zunia.vn

Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z

zunia.vn

» Y Tế - Sức Khoẻ

» Y khoa - Dược

Hen nặng khó điều trị và một số đề xuất thực hành ở Việt Nam

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:22

Báo xấu

26
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Trong các tài liệu hướng dẫn hiện nay hen nặng khó điều trị (SRA) chưa được chú ý và xác định lộ trình xử trí đúng mức. Bệnh học hen rất đa dạng và SRA là tình trạng thể hiện rõ nhất đặc điểm này. Tiếp cận thực hành xử trí nhóm bệnh nhân SRA cần hướng tới xác định kiểu hình (hay phenotype) của từng bệnh nhân.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Hen nặng khó điều trị và một số đề xuất thực hành ở Việt Nam

TỔNG QUAN HEN NẶNG KHÓ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ ĐỀ XUẤT THỰC HÀNH Ở VIỆT NAM TS. BS NGUYỄN VĂN THÀNH PCT Hội Lao và Bệnh phổi Việt Nam E-mail: drthanhbk@gmail.com Tóm tắt: Trong các tài liệu hướng dẫn hiện nay hen nặng khó điều trị (SRA) chưa được chú ý và xác định lộ trình xử trí đúng mức. Bệnh học hen rất đa dạng và SRA là tình trạng thể hiện rõ nhất đặc điểm này. Tiếp cận thực hành xử trí nhóm bệnh nhân SRA cần hướng tới xác định kiểu hình (hay phenotype) của từng bệnh nhân. Việc này cần thực hiện sớm ngay khi nghi ngờ không đáp ứng tốt với trị liệu chuẩn với liều thấp - trung bình. Phân tuyến chức năng là đề xuất của chuyên khoa Lao và Bệnh phổi Việt Nam không đồng nghĩa hoàn toàn với tuyến quản lý y tế. Đơn vị y tế nào có đủ năng lực kỹ thuật chuyên khoa ở mức nào thì nên triển khai tuyến chức năng ở mức đó. Hoạt động tuyến chức năng chỉ có ý nghĩa và có hiệu quả khi có sự gắn kết trách nhiệm của tất cả các thành viên trong hệ thống tuyến. Abstract: SEVERE REFRACTORY ASTHMA AND SOME PROPOSALS PRACTICAL ISSUES IN VIETNAM In the current severe refractory asthma (SRA) guidelines, attention has not been paid and a proper management path has not been identified. Asthma pathology is very diverse and SRA is the most clearly expressed condition of this trait. Practical approach to the management of the SRA patient group needs to be directed toward determining the phenotype of each patient. This should be done as soon as it is suspected of not responding well to standard low to moderate dose therapy. Functional assignment is a proposal by the VATLD, which is not synonymous with system of health management. A medical setting at which level of technical competence is required will have to do at this level of functional assignment. Functional linearization is only meaningful and effective when there is a coherent responsibility of all members in the system of functional assignment. 1. ĐẶT VẤN ĐỀ bệnh nhân đạt hiệu quả tốt (hay gọi là kiểm Hen là bệnh đường thở mạn tính có biểu hiện soát tốt). Tuy nhiên, có một tỷ lệ đáng kể bệnh lâm sàng rất khác nhau từ rất nhẹ tới rất nặng. nhân không đạt được tình trạng kiểm soát (còn Với trị liệu theo các hướng dẫn (guideline) triệu chứng, nhiều đợt cấp và giảm chức năng như hiện nay, trong đa số các trường hợp, hô hấp), còn được gọi là “khó điều trị”. 11 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN Trong khoảng 1 thập niên vừa qua, y văn đồng mắc. Trong đó GINA cũng muốn phân thông báo về tỷ lệ hen khó điều trị không nhiều biệt các thuật ngữ: Hen khó trị (difficult-to- do thiếu nhất quán trong định nghĩa. Chúng ta treat) là những trường hợp nói chung đang cùng điểm qua các thuật ngữ được đề xuất có các yếu tố tác động làm hen không đạt trong các tài liệu có tầm quốc tế. Năm 2000, được kiểm soát, Hen kháng trị (“treatment ATS (American thoracic society) (1) trong một resistant” hoặc “refractory” asthma) để chỉ hội thảo đồng thuận đã đề nghị sử dụng thuật ngữ “hen kháng điều trị” (refractory asthma) những trường hợp giống như hen nặng mà với ý nghĩa không bao hàm tính chất nguy cơ ATS/ERS guideline năm 2014 đã nêu (2). tử vong mà để mô tả một nhóm bệnh nhân có Như vậy, chúng ta cần phân biệt các thuật các tính chất nặng (severe), không đáp ứng tốt ngữ tiếng Anh với ít nhiều chồng lấp, không với trị liệu corticosteroid (steroid resistant), thật rõ ở trên bằng ba tình huống như sau: khó kiểm soát (difficult to control, poorly 1) Hen không tuân thủ: mặc dù đã điều trị controled, brittle, irreversible). Năm 2014, thuốc kiểm soát liều cao nhưng do bệnh nhân ATS kết hợp với ERS (European Respiratory không tuân thủ (thí dụ sử dụng thuốc, tránh Society) (2) đã đề nghị sử dụng thuật ngữ hen phơi nhiễm) nên không đạt yêu cầu kiểm nặng (severe asthma) cho một nhóm bệnh nhân đã được chẩn đoán hen xác định, có soát; 2) Hen khó kiểm soát: mặc dù đã điều xem xét khả năng có tác động của các bệnh trị thuốc kiểm soát liều cao nhưng do có các đồng mắc, phải điều trị corticosteroid đường bệnh đồng mắc (thí dụ béo phì, viêm xoang, hít (ICS) liều cao kết hợp với một thuốc GERD) làm cho không đạt yêu cầu kiểm soát kiểm soát khác (có hay không corticosteroid và 3) Hen nặng khó điều trị: đã loại trừ các đường uống - OCS) để kiểm soát hoặc thậm khả năng tác động tới kiểm soát, kể cả bệnh chí vẫn không đạt được kiểm soát. Như vậy đồng mắc nhưng vẫn không đạt được kiểm theo khuyến cáo của hội nghị đồng thuận này, soát. Tình huống thứ 3 hướng tới một nhóm thuật ngữ “hen nặng” được dành cho một bệnh nhân có nền tảng bệnh học đặc biệt mà nhóm bệnh nhân hen khó điều trị và những cả trong BTS guideline và GINA đều không người có các bệnh đi kèm (như viêm xoang, béo phì) chưa được giải quyết tốt. Tài liệu đề cập sâu. Năm 2013, Reinier R.L và cs (5) hướng dẫn của BTS (British thoracic society), đã đề cập đến thuật ngữ :“hen nặng-khó điều bản cập nhật năm 2016 (3) sử dụng thuật ngữ trị” (severe refractory asthma). Trong bài viết “hen khó” (difficult asthma) để chỉ một nhóm kể trên các tác giả cho rằng cần làm rõ nhóm bệnh nhân vẫn còn triệu chứng và/hoặc nhiều bệnh nhân có kiểu hình hen nặng khó điều trị đợt cấp mặc dù đã điều trị thuốc liều cao hoặc bởi vì chúng ta cần có cách tiếp cận điều trị phải dùng thường xuyên hay liên tục OCS mà đặc biệt, mới, dựa trên nền tảng bệnh học của nguyên nhân có thể do kém tuân thủ điều trị, bệnh nhân mà với những thuật ngữ “không do bệnh lý đồng mắc hoặc do bản chất bệnh hay khó kiểm soát” như trên không xác định học khó điều trị. Còn hướng dẫn GINA (bản cập nhật 2016) (4) đã sử dụng thuật ngữ “hen được cụ thể nhóm bệnh nhân này. Hình 1 mô khó điều trị” và “hen nặng” (“difficult-to- tả minh họa cách phân loại những trường hợp treat” and “severe asthma”) trong một chương hen có triệu chứng nặng