạn quá trình tiến triển xơ hóa trong khả năng có thể. Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến điều trị chẳng hạn chúng ta không thể thật sự tiên đoán được viễn cảnh tương lai qua trình tiến triển xơ hóa. Nó sẽ phát triển nhanh như thế nào? Quá trình diễn tiến xơ hóa của gan so sánh với sự tiến triển của những tình trạng bệnh khác ảnh hưởng đến cuộc sống như đái tháo đường, bệnh mạch vành, hay suy thận thì như thế nào? Một vài thông tin mới liên quan đến việc điều trị đã được trình bày trong 3 đến 4 năm qua từ khi những nghiên cứu lâm sàng của peginterferon được công bố. Trong bài này, sẽ thể hiện lại sự hiểu biết hiện nay của chúng tôi về những lý do đối với người không đáp ứng và những phương pháp mới để điều trị một cách
thành công cho bệnh nhân. Kế đến, chúng tôi sẽ khảo sát việc dùng interferon như là một điều trị duy trì khi việc diệt trừ virus hoàn toàn có trở ngại. Cuối cùng, chúng tôi sẽ lược sơ qua những thuốc mới xung quanh vấn đề này và những phương pháp mới có khả năng để chinh phục con virus khó trị và thường gặp này. I. Nhìn tổng quát những bệnh nhân không đáp ứng: Ở một bệnh nhân đã điều trị, những nguyên nhân cho việc không đáp ứng thì thường nhiều. Chúng tôi đã phân những yếu tố này thành 4 nhóm: nh ững yếu tố liên quan đến virus, những yếu tố liên quan đến ký chủ, những yếu tố liên quan đến điều trị, và những vấn đề về di truyền . 1.Yếu tố liên quan đến virus Tự bản thân virus viêm gan C tồn tại trong ký chủ là do khả năng của virus làm sai lệch đáp ứng miễn dịch của ký chủ trong nhiều cách khác nhau. Virus có thể bất hoạt đáp ứng của ký chủ đối với interferon hay nó có thể đột biến nhanh hơn hệ thống miễn dịch của ký chủ có thể phát hiện. Do cấu trúc là RNA nên rất dễ thay đổi và HCV được chia thành 6 genotype chính . Những đột biến ở những vùng hay thay đổi được coi là một lý do cho sự tồn tại của HCV bằng cách lẩn tránh được đáp ứng miễn dịch trung hòa của ký chủ. Protein vỏ 1 (E1) và 2 (E2) thay đổi một cách nhanh chóng, vì thế cho phép thoát khỏi những tế bào độc T và những đáp ứng kháng nguyên. Nhiều bằng chứng cho thấy rằng có những protein khác của virus cũng tham gia trong việc lẩn tránh hệ miễn dịch của ký chủ và cho phép HCV tồn tại. Protein lõi
của virus có thể can thiệp vào tín hiệu cytokine và hoạt hóa những tế bào đang hiện diện mang tính kháng nguyên. Protein E2 cho thấy có khả năng ức chế hoạt động kinase của protein kinase R (PKR), do đó ngăn chặn được hiệu quả ức chế đối với việc tổng hợp protein và phát triển tế bào. Một protein khác, không cấu trúc 3/4A (NS3/4A), ức chế yếu tố điều hòa interferon và ngăn cản việc sản xuất interferon được kích thích bởi những tế bào bị nhiễm bệnh. Các nghiên cứu này cũng đã chứng minh các protein HCV đã ức chế việc đáp ứng của ký chủ đối với việc lây nhiễm. Những đột biến ở những vùng xác định của những gen khiến cho virus lẩn tránh được đáp ứng miễn dịch, do đó khiến chúng nhạy cảm hơn đối với những interferon type 1. Vùng NS5A của HCV can thiệp vào đáp ứng bên trong của ký chủ và chống lại những hoạt động của interferon bằng cách ức chế hoạt động PKR. Gale v à các cộng sự đã tìm ra bằng chứng rõ ràng rằng protein NS5A của HCV ảnh h ưởng qua lại với interferon và ức chế interferon – liên quan đến những chức năng của PKR.] Họ thấy rằng sự nhạy cảm của interferon- vùng được xác định (ISDR) của NS5A thì liên quan đến ảnh hưởng qua lại với PKR in vivo. Vì thế, protein NS5A thể hiện việc gia tăng sao chép của virus bằng cách cản trở đáp ứng miễn dịch của ký chủ đối với việc lây nhiễm virus. Do đó, những đột biến bên trong protein NS5A có thể là nguyên nhân cho việc giảm sao chép virus. Sau đó, Gale và các cộng sự đã cho thấy rằng ISDR cũng liên quan những không đủ khả năng cho những ảnh hưởng qua lại PKR.