theo D.R. Taylor và riêng: Những tình huống đặc biệt và có bệnh cs (năm 2008) (6) với quan niệm như trên. 12 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN ngưng các thuốc có khả năng kích thích co thắt phế quản; 9) Các bệnh đồng mắc đã được kiểm soát tốt; 10) Bệnh nhân đã được theo dõi và đánh giá ít nhất trong 6 tháng. Có thể nói đây nên được xem là các bước cần xem xét và thực hiện trước khi xác định bệnh nhân bị hen nặng khó điều trị. Thuật ngữ “hen nặng khó điều trị” như vậy bao gồm hai tiêu chuẩn: hen nặng (định nghĩa lâm sàng và/hoặc chức năng hô hấp) và không đáp ứng với điều trị bằng thuốc kiểm soát liều cao. Để chẩn đoán hen nặng khó điều trị nên được theo dõi xác định trong môi trường chuyên khoa trong thời gian 6 tháng (7). Hình 1. Cách phân loại khái niệm hen nặng dựa theo D.R. Taylor và cs (6) (tác giả bài viết này thay đổi mầu Hen nặng khó điều trị (severe refractory để làm rõ nội dung trình bày). asthma, SRA) được xem là chỉ chiếm khoảng 5-10% trên tổng số bệnh nhân hen (8,9), thậm Năm 2011, một cuộc họp đồng thuận quốc chí có tác giả còn cho rằng thấp hơn, 3,6% tế (được gọi là sáng kiến y học - Innovative (10) . Tuy nhiên nhóm bệnh này lại được cho là Medicine Initiative, IMI) đã đăng một biên chiếm đến 50% tổng chi phí điều trị hen (8,11). bản trong đó có đề xuất định nghĩa về hen Tiếp cận xử trí SRA phải là các bác sỹ chuyên nặng khó điều trị (7). Một trường hợp hen nặng khoa hen, có kinh nghiệm xử trí hen nặng khó điều trị theo biên bản đồng thuận của và chỉ định các điều trị chuyên biệt (12). Tuy cuộc họp này có nghĩa: 1) Bệnh nhân bị hen nhiên, từ các tài liệu hướng dẫn quốc tế cũng không kiểm soát và/hoặc có ≥ 2 đợt cấp trong như trong nước, vấn đề này chưa được chú năm trước; 2) Bệnh nhân đã được điều trị liều ý nhấn mạnh và lộ trình tiếp cận nhóm bệnh cao ICS có hay không kèm theo OCS [liều nhân này cũng chưa được đặt ra một cách cụ cao ICS được xác định bằng: ≥1000 mcg/ thể thay vì chỉ với hướng dẫn tăng bậc (step- ngày fluticasone hoặc thuốc tương đương kết up) khi không kiểm soát. Hen là bệnh không hợp LABA hoặc thuốc kiểm soát khác (với đồng nhất các kiểu hình (phenotype) do có nền người lớn); ≥500mcg/ngày fluticasone hoặc tảng bệnh học không giống nhau, điều này thể thuốc tương đương (với trẻ tuổi học đường), hiện đặc biệt rõ ở nhóm SRA (13-15). Việc xác ≥400 mcg/ngày budesonide hoặc thuốc tương định bản chất bệnh học và chỉ định điều trị đương và kháng leukotriene uống (với trẻ tuổi chuyên biệt là rất cần thiết và điều này cần tiền học đường); 3) Bệnh nhân đã được chẩn được lưu ý ngay cả trong phác đồ điều trị đoán xác định hen; 4) Bệnh nhân đã được tư thường quy (3,12). Hướng dẫn cách tiếp cận cụ vấn tốt và biết cách sử dụng đúng dụng cụ hít; thể trên nhóm bệnh nhân SRA sẽ giúp cho các 5) Bệnh nhân tuân thủ điều trị hen; 6) Bệnh thầy thuốc đa khoa cũng như chuyên khoa hô nhân không có các bệnh tiên phát khác có thể hấp không chuyên hen dễ dàng hơn trong chồng lấp về triệu chứng lâm sàng; 7) Bệnh thực hành và tạo ra được sự kết nối xử trí có nhân không còn bị phơi nhiễm; 8) Đã được tính phân tuyến chức năng. 13 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN 2. BỆNH HỌC, PHENOTYPE VÀ TIẾP số SRA được xác định là hen atopy, số khác CẬN CHẨN ĐOÁN SRA cho thấy liên quan đến dị ứng không rõ ràng. Nhiều bệnh nhân khởi phát muộn khi trưởng Câu hỏi cần được đặt ra đầu tiên rằng SRA là thành thậm chí rất khó để xác định có hay một bệnh hay là một nhóm bệnh. Bệnh hen không sự tham gia của yếu tố dị ứng trong được chúng ta chẩn đoán bằng triệu chứng sinh bệnh học hen của họ (16). Tình trạng tăng lâm sàng và chức năng mà thông thường tiết mạn tính và tắc nghẽn mạn tính là hai đặc không dựa trên nền tảng sinh học/bệnh học. điểm bệnh học quan trọng cho thấy có sự khác Với cách tiếp cận như vậy, thuật ngữ hen mà biệt trong nhóm SRA. Trong nhóm bệnh này, chúng ta thường dùng (tắc nghẽn đường thở có thể thấy tăng tiết mạn tính và tắc nghẽn thì thở ra, hồi phục khi sử dụng thuốc dãn phế nặng mạn tính trong khi nhóm kia không có quản, tăng phản ứng đường thở) là không đặc tăng tiết và tình trạng tắc nghẽn rất thay đổi hiệu. Nhiều bằng chứng cho rằng hen không (1,17) . Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân phải là một bệnh (16). Với đặc điểm triệu chứng hen nặng không đáp ứng với corticosteroid chung nặng (triệu chứng hô hấp tồn tại liên (CRS) cho thấy có hai nhóm khác nhau về tục, hoạt động thể lực hạn chế, nhiều đợt cấp, bệnh học, chức năng hô hấp và lâm sàng nhiều triệu chứng về đêm, giảm FEV1 30%) nhưng có (BCAT) hay không (hình 2) (18). Như vậy với thể xảy ra trên một người đã mang tình trạng bệnh cảnh lâm sàng nặng không đáp ứng với này ngay từ đầu và suốt cuộc đời, hoặc khởi CRS, có hai dạng viêm tăng hay không tăng đầu nhẹ nhưng bệnh tiến triển tăng dần đến BCAT và hoàn toàn có thể đây là nền tảng của nặng, hoặc thậm chí khởi phát muộn, ở một hình ảnh bệnh học với các biến đổi mạn tính thời điểm nào đó khi đã trưởng thành mới (remodeling) được ghi nhận khác nhau trên xuất hiện. Với tính chất dị ứng cũng vậy. Một đường thở (18,19). Hình 2. Nhuộm kháng thể collagen 1 từ mô một người hen nặng BCAT (+) (A), 1 người BCAT (-) (B) và 1 người bình thường chứng (C) (Wenzel SE et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1001-8). Song, nếu nhìn từ biểu hiện lâm sàng về phenotype hen nặng. (kiểu hình hay phenotype) hen nặng, chúng Năm 2003, một nhóm các nhà lâm sàng ta sẽ thấy được gì từ khái niệm phân loại ở nhóm bệnh nhân này. Hãy cùng điểm qua chuyên khoa ở 9 nước châu Âu cùng tập những nghiên cứu và kết luận quan trọng trung phân tích trong một hệ thống để tìm trong khoảng trên dưới một thập niên gần đây hiểu về cơ chế hình thành hen nặng (gọi là 14 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN ENFUMOSA, European countries formed và bẩm sinh (innate immune) mà trong y văn a European Network For Understanding kinh điển chúng ta đã mô tả như là hen “ngoại Mechanisms Of Severe Asthma) (20) . sinh” và hen “nội sinh”. Với hiểu biết như hiện nay, tính “ngoại sinh” và “nội sinh” đang dần xóa ranh giới, nhất là trên những trường hợp hen dai dẳng, hen nặng khó điều trị. Khái niệm nội sinh đang được dần hiểu như là tác động của mội trường bên trong (“airway microenvirontment”) (22). Hình 3. Số lượng tế bào trong đàm khác nhau ở bệnh nhân hen nặng (hình cột kẻ chéo, n=99) so với những bệnh nhân hen kiểm soát tốt (hình cột trắng, n=89). Số liệu tính theo tỷ lệ %± SEM. Không có sự khác biệt tổng số tế bào giữa nhóm hen kiểm soát tốt (4,6±0,5 triệu tế bào/gram) so với nhóm hen nặng (5,6±0,6 triệu Hình 4. Đáp ứng viêm và tái tạo (remodeling) trong tế bào/gram). Có sự khác biệt (p
TỔNG QUAN gian nhưng các biến lâm sàng ổn định hơn so em (childhood-onset asthma- COA) và khởi với các biến biomarker. Trên nhóm hen nặng, phát khi đã là người lớn (adult-onset asthma- biến lâm sàng thay đổi 30% so với các biến AOA). Đây cũng là đặc điểm lâm sàng mà biomarker là 48,6%. Các tác giả cho rằng để cả thầy thuốc và bệnh nhân đều dễ nhận biết. hiểu được bản chất bệnh học hen nặng, So với COA, AOA có tiên lượng xấu hơn và việc phenotype cần được theo dõi trong đáp ứng kém hơn với trị liệu hen chuẩn và thời gian dài, đánh giá nhiều lần và cần kết những yếu tố nguy cơ tác động hình thành hợp các đánh giá lâm sàng với biomarker. hen AOA cũng khác (nhiễm khuẩn, nội tiết, Để xác định khả năng hướng dẫn điều béo phì, stress), kết hợp giảm chức năng phổi trị của phenotype, năm 2015, nghiên cứu nhanh hơn (26). ADEPT (Airways Disease Endotyping for Personalized Therapeutics) (24) đã phân tích tổ hợp (cluster analysis) để tìm mối liên quan giữa phenotype và biomarker. Nghiên cứu đã theo dõi trong 12 tháng và xác định có 4 tổ hợp (cluster) lâm sàng và biomarker. Tổ hợp 1 là những trường hợp hen nhẹ, không điều trị CRS, chức năng hô hấp bảo tồn và phenotype viêm nhẹ. Tổ hợp 2 là những trường hợp lâm sàng hen ở mức kiểm soát một phần, tắc nghẽn Hình 5. Sơ đồ thể hiện kết quả phân tích theo thuật toán phân tích cây. 80% bệnh nhân được xếp vào đúng nhẹ nhưng tăng phản ứng mạnh và phenotype tổ hợp mức độ nặng. Mầu sắc thể hiện sự duy trì trong viêm theo kiểu Th2 (dạng dễ xuất hiện cơn). sơ đồ cây (mầu xanh dương: hen atopy nhẹ; mầu xanh Tổ hợp 3 là những trường hợp hen kiểm soát lá: hen atopy nhẹ tới trung bình, mầu vàng: hen không một phần, tắc nghẽn nhẹ nhưng giảm dung atopy khởi phát muộn, mầu cam: hen atopy nặng, mầu tích sống (VC), ít hồi phục với thuốc dãn phế đỏ: hen nặng kèm theo tắc nghẽn cố định). Kích cỡ của từng hình tương ứng với tỷ lệ của tổ hợp trong quản và viêm theo kiểu không qua Th2, tăng nghiên cứu. Số tỷ lệ trong hình thể hiện số bệnh nhân BCĐNTT (dạng COPD). Tổ hợp 4 là những được xếp vào đúng số của tổ hợp (Wendy C. Moore et trường hợp hen kiểm soát kém, tắc nghẽn rõ, al. Identification of Asthma Phenotypes Using Cluster hồi phục phế quản rõ với thuốc dãn phế quản Analysis in the Severe Asthma Research ProgramAm và viêm dạng hỗn hợp. Cơ bản 4 dạng tổ hợp J Respir Crit Care Med Vol 181. pp 315–323, 2010). mà ADEPT xác nhận có tính ổn định trong 12 Một nghiên cứu phân tích tổ hợp xác định tháng theo dõi và có thể lặp lại kết quả từ số phenotype lâm sàng hen năm 2010 (27) liệu trong một nghiên cứu khác (25). (nghiên cứu SARP, severe asthma research Nhìn chung, bệnh hen xuất hiện từ lúc programme) cho thấy có 5 tổ hợp có ý nghĩa còn nhỏ, hầu hết là trên tạng atopy (quá mẫn phenotype, được đánh số từ 1 tới 5 (hình 5). kiểu dị ứng), có tỷ lệ mắc cao nhất ở người Trên tổng số 726 bệnh nhân tuổi từ 6 tới 80 trẻ tuổi, không hút thuốc lá và triệu chứng đủ tiêu chuẩn vào phân tích có: 110 bệnh biểu hiện thành cơn, cấp tính nhưng chức nhân phenotype 1, 321 bệnh nhân phenotype năng phổi giữa các cơn là bình thường. Nhiều 2, 59 bệnh nhân phenotype 3, 120 bệnh nhân nghiên cứu đã nhấn mạnh đến ý nghĩa của phenotype 4 và 116 phenotype 5. Đặc tính thời điểm khởi phát bệnh: hen khởi phát từ trẻ phenotype như sau: 16 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN - Phenotype 1: Hen dị ứng (atopic asthma) phổ biến, chúng ta thấy có những yếu tố cần khởi phát sớm, chức năng phổi bình thường, phải khai thác vì thường gắn liền với một kiểu ít sử dụng thuốc và chỉ sử dụng dịch vụ chăm phenotype nào đó, đó là: tuổi khởi phát, mức sóc y-tế tối thiểu. độ tắc nghẽn và hồi phục trước/sau sử dụng thuốc dãn phế quản. Khởi phát hen từ lúc còn - Phenotype 2: Hen dị ứng khởi phát sớm, nhỏ (COA) thường nằm trong phenotype 1, chức năng phổi bảo tồn nhưng phải sử dụng 2, 4 trong khi khởi phát muộn (AOA) thường nhiều thuốc và dịch vụ chăm sóc y-tế hơn. nằm trong phenotype 3, 5. Tính chất hồi phục - Phenotype 3: Gồm chủ yếu là phụ nữ phế quản thường rõ ở phenotype 1, 2, 4 trong (tuổi trung niên, trung bình 50 tuổi), béo phì, khi ít rõ ở phenotype 3, 5. Trên cơ sở này, việc ít khả năng là hen atopy, khởi phát muộn, làm rõ và tiếp cận trên nền tảng viêm đối với giảm FEV1 trung bình, thường xuyên phải sử những trường hợp SRA là cần thiết và cách dụng OCS để kiểm soát đợt cấp. “tăng bậc” điều trị cũng đã rõ ràng hơn (12). - Phenotype 4: Tắc nghẽn nặng có đáp Vai trò của việc xác định bản chất viêm atopy, ứng với thuốc dãn phế quản nhưng khác nhau viêm tăng BCAT và viêm tăng BCĐNTT là về mức độ sử dụng thuốc để duy trì chức quan trọng để xác định hướng điều trị đích năng phổi bình thường, khác nhau về tuổi (targeting treatment) (12,28). khởi phát, khác nhau về tình trạng atopy và Như phân tích ở trên, trong nghiên cứu sử dụng CRS. 72% số bệnh nhân là khởi phát SARP (27), hen nặng chủ yếu nằm ở 3 trong 5 sớm và 82% là hen atopy. phenotype: Hen dị ứng khởi phát sớm có giảm - Phenotype 5: Có nhiều tính chất giống FEV1, Hen khởi phát muộn không-atopy phụ phenotype 4 nhưng tuổi cao hơn (cao nhất thuộc corticosteroid có tắc nghẽn đường thở cố định và Hen khởi phát muộn, chủ yếu ở trong các phenotype), thời gian mắc bệnh dài người lớn tuổi, phụ nữ, béo phì có giảm chức hơn, tình trạng chức năng phổi xấu hơn và năng phổi. Haldar P và cs (năm 2008) (28) đã phải sử dụng OCS nhiều hơn và hầu hết, 69% sử dụng thông số BCAT trong đàm để phân số bệnh nhân, là khởi phát muộn và 66% là tích và các tổ hợp của tác giả này hơi khác. hen không atopy. Tuy nhiên, Haldar P cũng nhận thấy có các Tất cả các phenotype đều có bệnh nhân phenotype: Hen atopy khởi phát sớm nặng, được xem là nặng theo định nghĩa của ATS, hen tăng BCAT khởi phát muộn và Hen khởi tuy nhiên phenotype 4 và 5 có 70-80% là bệnh phát muộn trên phụ nữ béo phì không biểu nhân nặng. Các tác giả cũng cho rằng giữa hiện tăng BCAT trong đàm. phenotype 4, 5 có thể có một phenotype trung Y học hiện đại có khuynh hướng đi từ gian. Phenotype trung gian, so với phenotype bản chất bệnh học tới định nghĩa bệnh và điều 5, bệnh nhân trẻ hơn, tỷ lệ hen atopy cao hơn, trị (29). Dù muốn hay không thì thực hành hàng độ hồi phục phế quản tốt hơn. ngày vẫn phải đi theo chiều ngược lại, theo Với kết quả phân tích như trên cho cách kinh điển, từ triệu chứng tới chẩn đoán thấy tính mạn tính, tính đan xen giữa