Những chuỗi chuyên biệt với NS5A thì có liên quan đến sự tồn tại virus và thiếu sự đáp ứng của interferon. Enomoto và các cộng sự đã so sánh trước điều trị những chuỗi interferon đáp ứng và những chuỗi interferon không đáp ứng ở những bệnh nhân genotype 1b. Ở những bệnh nhân có đáp ứng virus bền vững (SVR) có những đột biến ở một nửa carboxila của vùng NS5A trước điều trị, vùng tương đương với chuỗi amino acid 2209- 2248 bên trong ISDR. Những nghiên cứu theo sau ở những những thành phố phía tây đã không xác định sự liên quan như thế. Tuy nhiên, nhiều phân tích sau đó gần đây hơn đã cho thấy một sự liên quan giữa số lượng những đột biến ISDR và sự đáp ứng của interferon. Thông tin này đã không được công nhận có giá trị lâm sàng ở Mỹ, nhưng những nghiên cứu sau này nên được thực hiện để xác định những mẫu ISDR khác nhau có hay không li ên hệ đến việc đáp ứng hay không đáp ứng, đặc biệt ở những bệnh nhân genotype 1. Sự liên hệ giữa việc đáp ứng virus và genotype của virus đã được xác định một cách rõ ràng dựa vào những khác nhau đã được quan sát ở những thử nghiệm lâm sàng giữa những tỉ lệ đáp ứng ở những bệnh nhân genotype 1 và không phải genotype 1, mà chủ yếu là genotype 2 và genotype 3. Có những khác biệt tron g đáp ứng khác được thấy ở trong genotype 1 mà có thể do sự sắp xếp chi tiết hơn của phần còn lại của bộ gen mà ta có thể quan sát dược. 2.Những yếu tố liên quan đến ký chủ Những yếu tố khác liên quan đến một đáp ứng tốt đối với điều trị được coi như là liên quan đến ký chủ và đáp ứng miễn dịch của ký chủ đối với virus. Như đã được
quan sát ở trên, bởi vì HCV có khả năng ngăn cản những đáp ứng chống virus bình thường của ký chủ, mối liên lạc giữa ký chủ và virus trở nên không liên tục. Một số lượng virus thấp thì liên quan đến một đáp ứng virus có cải thiện ở nhiều nghiên cứu. Điều đó có thể do ký chủ hoặc những yếu tố liên quan đến virus. Chủng tộc cũng liên quan đến những đáp ứng: người da trắng cho thấy khả năng đáp ứng cao hơn khi so sánh với những người Mỹ gốc Phi. Sự có mặt của việc gia tăng lượng sắt có liên quan đến một hiệu quả xấu hơn, nhưng ý nghĩa của điều này còn tranh cãi. Ở người lớn tuổi, sự tồn tại xơ gan và béo phì cũng làm thấp đi cơ hội đạt được một đáp ứng bền vững 3.Sự lựa chọn điều trị Hẳn nhiên, loại interferon, liều và thời gian điều trị là yếu tố quyết định chủ yếu của đáp ứng điều trị, cũng như có dùng ribavirin hay không cũng là yếu tố quan trọng. Những nghiên cứu luôn hướng đến việc tìm ra liều điều trị tối ưu, nên những thử nghiệm điều trị lớn phần lớn phải nghiên cứu hai liều điều trị trở lên. Hiện tại, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai loại peginterferon hiện nay đang sử dụng. Một thử nghiệm có kiểm soát so sánh chúng thì hiện nay đang tiến hành. Việc sử dụng những liều cao hơn cho interferon, hay liều hàng ngày và những giai đoạn thử nghiệm thuốc đã cho thấy những ít có cải thiện trong hiệu quả điều trị, mặc dù vậy phần lớn công việc này vẫn còn đang tiến hành. 4.Những yếu tố liên quan đến gen
Những yếu tố này thì không dễ phân loại bao gồm việc đáp ứng ở tuần 12, sự tuân thủ, sự hiện diện của ức chế miễn dịch, và sự đồng nhiễm HIV. Hai vấn đề sau có thể coi như là những yếu tố của ký chủ. 5.Đáp ứng tại tuần 12. Đáp ứng tại 12 tuần đã được khẳng định rõ ràng là một đáp ứng quyết định của bệnh nhân và được sử dụng trong 3 năm gần đây để hướng đến những điều trị tiếp theo. Những bệnh nhân này không cho thấy sẽ sạch virus hoặc việc giảm 2 log thì không có khả năng có lợi ích cho việc tiếp tục điều trị với việc dùng theo những hướng dẫn hiện nay. 6.Sự tuân thủ của bệnh nhân Sự tuân thủ của bệnh nhân có thể được cho là vấn đề quan trọng nhất của điều trị, bởi vì nó là một phần của kết quả điều trị mà có thể ảnh hưởng nhất. Sự tuân thủ có thể chia thành những yếu tố sau liên quan đến sự tham gia của bệnh nhân đối với chế độ điều trị ( thay đổi liều do những tác dụng phụ , những liều bị qu ên), liều bị ngắt quãng hay việc giảm liều do giảm bạch cầu hạt , phát ban, hay trầm cảm. McHutchison và cộng sự đã phác thảo luật 80:80:80, (đó là việc đáp ứng sẽ tốt hơn khi bệnh nhân dùng ít nhất 80% liều peginterferon và 80% liều ribavirin 80% thời gian). Bảng 1.Những yếu tố rõ ràng ảnh hưởng đến SVR ở trong giai đoạn đầu của thử nghiệm HALT-C (N= 1050)
Những yếu tố ảnh hưởng đáp ứng Tỉ lệ đáp ứng Điều trị trước đây với interferon so với 28% so với 12% interferon/ ribavirin Người da trắng so với người Mỹ gốc Phi 20% so với 6% Tuổi < so với ≥ 60 tuổi 19% so với 6% Không phải genotype 1 so với genotype 1 65% so với 14% HCV RNA huyết thanh ≤ so với > 1,5 triệu IU/ ml 27% so với 15% Không có so với có xơ gan 23% so với 11% Tỉ lệ AST/ ALT ≤ so với > 1.0 21% so với 6% Có so với không có đáp ứng virus học sớm 34% so với 1% Những yếu tố không ảnh hưởng đến đáp ứng Giới tính Trọng lượng cơ thể Chỉ số khối cơ thể (BMI) Điểm hoạt động mô học
SVR: đáp ứng virus bền vững Shiffman và cộng sự đã cho thấy trong một nghiên cứu về những người không đáp ứng trước đây (thử nghiệm HALT-C) rằng việc đáp ứng phụ thuộc vào một số các yếu tố như đề cập bên trên (Bảng 1). Tuy nhiên, quan trọng là việc duy trì liều interferon và ribavirin tối thiểu 60% số lượng được yêu cầu trong 12 tuần đầu tiên và việc giảm liều hơn nữa mà có nguyên nhân thì không có hại bằng không tiếp tục điều trị. Việc giảm liều sau tuần 24 có ít hoặc không có ảnh hưởng trong điều trị. Điều quan trọng là phân biệt các bệnh nhân đáp ứng với điều trị và những người đã được chứng minh trước đó đáp ứng kém, nhưng những quy luật được đề nghị trước đây đối với một chế độ điều trị riêng biệt thì có thể áp dụng đối với tất cả các bệnh nhân. 7.Vai trò của ức chế miễn dịch và đồng nhiễm HIV Những bệnh nhân HIV có đồng nhiễm HCV được chứng minh có tỉ lệ đáp ứng thấp hơn đối với điều trị interferon, tương tự đối với những bệnh nhân dùng ức chế miễn dịch sau ghép gan.Trong cả hai nhóm, khuynh hướng tiến triển của bệnh sẽ nhanh hơn, ít nhất cũng ở vài cá thể. Lý do của việc kém đáp ứng có thể bao gồm việc thiếu sót bẩm sinh và miễn dịch ký chủ có được cũng như những vấn đề rắc rối có sẵn của ký chủ. II.Những yếu tố liên quan đến đáp ứng ở những người không đáp ứng Nghiên cứu HALT-C đã chứng minh một khả năng để điều trị lại cho một số lượng lớn những bệnh nhân đ ược kiểm soát, nơi mà việc điều trị này (ví dụ: loại
interferon và liều) được kiểm soát. Những kết quả thì gần tương đương với những yếu tố mà một trong số chúng được ước đoán có liên quan đến một sự đáp ứng ở những bệnh nhân dung nạp điều trị. Khi những bệnh nhân, những ng ười đã thất bại trước đó với interferon hay interferon ph ối hợp với ribavirin được điều trị với peginterferon alfa- 2a và ribavirin trong một khung chuẩn, thì tỉ lệ thành công cho tất cả là 18%. Những yếu tố này có vai trò như thế nào? 1.Những nghiên cứu động lực học virus Như thế nào là việc sao chép interferon thấp hơn và như thế nào là việc diệt trừ virus? Những