các bệnh và điều trị mà không nhất thiết phải xác phenotype đã làm cho thực hành trở nên khó định một cách chính xác nền tảng bệnh học khăn khi muốn tiếp cận điều trị từ bản chất trong mọi trường hợp. Đối với SRA, định bệnh học. Tuy nhiên, nếu phân tích từ góc độ hướng phenotype, có hay không xác định 17 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN bằng các biomarker khi cần để từ đó tiếp cận Điều này có liên quan tới các biến đổi về chức điều trị là phương pháp được nhiều tác giả đề năng sinh lý và triệu chứng lâm sàng (18,30). xuất hiện nay (12,29). Cách đặt vấn đề này cũng Hen tăng BCAT: có cơ sở trên phương diện bệnh học khẳng định có hai dạng tổn thương mô bệnh học Đã từ lâu BCAT được biết là có liên quan trong hen nặng: có tăng hay không BCAT. trong sinh bệnh học hen và hen mạn tính. Hình 6. Hình trên: Dầy niêm mạc và lớp lưới dưới niêm mạc phế quản từ bệnh phẩn sinh thiết phế quản trên bệnh nhân hen nặng và các nhóm đối chứng (Cohen E Tarsi et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 176. pp 138–145, 2007). Hình dưới: Số lượng BCAT và đậm độ ECP (eosinophil cationic protein) trong đàm bệnh nhân hen và người khỏe mạnh không atopy chứng (Renaud Louis et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 9–16, 2000) Từ năm 1990, Bousquet J và cs (31) đã cho và cần kiểm soát hen bằng CRS liều cao là thấy trong hen mạn tính có tăng BCAT ở máu marker của hen nặng (34). Hen tăng BCAT gắn ngoại vi và dịch rửa phế nang. Sự hiện diện với kiểu hình có biến đổi dầy cấu trúc dưới của BCAT ở đường thở dự đoán khả năng màng nền niêm mạc đường thở (hình 2) và mất kiểm soát hen khi ngưng ICS (32,33) . Hơn thường có đáp ứng với điều trị CRS (35,36). Số nữa, sự hiện diện của tăng BCAT trong đàm lượng BCAT trong đàm cao hơn ở những 18 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN trường hợp hen nặng (hình 6), kết hợp với steroid (như aspirin) (46). Về cơ chế hình thành, tình trạng tắc nghẽn nặng hơn và tăng đáp y văn gần đây cho rằng có 2 lộ trình (pathway) ứng với methacholine (37,38). Thuật ngữ hen dẫn đến tạo IL-5 hoặc là do cơ chế dị nguyên tăng BCAT hiện nay được sử dụng cho một - Th2 hoặc do cơ chế kích thích viêm không phân nhóm bệnh nhân có tăng BCAT trong dị nguyên -ILC2 (innate lymphoid cells). Từ đàm, trên sinh thiết niêm mạc phế quản và đó hình thành sự tập trung và viêm do tăng đã được điều trị đầy đủ ICS (39-42). Mặc dù BCAT (hình 7) (44). không có con số chính xác về tỷ lệ mắc nhưng Phân tích sâu hơn về tăng BCAT trên người ta ước tính có khoảng 5% bệnh nhân đường thở và tăng BCAT máu có song hành hen người lớn nằm trong phân nhóm này (43). hay không và tác động như thế nào tới tiên Hen tăng BCAT gặp nhiều hơn trên AOA lượng kiểm soát hen, một nghiên cứu gần so với COA(44). Bên cạnh đặc tính của viêm đây (năm 2014) (47) khi phân tích tăng BCAT đường hô hấp tăng BCAT là tương đối kháng đàm (≥3%) và tăng BCAT máu (≥400 tế steroid, phenotype hen tăng BCAT còn đặc bào/ mm3) trên hen người lớn, có hút thuốc trưng bằng các đặc tính lâm sàng, chức năng lá hoặc không, cho thấy: Nhóm viêm không và các bệnh đi kèm riêng (bảng 1) (44). tăng BCAT là 49%; Nhóm tăng BCAT Bảng 1. Lâm sàng thông thường hen tăng BCAT trong đàm là 25%, có biểu hiện giảm chức khởi phát muộn năng phổi (FEV1, FEV1/FVC) nặng hơn, tăng phản ứng phế quản và tăng FeNO hơn Hen khởi phát người lớn so với nhóm không tăng BCAT; Nhóm có Phân bố tương đối đều ở 2 giới tăng BCAT máu (7%) biểu hiện giống như Ít hoặc không dị ứng với dị nguyên nhóm không tăng BCAT; Nhóm đồng thời Tăng BCAT trong máu ngoại vi tăng BCAT máu và đàm (19%) có biểu hiện Có nguy cơ cơn hen nặng ưu thế ở nam giới, chức năng phổi, kiểm IgE tăng nhẹ hoặc bình thường soát hen và chất lượng sống kém nhất, kèm theo tăng phản ứng phế quản, FeNO cao FEV1 thấp và thường tắc nghẽn cố định nhất và tăng đợt cấp. Các tác giả kết luận Thông khí cạm và căng phồng phổi cơ học tăng BCAT máu và đàm đồng thời gắn liền Viêm mũi xoang dị ứng, polype mũi với tiên lượng hen xấu hơn. BCAT máu có Nhậy cảm aspirin mối tương quan trung bình với BCAT đàm. Đáp ứng với CRS toàn thân Với điểm cắt BCAT máu >0,22, >0,26 và Đáp ứng với trị liệu kháng IL-5 ≥0,27.109/ml các tác giả Schleich và cs năm 2013, Zhang và cs năm 2014 và Wagener và Hen tăng BCAT ở bệnh nhân AOA mặc dù cs năm 2015 cho rằng có thể dự đoán chính dị ứng kém tính điển hình hơn so với những xác có tăng BCAT đàm (48-50). BCAT máu có trường hợp hen người lớn khác. Tuy nhiên, khả năng dự đoán tình trạng BCAT đàm tốt dù không nhạy cảm cảm với các dị nguyên hít hơn so với periostin huyết thanh và FeNO, thông thường nhưng nhiều trường hợp vẫn có tuy nhiên khả năng dự đoán sẽ tăng khi kết tăng IgE (45) và dị ứng với kháng viêm không hợp nhiều yếu tố (50). 19 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN Hình 7. Hai lộ trình khác nhau dẫn đến viêm đường thở tăng BCAT trong hen. Trong hen dị ứng, các tế bào đuôi gai trình diện dị nguyên cho T CD4 +, làm cho T-helper (Th)2 tạo ra các IL (4,5,13) và khởi động B-cell tạo IgE, kích thích tiết nhầy và tập trung BCAT. Ở hen tăng BCAT không dị ứng, bụi, vi khuẩn, các glycolipid kích thích tế bào biểu mô giải phóng các cytokine (IL-33,25 và thymic stromal lymphopoietin, TSLP), các chất này hoạt hóa các tế bào miễn dịch bẩm sinh nguồn gốc từ nang lympho (innate lymphoid cells, ILCs) theo cách đáp ứng miễn dịch không phụ thuộc kháng nguyên. ILC2 hoạt hóa tiết ra rất nhiều IL-5,13, làm tập trung BCAT, quá tiết nhầy và tăng phản ứng đường thở. (Viết tắt: CRTH2: chemoattractant receptor homologous molecule expressed on Th2 cells; ALX/FPR2: receptor for lipoxin A4; FcεRI: high-affinity receptor for IgE; GATA3: GATA-binding protein 3; PG: prostaglandin; ROR: retinoic acid receptor-related orphan receptor; NK: natural killer; MHC: major histocompatibility complex; TCR: T-cell receptor). (Brusselle GG, Maes T, Bracke KR. Eosinophils in the spotlight: eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma. Nat Med 2013; 19: 977–979). Hen không tăng bạch cầu ái toan: chung hen không tăng BCAT nhẹ hơn so với hen tăng BCAT. Hen không tăng BCAT kết Hen không tăng BCAT hoặc hen tăng hợp với giảm nhạy cảm CRS. Hiện tượng BCĐNTT là thuật ngữ được sử dụng để mô tả hoạt hóa BCĐNTT trên đường thở, tăng những trường hợp hen nằm trong nhóm hen viêm toàn thân được ghi nhận trong hen tăng có số lượng bạch cầu trong đàm bình thường. BCĐNTT (53). Cơ chế hình thành viêm không Nhóm này lại được chia thành 2 nhóm nhỏ tăng BCAT trên đường thở còn chưa biết