kết quả nỗ lực đối với những giai đoạn sớm của nghiên cứu về tác động qua lại interferon – virus đã được thực hiện bởi Neumann, Layden, và Perelson, những người đã kiểm tra động lực học virus. Những mô hình được mô tả về đáp ứng sớm đối với điều trị cơ bản là interferon với những thời kỳ suy giảm nồng độ virus đ ược gia tăng. Một mô hình hai giai đoạn được coi là một đại diện chính xác đối với động lực học HCV sau khi dùng interferon. Neumann và Perelson cho thấy rằng interferon alfa- 2b gây nên một liều dữ dội- dựa vào việc giảm số lượng RNA virus HCV trong 24 đến 48 giờ đầu tiên, được dự tính như một tham số “hiệu quả”, mà nó chỉ ra tác động trực tiếp việc ức chế của interferon đối với việc sao chép virus và khả năng làm giảm virus từ các tế bào. Sự ước đoán hiệu quả của giai đoạn đầu tiên có thể được dự đoán dựa vào sự khác biệt các giá trị log RNA HCV đ ược đo lúc ban đầu và tại 24 giờ, và giá trị có thể
ước tính việc giảm virus ở giai đoạn đầu tiên. Vì vậy, mô hình toán học có thể dùng để ước tính việc độ dốc của giai đoạn dầu và giai đoạn thứ hai. Việc giảm virus xảy ra như thế nào? Nếu nhiều chủng loại tồn tại từ ban đầu, th ì loại nào sẽ giảm nhanh nhất? Một cách rõ ràng, có vài biến đổi thì nhạy cảm nhiều hơn hay ít hơn đối với tác động trước điều trị interferon. Sự cấp bách chọn lựa đưa đến những thay đổi phức tạp và sự đa dạng gen giữa những thay đổi, thậm chí sớm vào khoảng 24 giờ. Thêm vào đó, những nghiên cứu gần đây đã phân tích vai trò tích cực của ribavirin trong giai đoạn này; ribavirin có khả năng làm giảm việc lây nhiễm của virus, do đó giới hạn virus lây lan đến những tế b ào bên cạnh. Những nghiên cứu của phòng thí nghiệm chúng tôi đã chứng minh rằng việc đáp ứng của virus sớm nhất có thể thay đổi rất nhiều, không cần quan sát t ình hình trước điều trị. Ví dụ, một bệnh nhân có thể có một đáp ứng virus sớm với mức virus trở nên không phát hiện được sớm vào 36 giờ sau khi dùng liều interferon đầu tiên. Chúng tôi tin rằng đấy là thời gian tối ưu để kiểm tra sự khác biệt giữa các virus bằng cách quan sát genotype ; ISDR và sự tiến triển của các chủng loại ở các chủng khác nhau, có hay không có không nhiễm ; và những loại interferon khác nhau.Số lượng và sự đa dạng của chủng loại có làm giảm trong vài ngày đầu không? Những bệnh nhân có đáp ứng nhanh so sánh với những người sẽ trở nên không đáp ứng như thế nào? Những phương thức này đưa ra khái niệm về những yếu tố liên quan đến việc đáp ứng interferon. Chúng cũng cho phép chúng tôi dùng những điểm thời gian ước đoán sớm hơn trong điều trị hơn là tuần thứ 12 như
ngưỡng hiện tại đang dùng. Như đã thể hiện ở bên dưới, những nghiên cứu dùng thời gian điều trị lâu hơn hay ngắn hơn đã tận dụng những thời điểm sớm hơn, như tuần thứ 4 sạch virus, để xác định khoảng thời gian điều trị, với một vài kết quả khích lệ. Một đáp ứng hai pha được thấy là đã xảy ra bởi vì hoạt tính interferon thì không hoàn toàn ức chế được sự sao chép của HCV ở giai đoạn đầu tiên. Vì vậy, một đường giảm xuống của giai đoạn thứ hai xảy ra sau 2 đến 12 ngày được xem là sự biểu hiện sạch virus về sau từ những tế bào gan đã bị nhiễm. Đường giảm của pha thứ hai được xác định bởi tỉ lệ sạch virus của những tế bào bị nhiễm. Theo hình thức này thì pha đầu tiên có thể phản ánh sự ảnh hưởng qua lại của virus và interferon, trong khi đó pha hai có thể phản ánh sự tác động qua lại của virus và ký chủ. Ribavirin tác động đến pha thứ hai. 2.Sự thay đổi những