rõ. hơn, tăng tỷ lệ BCĐNTT và viêm nghèo tế bào Các kích thích như nhiễm trùng, virus, khói hạt (paucigranulocytic inflammation) khi cả thuốc, bụi có thể kích thích tế bào niêm mạc BCĐNTT và BCAT đều ở mức bình thường. giải phóng các chất hóa hướng động trong đó Bên cạnh đó cũng có những trường hợp viêm, có IL-8 kéo BCĐNTT tập trung tới đường tăng hỗn hợp cả BCAT và ĐNTT trong đàm. thở (2,53) (hình 8). Bản thân BCĐNTT là nguồn Do sử dụng các điểm cắt khác nhau nên sẽ dồi dào các gốc oxy tự do, các enzyme có có những con số về tỷ lệ mắc thay đổi nhưng khả năng lôi kéo các loại tế bào khác (54) và nhìn chung, theo nhiều nghiên cứu, tỷ lệ hen là nguyên nhân của các biến đổi mạn tính và không tăng BCAT trên người trường thành và tăng tiết không đáp ứng với CRS. Một số yếu người lớn khoảng trên 50% (51,52). Triệu chứng tố đã được cho là tác nhân làm tăng BCĐNTT hiện có, đợt cấp và giảm chức năng phổi nói trong hen, bao gồm: điều trị CRS, nhiễm 20 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN khuẩn mạn tính đường hô hấp, giảm chết theo tuyến chế tiết, quá tiết, tăng phản ứng đường thở, tái chương trình BCĐNTT. tạo cấu trúc không nhạy cảm với CRS. Th1 và Th17 có thể làm cho tăng phản ứng đường thở, tái tạo cấu Corticosteroid dạng hít (ICS) làm ức chế trúc mà không cần thông qua BCĐNTT hoạt hóa. (Viết hiện tượng chết theo chương trình BCĐNTT tắt: CXCL1, chemokine (C-X-C motif) ligand; IFN, interferon; IL, interleukin; LT, leukotriene; MMP, và việc sử dụng ICS trong hen tạo ra tình matrix metalloproteinase; MPO, myeloperoxidase; trạng tăng BCĐTT trong đàm (55,56). Trị liệu ROC, reactive oxygen species; TNF-α, tumor necrosis hướng tới Th2, thí dụ như OCS, cũng có thể factor α.) (Neil C. Thomson. Ther Adv Respir Dis 2016, Vol. 10(3) 211– 234) làm hình thành viêm tăng Th17 (57). Tuy nhiên cũng có tác giả cho rằng yếu tố tăng trưởng, BCĐNTT trong đàm tăng kết hợp với ức chế chết theo chương trình và hóa hướng giảm chức năng phổi và các bằng chứng kể BCĐNTT là do tế bào biểu mô niêm mạc phế trên có thể suy luận rằng tăng BCĐNTT là quản tiết ra (58,59) và là nguyên nhân của tăng góp phần tạo nên hiện tượng tắc nghẽn cố BCĐNTT trong hen. định trong hen (60). Tuy nhiên, ngược lại, một nghiên cứu khác năm 2014 khi theo dõi lâu dài trên bệnh nhân hen nặng nhận thấy mức độ tăng và sự thay đổi BCAT mới kết hợp với giảm FEV1(61). Điều này cho thấy viêm tăng BCAT, nhất là khi có biểu hiện thay đổi nhiều về số lượng là nguy cơ cao hơn trong việc hình thành tắc nghẽn cố định so với viêm không tăng BCAT (61). Độ hồi phục phế quản sau dùng thuốc và tính tăng phản ứng phế quản là giống nhau giữa hen tăng BCAT và không BCAT (62,63). Tuy nhiên về hình thái tổn thương mạn tính phế quản của hai dạng viêm khác nhau và viêm không tăng BCAT đáp ứng kém với trị liệu CRS (63). Viêm không tăng BCAT (tăng BCĐNTT hay nghèo tế bào viêm) có nhiều biểu hiện phenotype (53). Hen không tăng BCAT thường Hình 8. Sơ đồ mô tả lộ trình đưa đến viêm đường thở không tăng BCAT và tổn thương đường thở trong hen gặp ở người hút thuốc lá (64-66). Trên hen nặng, nặng. Một số lộ trình viêm có thể viêm không tăng hút thuốc lá cũng kết hợp có ý nghĩa với tình BCAT và tổn thương đường thở trong hen mặc dù cơ trạng lâm sàng, đáp ứng điều trị kém và đặc chế cũng còn chưa rõ ràng. Một lộ trình có thể được tính viêm khác biệt so với không hút hoặc đã mô tả bằng hình: kích thích (virus, khói thuốc, bụi...) đưa đến giải phóng các chất hóa hướng động, bao gồm bỏ (66). Lâm sàng hen tăng BCĐNTT không IL-8 làm tập trung BCĐNTT và đường thở. Sự giải giống hen nghèo tế bào hoặc tăng BCAT. phóng IL-17A, IL-17F từ Th17 hoạt hóa cũng có thể Hen tăng BCĐNTT thường kèm theo viêm tạo ra các chất hóa hướng động BCĐNTT giống như mũi xoang, rối loạn giấc ngủ, GERD (67). Trên CXCL1 và IL-8 tạo ra từ tế bào biểu mô. IFN-γ cũng có thể liên quan tới hen không tăng BCAT một phần những bệnh nhân này, tổng số tế bào trong thông qua giải phóng từ Th1. Các chất hóa học trung đàm và nhất là BCĐNTT tăng có liên quan gian viêm giải phóng từ BCĐNTT sẽ gây nên phì đại tới tăng mức độ nặng bệnh hen ở hầu hết 21 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN các trường hợp (68-71). Shaw và cs (năm 2007) để đáp ứng cho nhu cầu tiếp cận điều trị hen nhận thấy số lượng BCĐNTT tăng 10 lần ở theo phenotype, xét nghiệm này đã được triển bệnh nhân hen sẽ kết hợp với giảm 92 mL khai ở khá nhiều cơ sở khám chuyên khoa hô FEV1 sau sử dụng thuốc(60). Hơn nữa, tăng hấp và hen ở Việt Nam. ATS (năm 2011) (68) nồng độ các chất hóa học trung gian hoạt tính cho rằng trong khuôn khổ bệnh viêm đường của BCĐNTT như IL-8, elastase, MMP-9, thở mạn tính, trong đó có hen, FeNO giúp IL-17A, LTB4, GM-CSF và TNF-anpha đã cho chẩn đoán viêm tăng BCAT, dự đoán khả được ghi nhận trong máu, dịch rửa phế quản ở năng đáp ứng với trị liệu CRS, theo dõi tình bệnh nhân hen nặng tăng BCĐNTT (72-78). Hen trạng viêm đường thở để phát hiện nhu cầu tăng BCĐNTT cũng kết hợp với tăng viêm điều trị CRS, đánh giá tuân thủ điều trị khi toàn thân (biểu hiện bằng CRP, IL-6, IL-8 và điều trị bằng CRS. Tuy vậy, trong một tổng IL-17A) (78). Mặc dù vậy, tăng BCĐNTT máu quan hệ thống và phân tích gộp gần đây các không dự đoán được khả năng tăng BCĐNTT tác giả cho rằng còn chưa có bằng chứng rõ đàm giống như đối với BCAT (48,50). về giá trị chẩn đoán hen của xét nghiệm này Vai trò FeNO trong chẩn đoán và đánh giá và cũng chưa xác định được giá trị lý tưởng SRA: của điểm cắt (69). Cho đến nay, cả BTS (2016) (70) và GINA (2016) (4) đều cho rằng FeNO chỉ Cho tới nay, việc phân loại mức độ kiểm soát nên là xem xét chuyên khoa khi chẩn đoán hen vẫn dựa nhiều vào triệu chứng lâm sàng, hen thiếu chắc chắn và không nên sử dụng nhu cầu sử dụng thuốc và một phần vào đo marker này đề hướng dẫn điều trị , FeNO chỉ chức năng phổi. Tuy nhiên, nếu hen kiểm soát giúp xác định có tình trạng viêm tăng BCAT. kém, việc tiếp cận lâm sàng và chức năng phổi sẽ không đủ cơ sở để điều chỉnh điều trị 3. MỘT SỐ VẤN ĐỀ ĐIỀU TRỊ CẦN theo cách hướng tới bản chất viêm. Như vậy XEM XÉT cần phải có những cách phân loại hen nặng Tính đa dạng bệnh học trong hen làm cho hen mới. Vẫn còn khó cho thầy thuốc thực hành khác nhau về biểu hiện và diễn biến lâm sàng, trong việc dự đoán và giải thích tình trạng khác nhau về cách đáp ứng điều trị, nhất là không đáp ứng với điều trị kiểm soát. Atopy trong SRA do đó việc tiếp cận dựa trên nền là một trong những hướng nghiên cứu yếu tố tảng bệnh học thực sự khó khăn. Mặc dù bản nguy cơ do được xác định là bệnh học nền chất phản ứng tế bào là phức tạp (hình 9) tảng của ít nhất trên 50% hen trẻ em và có nhưng xác định và điều trị theo định hướng sự kết hợp mạnh với hen nặng (79-81). FeNO bản chất bệnh học (target therapy) là cách (phân suất NO trong khí thở ra: fractional tỏ ra hiệu quả trên một số bệnh nhân và đã exhaled nitric oxide) là một phương pháp xác được khuyến cáo trong thực hành (4,77). Với định không xâm lấn biomarker của tình trạng cách tiếp cận này, viêm tăng BCAT, viêm viêm tăng BCAT phế quản, đặc hiệu trong không tăng BCAT, là nhưng đặc tính có thể hen. FeNO có liên quan chặt chẽ tới atopy có lợi trong việc xác định cách cách tiếp cận (82-84) . Ở Việt Nam, năm 2016, một số tác giả điều trị (86-89). Hen trẻ em, hen người lớn với đã có nghiên cứu trên hen trẻ em và cho rằng khởi đầu sớm hay muộn sẽ là những yếu tố FeNO là một công cụ hữu ích và có tính khả có giá trị định hướng quan trọng (90-94). Những thi để dự đoán lâm sàng, sinh học và kiểm nghiên cứu trên hen nặng tăng BCAT cho soát bệnh hen ở trẻ em Việt Nam (85). Như là thấy có hiện tăng dai dẳng hỗn hợp BCAT và 22 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN BCĐNTT trên mảnh sinh thiết phế quản và đàm của bệnh nhân mặc dù đã sử dụng ICS liều cao hoặc OCS (95-97). Những bệnh nhân này kết hợp với có nhiều đợt cấp nặng (98,99), bệnh xoang (97), tái tạo cấu trúc (remodeling) phế quản ngoại vi(100) và tắc nghẽn cố định(95). Những trường hợp này đáp ứng thuận lợi với điều trị bằng kháng thể đơn dòng kháng IL-5. Ở nhóm hen nặng không tăng BCAT, BCAT đường thở hoặc không có hoặc bị ức chế bởi điều trị trong khi bệnh nhân vẫn đang có triệu chứng hen nặng (101). Đường thở trên những bệnh nhân này có biểu hiện đặc trưng là tăng Hình 9. Phản ứng tế bào trong hen. Đáp ứng dị nguyên Th2 và Th17 trên đường thở bệnh nhân hen. tỷ lệ BCĐNTT (102,103). Nhiều yếu tố có thể Khi được trình diện dị nguyên với Th0 (do tế bào trình tham gia thúc đẩy làm tăng BCĐNTT trên diện kháng nguyên, ACP), tế bào Th biệt hóa thành đường thở nhưng vai trò thực của nhóm tế Th2 khi có IL-4 và Th17 khi có IL-23. Th2 sau đó tạo bào này trong quá trình bệnh lý như thế nào ra IL-4, IL-5 và IL-13 hoạt hóa B cell để tạo ra IgE, kháng thể này sẽ gắn vào bề mặt tế bào mast. Khi có chúng ta còn chưa biết rõ (7). kích thích bởi kháng nguyên, tế bào mast giải phóng Cho đến nay, các tài liệu hướng dẫn (2,4,7) histamine, prostaglandins và leukotrienes tạo ra co cơ trơn, viêm đường thở và quá tiết. BCAT được họa hóa đều thống nhất một trường hợp SRA cần bởi IL-5 sẽ tạo ra cysteinyl leukotrienes và reactive được các trung tâm chuyên khoa khám oxygen species (ROS), các chất này cũng có tác động và đánh giá. Trên cơ sở này các trung tâm trên đường thở với cách tương tự. Th17 tạo ra IL-17 tác chuyên khoa sẽ cho hướng điều trị. Ba vấn động trên tế bào biểu mô niêm mạc đường thở để giải phóng đa dạng các yếu tố. Các yếu tố này bao gồm chất đề sẽ cần được trả lời khi xác định hay loại trừ hóa hướng đại thực bào, (macrophage chemoattractant một trường hợp SRA: 1) Tình trạng nặng có protein-1, MCP-1), IL-5, yếu tố tham gia điều hòa phải là hen không; 2) Tình trạng nặng có hay hoạt hóa, các tế bào T bình thường trình diện và chế tiết (RANTES), GM-CSF (granulocyte–macrophage không các bệnh khác tham gia làm tăng nặng colony-stimulating factor) làm hoạt hóa BCAT, IL-8 hoặc làm khó xác định chính xác; 3) Xác định kích họa BCĐNTT, yếu tố tế bào gốc (stem cell factor, phenotype và định hướng điều trị (2). SCF) hoạt động làm tăng thời gian sống của tế bào mast, và IL-25 làm cho tế dòng bào tủy giải phóng ra Mặc dù đã được sử dụng rộng rãi, có các cytokine type Th2. BCĐNTT giải phóng MMP9 nhiều bằng chứng về hiệu quả, tuy nhiên các (matrix metalloproteinase 9), elastase, leukotriene B4, thuốc trị liệu kiểm soát truyền thống như và platelet-activating factor (PAF), các chất này làm tăng hoạt tính của BCAT. Đại thực bào hoạt hóa giải LABA, kháng leukotriene, theophylline chưa phóng IL-1, TNF-anpha và IL-6 tạo ra sự tương tác với được nghiên cứu trong SRA (2). Thực tế, nhìn các tế bào viêm khác và hình thành một chu trình khép vào bản chất, SRA là tình trạng cần có sự kết kín phản hồi dương tính với các tế bào biểu mô đường hợp điều trị của nhiều cơ chế để duy trì tình thở (J. L. Trevor et al. Refractory asthma: mechanisms, targets, and therapy. Allergy 2014. 69:817–827) trạng kiểm soát mặc dù hiệu quả có thể không cao. Các trị liệu mới, trị liệu hướng đích, phần Khi đã sử dụng liều trung bình ICS, hoặc lớn còn trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng liều thấp ICS/LABA có hay không kháng pha 3, chưa được áp dụng rộng rãi trong thực leukotriene (LTRA), theophylline phóng hành ở Việt Nam. thích chậm (SRT) bệnh nhân vẫn kiểm soát 23 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN kém (đánh giá bằng ACT) thì nên chuyển ứng và đợt cấp qua trung gian IgE(102). Trong bệnh nhân tới một trung tâm chuyên khoa (hô trường hợp này, kháng thể đơn dòng kháng hấp hoặc hen) có đủ khả năng để khám và IgE (Omalizumab) là điều trị đích lý tưởng đánh giá. Ở những trung tâm này nên xem xét (103-106) . Những bệnh nhân hen dị ứng lâm sàng các khả năng điều trị sau trên cơ sở dự đoán có biểu hiện quá mẫn thông qua IgE (viêm phenotype bằng các thông tin lâm sàng (4): da dị ứng, test da dương tính với dị nguyên), - Tăng liều ICS/LABA, cần xem xét xuống ngưỡng IgE toàn phần huyết thanh 30 - 700 liều sau 3-6 tháng để tránh tác dụng phụ. IU/mL là có chỉ định trị liệu này (4,12). Một khả năng trị liệu khác sắp được thương mại hóa là - Điều trị kết hợp tiotropium. Trị liệu này kháng IL-13 (lebrikizumab) (107). cho thấy có thể cải thiện chức năng phổi giảm đợt cấp. Hen không-atopy nặng khởi phát muộn: - Xem xét sử dụng corticosteroid uống Phenotype hen này kinh điển chúng ta gọi là (OCS) liều thấp và theo dõi sát các tác dụng hen “nội sinh”, thuật ngữ được Rackemann đề phụ. Những trường hợp có thể cần điều trị xuất từ 1947 (108) với đặc tính: khởi phát muộn, kéo dài nên có trị liệu phòng loãng xương và ưu thế nữ giới, thông thường nặng, hay kết hợp có những tư vấn cần thiết. với viêm mũi-xoang và polype mũi. Về sau thể hen này được bổ sung thêm các đặc tính hay Song song với quá trình lựa chọn điều trị kết hợp với nhạy cảm aspirin, viêm đường thở này, cần hướng tới việc xác định phenotype đầu xa có khuynh hướng hình thành thông khí bệnh nhân. Như đã trình bày ở mục 2, có một cạm và căng phồng phổi quá mức (air trapping số phenotype quan trọng do mang nhưng và