kế hoạch điều trị và sự tiến bộ trong tuân thủ điều trị Với một số lượng lớn những người không đáp ứng, một kế hoạch hiển nhiên có thể là gia tăng liều interferon hay ribavirin với hy vọng là điều này sẽ đem lại một kết quả tốt hơn. Như đã ghi nhận, những nghiên cứu lâm sàng trước đây đã không có khả năng để tìm ra chế độ liều tối ưu. Thêm vào đó, hai peginterferon hiện nay được công nhận cho sử dụng thì có sự phối hợp liều khác nhau: một dựa vào cân nặng, một là phương cách tiếp cận liều thích hợp. Một số những thử nghiệm đã kiểm tra giá trị của những liều cao hơn được dùng khi điều trị lại. Trong thử nghiệm RENEW, Gross và các cộng sự đã điều trị một nhóm những người không
đáp ứng trước đó bằng interferon alfa- 2b phối hợp với ribavirin với 3.0 µg/ kg peginterferon alfa- 2b. Các kết quả cho thấy chỉ một số lượng vừa phải các bệnh nhân có được SVR (11% với liều cao hơn, chỉ một ít tốt hơn so với liều tiêu chuẩn) trong nhóm khó điều trị này. Những kết quả tương tự (10% SVR trong tất cả) đã được ghi nhận ở trong một nghiên cứu được điều trị bao gồm peginterferon alfa- 2b với 1.5 µg/ kg và liều cao (1000- 1200 mg) ribavirin trong 12 tuần đầu tiên, sau đó thì với liều thấp hơn đối với cả hai thuốc. Chúng tôi thăm dò việc dùng liều cao hơn trong điều trị những bệnh nhân dung nạp điều trị và ở những bệnh nhân không đáp ứng/ tái phát trong thử nghiệm TARGET. Nghiên cứu này được kiểm soát nhưng không phải nghiên cứu mù đôi, các bệnh nhân dung nạp đã phân ngẫu nhiên để nhận peginterferon alfa- 2b với liều 1.5 hay 3.0 µg/ kg hằng tuần với ribavirin dựa vào cân nặng. Những bệnh nhân thất bại hay tái phát được nhận liều 3.0 µg/ kg. Mặc dù những kết quả cuối cùng thì chưa có, nhưng những phân tích hiện nay của chúng tối cho thấy rằng tỉ lệ đáp ứng ban đầu đối với liều cao hơn (tại tuần 24) ở những bệnh nhân dung nạp thì không cao hơn so với liều chuẩn, những điều này vẫn có thể đưa đến những tỉ lệ SVR tốt hơn. Ngoại trừ ở những bệnh nhân này là bệnh nhân bị xơ gan. Ở nhóm này dường như có một kết thúc điều trị tốt hơn đối với đáp ứng virus học khi dùng liều cao hơn. Những tác dụng phụ thì không có khác biệt ở hai nhóm. Những việc giảm liều thì thường xuyên hơn một ít ở nhóm liều cao nh ưng điều này có thể phản ánh do vấn đề tự nhiên không mù đôi của nghiên cứu. Một vài bệnh nhân
chọn lựa liều của họ thấp hơn ở một phần nào đó trong suốt quá trình điều trị- ví dụ, từ 3 đến 2 µg/ kg- phụ thuộc vào những tác dụng phụ, vì họ biết rằng mình vẫn đang nhân một liều cao hơn bình thường. Việc điều trị kéo dài 48 tuần tiêu chuẩn là một kế hoạch khác đối với điều trị ở những người không đáp ứng. Một nghiên cứu ở Tây Ban Nha đã kiểm tra sự hiệu quả bằng cách đo số lượng virus tại tuần thứ 4 của điều trị để xác định việc điều trị kéo dài có thể cải thiện được tỉ lệ SVR hay không. Trong nghiên cứu này, tất cả các bệnh nhân, những người vẫn có virus dương tính tại tuần thứ 4 được dùng một phương pháp nhạy là được phân ngẫu nhiên để được nhận điều trị 48 hoặc 72 tuần, bởi vì họ đã không cho thấy là những người đáp ứng sớm. Kết quả là 46% của nhóm điều trị 72 tuần và 32% của nhóm điều trị 48 tuần đạt được SVR- một sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. 3.Sự tiến bộ trong tuân thủ điều trị Rõ ràng sự tuân thủ điều trị là một điều quan trọng, nhưng có những quan điểm khác nhau về việc làm thế nào để cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân với một chế độ điều trị mà có thể làm cho bệnh nhân rất mệt mỏi. Việc dùng những yếu tố tăng trưởng có thể ngăn ngừa được việc cần phải giảm liều và có thể gia tăng được cảm giác dễ chịu của bệnh nhân nh ưng không cho thấy tốt đến mức đem lại những kết quả virus học tốt hơn. III.Vai trò của duy trì điều trị là cái gì? 1.Những nghiên cứu hồi cứu