hyperinflation), tăng BCAT tồn tại dai dẳng đặc tính riêng phổ biến: Hen atopy khởi phát (109) . Bệnh mũi, xoang mạn tính là khá thường sớm, Hen không atopy khởi phát muộn với gặp trên nhóm hen nặng nhưng do bệnh nhân tắc nghẽn cố định, Hen không atopy khởi không khai báo và thầy thuốc cũng không lưu ý phát muộn trên người béo phì và Hen tăng hỏi. Khám mũi xoang, nội soi mũi và CT-scan BCĐNTT. Chẩn đoán và tiếp cận điều trị chẩn đoán bệnh mũi, xoang là cần thiết đối với theo phenotype là công việc mà các trung tâm những trường hợp hen nặng. Điều trị tốt bệnh chuyên khoa cần thực hiện. mũi, xoang giúp làm tăng khả năng kiểm soát Như phân tích ở mục 2 nội dung hen (110). Marker quan trọng ở phenotype này là phenotype, tiếp cận điều trị tiếp theo ở các tăng BCAT dai dẳng. tuyến chuyên khoa nên tập trung trên 4 phenotype: Hen atopy khởi phát sớm có giảm Kháng leukotriene là điều trị hướng đích FEV1, Hen khởi phát muộn không-atopy trong trường hợp này. Điều trị kháng leukotriene phụ thuộc corticosteroid có tắc nghẽn đường đã được chứng minh là làm giảm triệu chứng thở cố định, Hen khởi phát muộn, chủ yếu ở mũi, xoang, giảm nhạy cảm aspirine, cải người lớn tuổi, phụ nữ, béo phì có giảm chức thiện kiểm soát hen (111,112). Theophylline do năng phổi và Hen tăng BCĐTT. có khả năng làm tăng tác dụng kháng viêm của corticosteroide nên có thể có hiệu quả khi Hen atopy nặng khởi phát sớm: kết hợp điều trị với liều thấp (113). Chiến lược Ở phenotype hen nặng này, IgE có vai trò hướng trực tiếp tới BCAT, sử dụng kháng thể quan trọng trong sinh bệnh học các phản đơn dòng kháng IL-5 (mepolizumab), gần đây 24 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN được đề nghị và được xem là có hiệu quả cao. đường thở kèm theo hay không tăng BCAT Thuốc đã được GINA 2016 khuyến cáo sử có kết hợp với tăng gánh (load) vi khuẩn dụng với mức độ bằng chứng loại B (4). (như H.influenzae, S.aureus, M.catarrhalis, Hen khởi phát muộn ưu thế phụ nữ béo phì: P.aeruginosa) và IL-8 (123). Hiệu ứng điều hòa miễn dịch của macrolide độc lập với Marker chủ yếu của tình trạng nặng trong hoạt tính kháng sinh trên vi khuẩn (122,124). phenotype này là cân nặng quá mức và vòng Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối eo lớn. Sự kết hợp giữa béo phì và hen nặng chứng năm 2008 của Jodie L. Simpson và cs có thể được giải thích bằng một số cơ chế: hạn (125) trên 45 bệnh nhân SRA cho thấy 8 tuần chế lưu thông khí cơ học, hiệu ứng tiền viêm điều trị bằng clarythromycin 500mg 2 lần/ của mô mỡ ở phổi, nhiều bệnh đồng mắc có ngày làm giảm nồng độ IL-8 đàm, neutrophil tác động lên chức năng phổi, đặc biệt là rối elastase, MMP-9 và cải thiện triệu chứng loạn hô hấp lúc ngủ và trào ngược (GERD) lâm sàng. Các tác giả cho rằng điều trị tạo (114-116) . Giảm cân và các điều trị bệnh kết hợp ra được kết quả rõ trên tình trạng viêm đối là trị liệu được nhiều nghiên cứu và các tài với những trường hợp hen nặng, khó điều liệu hướng dẫn khuyến cáo (2,4,12,109). trị không tăng BCAT. Những trường hợp Hen tăng BCĐNTT: này có nhiều khả năng viêm đường thở tăng Phenotype hen tăng BCĐNTT hay gặp ở BCĐNTT. người già. Có mối tương quan thuận giữa Vấn đề phân tuyến chức năng: số lượng BCĐNTT đàm với thời gian mắc bệnh và giảm chức năng phổi (117). Một số Trong một bài báo có tựa đề: “Hen khó điều nghiên cứu nhận thấy có sự kết hợp giữa trị có thực sự là khó?” của tác giả Mohamed S. tăng BCĐNTT với tình trạng khí cạm trên Al-Hajjaj đăng trên tạp chí Annals of Thoracic CT (118,119) và nhiều bằng chứng cho rằng Medicine năm 2011 (126) có kết luận như sau: phenotype này có liên quan tới nhiễm trùng “Nếu chúng ta tiếp cận hen một cách hệ thống (C. pneumoniae, M.pneumoniae hoặc cả và giải quyết tốt những vấn đề về hen khó hai) (120). Ở một số bệnh nhân, điều trị bằng thì thực sự chỉ còn 5-10% các trường hợp macrolide là sự lựa chọn, mặc dù cơ chế là hen khó thực sự. Những trường hợp này chúng ta chưa thực sự biết rõ. Macrolide cần chuyển tới các chuyên gia và trung tâm được sử dụng rộng rãi trong nhiều bệnh chuyên khoa, nơi bệnh nhân có thể nhận được hô hấp, trong đó có các bệnh mạn tính (thí các phương pháp chẩn đoán và trị liệu mới. Ở dụ như COPD, CF). Giá trị tiềm năng của A rập Saudi, bệnh hen khó điều trị thường bị macrolide là ở đặc điểm chung của viêm bỏ qua, làm ngơ. Nhiều bệnh nhân có đợt cấp đường thở mạn tính, tăng phản ứng phế quản thường xuyên và nhập viện cấp cứu. Một số (121) . Thực tế cho thấy nhiều bệnh nhân có biểu thì được sử dụng steroid uống, thậm chí tiêm. hiện hen xấu đi cũng như nhiều đợt cấp là do Một số khác thì tìm tới các phương pháp trị có yếu tố nhiễm trùng khởi động. Macrolide liệu không chính thống bằng thảo dược, trị có phổ hoạt tính rộng trên nhiều vi khuẩn liệu phi y tế hay lang thang hết phòng khám hô hấp, trong đó có các chủng liên quan tới bệnh này tới phòng khám bệnh khác. Do vậy, hen và đợt cấp hen (122). Phenotype hen tăng nhu cầu cần có những trung tâm y tế chuyên BCĐNTT với biểu hiện tăng BCĐNTT trên khoa có năng lực là rất cấp thiết”. 25 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN Một khảo sát của nhóm công tác đặc biệt Bằng 2 trích dẫn trên, mặc dù không có ý Hội Hô hấp châu Âu (ERS) năm 2006 về định so sánh, chúng ta vẫn thấy vấn đề quản lý quản lý hen khó điều trị cho thấy các bác sỹ hen và quản lý hen khó, nặng và SRA ở Việt chuyên khoa hô hấp ở Anh không áp dụng Nam cũng có nhiều vấn đề tương tự. Do vậy, một cách rộng rãi quy trình xử trí hen khó, việc phân tuyến chức năng là rất cần thiết sự kết nối cần thiết trong chăm sóc y tế của và tuyến chức năng chuyên sâu rất cần xây chuyên khoa không thống nhất. Các tác giả dựng năng lực đầy đủ và kết nối tốt trong nghiên cứu này cho rằng trong xử trí hen khó, một hệ thống cũng như với hệ thống y tế các bác sỹ chuyên khoa hô hấp cần thiết kế chung. Việc quan trọng không kém là cụ thể lộ trình tiếp cận sát với yêu cầu của ERS đề hóa nội dung phân tuyến chức năng như thế nghị (127). nào trong xử trí hen và SRA. Dưới đây là đề xuất phân tuyến chức năng trong thực hành hen và xử trí SRA Bảng 2. Phân tuyến chức năng Quản lý và điều trị Hen Tuyến Chức năng Quản lý Chức năng Điều trị Tuyến 1 (có thể hiểu như tuyến chăm sóc ban đầu) 50% - Khám và chẩn đoán hen (có thể dựa Điều trị bằng : Kiểm soát vào CT-AD(*)) - SABA tốt, ACT - Tư vấn phòng bệnh - ICS hoặc ICS+LABA liều ≥20 điểm - Tư vấn sử dụng thuốc thấp - Lập hồ sơ theo dõi 50% Chuyển tuyến 2, kèm theo bệnh án tóm Kiểm soát tắt: ghi rõ những lý do nghi vấn làm cho kém, ACT hen không kiểm soát.