Một số các nghiên cứu qua nhiều năm đã cho thấy rằng interferon có thể có đặc tính chống viêm hay chống xơ hóa và do đó giảm tiến triển của bệnh. Hầu hết các nghiên cứu thì không phải là ngẫu nhiên đúng nhưng đã tận dụng những tập hợp bệnh nhân không điều trị và điều trị có thực, những người đã thực hiện vì sự phát triển những vấn đề có ý nghĩa nh ư những biến chứng của xơ gan, carcinoma tế bào gan, và tử vong.Bởi vì các nhóm trong hầu hết các trường hợp khi không thể so sánh, nên các kết quả vẫn còn nghi vấn. Các bệnh nhân với những tỉ lệ SVR trong tất cả các nghiên cứu biểu hiện những cải thiện gây ấn tượng hơn được so sánh với những bệnh nhân đã nhận interferon nhưng những người này đã không đáp ứng với điều trị là diệt sạch virus. Tuy nhiên, trong mỗi nghiên cứu, nhóm được nhận interferon thì có khuynh hướng là tốt hơn về cơ bản so với những người không bao giờ được nhận điều trị, như là những người bị loại khỏi điều trị, là những bệnh nhân lớn tuổi hay những người có nhiều hơn hai bệnh. Những dữ liệu này đã thiết lập cơ sở những tiến bộ cho thử nghiệm HALT-C. Mục đích của HALT-C là xác định việc điều trị duy trì interferon có ảnh hưởng tốt đến tiến triển bệnh ở những bệnh nhân viêm gan virus C và xơ hóa sợi hay xơ gan, những người đã thất bại điều trị rồi hay không. Thiết kế ban đầu của nghi ên cứu đã bắt đầu thu nhận vào tháng 1 năm 2001, là thu nhận những người mà đã thất bại trước đó đối với một đợt điều trị interferon ti êu chuẩn hay interferon kết hợp với ribavirin, thì được nhận một đợt điều trị lặp lại với peginterferon phối hợp với ribavirin để đảm bảo là tất cả các bệnh nhận đã được nhận việc điều trị ban đầu
giống nhau và tìm ra những người không đáp ứng thật sự dựa vào điều trị có hiệu quả cuối cùng. Tại thời điểm bắt đầu thử nghiệm, peginterferon không được FDA công nhận nhưng được dùng trong những điều tra nghiên cứu công nhận thuốc mới. Việc đáp ứng virus tại 20 tuần của điều trị (ví dụ, việc mất RNA HCV trong huyết thanh bằng xét nghiệm nhạy PCR) được dùng để xác định người không đáp ứng, và những người đã được biết lượng virus ở tuần 20, sau đó tại tuần 24 được ngẫu nhiên nhận 90 µg peginterferon alfa- 2a mỗi tuần một lần hoặc không điều trị trong 3,5 năm tiếp theo. Những điểm kết thúc của nghiên cứu là cả mô học và lâm sàng. Những bệnh nhân với những cầu xơ hóa thì coi như phải kết thúc nếu họ cho thấy một sự gia tăng điểm Iskak ≥ 2 điểm tại một lần sinh thiết sau đó vào năm thứ hai hay thứ 4, và những người bị xơ gan (những người không thể tiếp 2 giai đoạn) sẽ đ ược coi là kết thúc nếu họ xuất hiện bất kỳ biến chứng nào của xơ gan, ung thư gan, chết, hay việc thay ghép được yêu cầu. Nghiên cứu không có mù đôi bởi vì nhóm kiểm chứng không được nhận thuốc điều trị, nhưng những người điều tra thì không biết gì trong tất cả quá trình của thử nghiệm. Hơn 1000 bệnh nhân đã tham gia trong một nghiên cứu dày này tại 10 địa điểm khám của HALT -C. Bởi vì nghiên cứu này đang tiến hành, chưa có kết quả có giá trị tại thời điểm này. Một phân tích tạm thời bởi Hiệp hội kiểm soát thông tin và an toàn đã thực hiện dựa vào giá trị của những kết quả và các sinh thiết của những bệnh nhân đã tham gia vào thử nghiệm
trong 2 năm. Một số các nghiên cứu đã thực hiện trên những bệnh nhân đã đáp ứng với giai đoạn đầu, và những điều này đã được thảo luận từ trước. Bổ sung thêm vào là hai thử nghiệm trong tương lai cố gắng xác định duy trì interferon có thể có giá trị hay không. Afdhal và các cộng sự đã báo cáo những kết quả sơ bộ từ thử nghiệm COPILOT: so sánh hiệu quả của peginterferon alfa- 2b 0.5 µg/ kg mỗi tuần một lần với colchicines ở những bệnh nhân bị xơ hóa bắc cầu hay xơ gan. Khi phân tích giới hạn đối với những bệnh nhân đã xác định xơ gan, thì thấy một điều có lợi sống còn ở nhóm dùng interferon. Thử nghiệm này cũng như thử nghiệm EPIC (một thiết kế tương tự ở Châu Âu), đang tiến hành, và chúng tôi chờ những kết quả từ những thử nghiệm này. 2.Tương lai của điều trị duy trì Điều trị duy trì sẽ được coi là một nhóm bệnh nhân có ý nghĩa thì vẫn còn phải xem xét hay không. Mặc dù chúng tôi đóan r ằng nhóm kiểm sóat của chúng tôi trong thử nghiệm HALT-C có thể không sẵn lòng để điều trị tiếp mà họ không được nhận tiếp tục việc điều trị trong 4 năm, thì số lượng không tiếp tục từ thử nghiệm thể hiện xấp xỉ bằng nhau với cả nhóm điều trị và không điều trị, vì vậy phát biểu cho rằng việc dùng interferon lâu dài thì liên quan đến vấn đề mệt mỏi. IV.Những thuốc mới hiện nay thì ở đâu? Một số những thuốc ở những tình trạng khác nhau của thử nghiệm trước lâm sàng, bao gồm những interferon khác, những chất tương tự ribavirin, những ức chế enzyme inosine 5’-monophosphate dehydrogenase, protease virus, và polymerase
virus. Chủ yếu của những nghiên cứu hiện nay thì đang thực hiện ở những bệnh nhân không đáp ứng với interferon với việc dùng interferon phối hợp với những chất hỗ trợ thêm. 1.Gamma Interferon Một thử nghiệm gamma interferon đã được thực hiện để xác định có hiệu quả chống xơ hóa ở những bệnh nhân với xơ hóa bắc cầu hay xơ gan không. Hai liều của của thuốc kiểm tra hay tiêm placebo đã được dùng, và những bệnh nhân được nhận điều trị trong một năm, cần thực hiện sinh thiết trước nghiên cứu và sau nghiên cứu để xác định hiệu quả .Không có sự khác biệt được ghi nhận giữa những người nhận điều trị và nhóm chứng; tuy nhiên, căn cứ vào những khác biệt bởi mẫu thử có lỗi và khả năng thấp hình thành xơ gan mà xơ gan đã cải thiện được một cách ngoạn mục thì nghiên cứu này có thể đã không thiết kế để xác định được hiệu quả nhưng hiệu quả chống xơ hóa sợi thì có thể đo được, đặc biết ở giai đoạn biệnh sớm hơn. 2.Merimepodib Ức chế enzyme IMPDH thì mặc dù gia tăng hiệu quả của ribavirin và đã được nghiên cứu ở những người không đáp ứng trước đó với việc phối hợp interferon và ribavirin. 3.Thymosin
Một nghiên cứu đa trung tâm dùng thymosin với peginterferon alfa- 2a ở những người không đáp ứng trước đó, thì hiện nay đang thu kết quả. Những kết quả của nghiên cứu này là vẫn chưa được biết. Tuy nhiên, nghiên cứu này không dùng ribavirin, vì vậy khả năng mà số lượng lớn của những người đáp ứng sẽ dường như ít. 4.Ức chế Protease Thuốc BILN 2061 cho thấy một ức chế ngọan mục sự sao chép của virus ở trong một nghiên cứu nhỏ, nhưng những lo lắng được ghi nhận vì độc tính đối với tim nên phải tạm dừng sự tiến hành của nghiên cứu này. Ức chế men protease VX- 950 thì đang ở những thử nghiệm của giai đọan 2 ở Châu Âu. Chưa có kết quả được biết đến. Những ức chế men Protease được thực hiện trong những hệ thống nuôi cấy tế bào thì có những tác dụng có lợi khác, vì vậy điều quan trọng của chúng có thể không chỉ duy nhất ở họat tính ức chế protease. Những ức chế polymerase th ì cũng ở trong đường ống này. Một phương pháp khác hướng tới đích là những con đường cytokine trong tế bào. Nếu viêm gan virus C ức chế sự đáp ứng chống virus bẩm sinh, thì có lẽ phương pháp này có thể kích thích bằng những con đường khác. Tất cả những nghiên cứu trên phải chọn những nhóm bệnh nhân không đáp ứng bởi vì đó là dân số bệnh nhân mà có sẵn sàng cho những thử nghiệm điều trị tương lai. Tuy nhiên, đối tượng là những người không đáp ứng là một bất tiện nhất định vì những bệnh nhân này là khó điều trị nhất. Dựa vào những tỉ lệ đáp ứng điều trị
cao có liên quan được quan sát hiện nay với việc dung peginterferon và ribavirin và ít những tác dụng phụ nặng đối với việc dùng chúng trong hầu hết các bệnh nhận được chẩn đóan mới, những người tự nguyện điều trị interferon thì không có khả năng cho những chương trình thử nghiệm hiện nay. Một số thuốc đang nghi ên cứu: -Telaprevir: thuốc đang thủ nghiệm phase III, rất hiệu quả khi kết hợp Peg-IFN + Ribavirin điều trị viêm gan C genotype 1 -Boceprevir: thuốc đang thủ nghiệm phase II, rất hiệu quả khi kết hợp Peg-IFN + Ribavirin điều trị viêm gan C genotype 1 -TMC435350: thuốc đang thủ nghiệm phase II , có thể dùng đơn độc hay kết hợp Peg-IFN+Ribavirin làm giảm virus đáng kể trong điều trị viêm gan C genotype 1 6. Ức chế polymerase -R1626: thuốc đang thủ nghiệm phase II , có thể dùng đơn độc hay kết hợp Peg- IFN+Ribavirin làm giảm virus đáng kể trong điều trị viêm gan C genotype 1 -R7128: -VCH-759, GS-9190 7.Tương lai Việc hiểu biết những họat động bên trong phức tạp của HCV đối với ký chủ và với những phương thức điều trị hiện nay là một lĩnh vực đang tiến triển. Một mặt của sự đổi mới đang hiện ra, đó là việc sử dụng những thay đổi dựa trên những
protocol tiêu chuẩn hiện nay của peginterferon và ribavirin. Việc điều trị lâu dài ở những bệnh nhân được lựa chọn và/ hay việc dùng liều cao hơn interferon (hay ribavirin ở một vài trường hợp) trong những trường hợp đặc biệt như xơ gan có một vài cơ hội cải thiện xoay quanh những thuận lợi của những chế độ điều trị thành công của chúng tôi hiện nay. Một sự hiểu biết nhiều hơn về sự quan trọng của việc đáp ứng virus giai đọan sớm và giai đọan thứ hai của interferon có thể thuận lợi cho công cụ của tương lai về chế độ điều trị nhằm đạt được nhu cầu cơ bản của mỗi bệnh nhân. Sự tuân thủ điều trị vẫn thành phần sống còn của điều trị, và bất cứ điều gì làm gia tăng việc sử dụng đầy đủ liều điều trị một cách hệ thống, tránh những tác dụng phụ xấu thì được khuyến khích. Những chế độ điều trị duy trì thể hiện một giải pháp có thể đối với vấn đề những người không đáp ứng, nhưng bằng chứng thuyết phục rằng giá trị của những chế độ điều trị này và những tác dụng phụ cảnh báo việc sử dụng vẫn còn được xem xét. Hiện tại tôi không sử dụng một kế họach điều trị duy trì cho những bệnh nhân của mình, và tôi chờ mong những phát hiện của thử nghiệm HALT-C. Hầu hết những thuốc mới hiện nay đang ở tình trạng đánh giá sẽ cho thấy như là sự hỗ trợ đối với việc phối hợp interferon/ ribavirin, ít nhất tại thời điểm ban đầu. Tuy nhiên, vẫn cần những thuốc cho những bệnh nhân không thể dùng interferon hay ribavirin ở bất kỳ một hòan cảnh nào- đó là những người với khả năng thất bại, những bệnh nhân đã bị nổi phát ban bởi ribavirin, và những người người bị giảm tế bào máu nặng. Nhiều người trong những bệnh nhân này có thể là những