TỔNG QUAN Tuyến Chức năng Quản lý Chức năng Điều trị 10% Chuyển tuyến 3 kèm theo bệnh án tóm Kiểm soát tắt: ghi rõ những lý do nghi vấn làm cho kém, ACT hen không kiểm soát.
TỔNG QUAN 10. Pieter-Paul W. Hekking, Reinier R. Wener, Marijke 23. M. Kupczyk, B. Dahlén, P. J. Sterk et al (on Amelink et al. The prevalence of severe refractory behalf of the BIOAIR investigators). Stability of asthma. J Allergy Clin Immunol 2015;135:896- phenotypes defined by physiological variables and 902. biomarkers in adults with asthma. Allergy 2014; 69: 1198–1204. 11. Haselkorn T, Fish JE, Zeiger RS, et al. Consistently very poorly controlled asthma, as defined by the 24. P. E. Silkoff, I. Strambu, M. Laviolette, et al. impairment domain of the Expert Panel Report 3 Asthma characteristics and biomarkers from the guidelines, increases risk for future severe asthma Airways Disease Endotyping for Personalized exacerbations in The Epidemiology and Natural Therapeutics (ADEPT) longitudinal profiling study. History of Asthma: Outcomes and Treatment Respiratory Research (2015) 16:142 Regimens (TENOR) study. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:895-902. 25. Matthew J. Loza, Ian Adcock, Charles Auffray et al. Longitudinally Stable, Clinically Defined Clusters 12. Bradley E. Chipps, Jonathan Corren, Elliot Israel, of Patients with Asthma Independently Identified in et al. Asthma Yardstick Practical recommendations the ADEPT and U-BIOPRED Asthma Studies. Ann for a sustained step-up in asthma therapy for Am Thorac Soc Vol 13, Supplement 1, pp S101– poorly controlled asthma. Ann Allergy Asthma S102, Mar 2016. Immunol 118 (2017) 133-142 26. Selma B. de Nijs, Lisette N. Venekamp and 13. Moore WC, Bleecker ER, CurranEverett D, et al. Elisabeth H. Bel. Adult-onset asthma: is it really Characterization of the severe asthma phenotype different?. Eur Respir Rev 2013; 22: 127, 44–52 by the National Heart, Lung, and Blood Institute’s 27. Wendy C. Moore, Deborah A. Meyers, Sally E. Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Wenzel et al. Identification of Asthma Phenotypes Immunol. 2007;119:405413. Using Cluster Analysis in the Severe Asthma 14. Amelink M, de Groot JC, de Nijs SB, et al. Severe Research ProgramAm J Respir Crit Care Med Vol adult-onset asthma: a distinct phenotype. J Allergy 181. pp 315–323, 2010 Clin Immunol. 2013;132:336-341 28. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE et al. Cluster 15. Schatz M, Hsu J-WY, Zeiger RS, et al. Phenotypes analysis and clinical asthma phenotypes. Am J determined by cluster analysis in severe or Respir Crit Care Med 2008; 178:218–24. difficult-to-treat asthma. J Allergy Clin Immunol. 29. Vanfleteren LEGW, Kocks JWH, Stone IS, et 2014; 133:1549-1556. al. Moving from the Oslerian paradigm to the 16. Trevor JL, Deshane JS. Refractory asthma: postgenomic era: are asthma and COPD outdated mechanisms, targets, and therapy. Allergy 2014; terms? Thorax 2014;69:72–79. 69: 817–827. 30. Mike Berry, Angela Morgan, Dominick E Shaw et 17. Ayres JG, Miles JF, Barnes PJ. Brittle asthma. al. Pathological features and inhaled corticosteroid Thorax 1998;53:315-21. response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma. Thorax 2007;62:1043–1049. 18. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, Halliday JL, Trudeau JB, Gibbs RL, et al. Evidence that 31. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, et al. severe asthma can be divided pathologically into Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J two inflammatory subtypes with distinct physiologic Med. 1990;323:1033–1039. and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care 32. Jatakanon A, Lim S, Barnes PJ. Changes in Med 1999;160:1001-8. sputum eosinophils predict loss of asthma control. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:64–72. 19. Ce´line Bergeron, Wisam Al-Ramli, Qutayba Hamid. Remodeling in Asthma. Proc Am Thorac 33. Deykin A, Lazarus SC, Fahy JV, et al. Sputum Soc Vol 6. Pp 301–305, 2009 eosinophil counts predict asthma control after discontinuation of inhaled corticosteroids. J Allergy 20. The ENFUMOSA Study Group. The ENFUMOS Clin Immunol. 2005;115:720–727. Across-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. 34. Meijer RJ, Postma DS, Kauffman HF, Arends LR, Eur Respir J 2003;22:470–7. Koeter GH, Kerstjens HA. Accuracy of eosinophils and eosinophil cationic protein to predict steroid 21. P.G. Gibson, J.L. Simpson. The European Network improvement in asthma. Clin Exp Allergy. For Understanding Mechanisms Of Severe 2002;32:1096–1103. Asthma study. Eur Respir J 2004; 23: 492–495 35. Berry M, Morgan A, Shaw DE, et al. Pathological 22. Holgate ST, Polosa R. The mechanisms, features and inhaled corticosteroid response of diagnosis, and management of severe asthma in eosinophilic and non-eosinophilic asthma. Thorax. adults, Lancet, 2006, 368: 780–93. 2007;62:1043–1049. 28 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN 36. Fahy JV. Eosinophilic and neutrophilic inflammation 50. Wagener, A., De Nijs, S., Lutter, R., Sousa, in asthma: insights from clinical studies. Proc Am A., Weersink, E., Bel, E. et al. (2015) External Thorac Soc. 2009;6:256–259. validation of blood eosinophils, feno and serum 37. Louis R, Lau LC, Bron AO, Roldaan AC, periostin as surrogates for sputum eosinophils in Radermecker M, Djukanovic R. The relationship asthma. Thorax 70: 115–120. between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:9–16. 51. Moore, W.C., Hastie, A.T., Li, X., Li, H., Busse, W.W., Jarjour, N.N. et al. (2014) Sputum Neutrophil 38. Woodruff PG, Khashayar R, Lazarus SC, et Counts Are Associated with More Severe Asthma al. Relationship between airway inflammation, hyperresponsiveness, and obstruction in asthma. Phenotypes Using Cluster Analysis. J Allergy Clin J Allergy Clin Immunol. 2001;108:753–758. Immunol 133: 1557-1563. 39. Schleich F, Brusselle G, Louis R, et al. 52. Brooks CR, van Dale CJ, Zacharasiewicz A, et al. Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. Absence of airway inflammation in a large proportion The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). of adolescents with asthma. Respirology (2016) 21, Respir Med 2014; 108: 1723–1732. 460–466 40. Wenzel S, Ford L, Pearlman D, et al. Dupilumab in 53. Neil C Thomson. Novel approaches to the persistent asthma with elevated eosinophil levels. management of noneosinophilic asthma. Ther Adv N Engl J Med 2013; 368: 2455–2466. Respir Dis 2016, Vol. 10(3) 211–234 41. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N 54. Futosi, K., Fodor, S., and Mocsai, A. (2013) Engl J Med 2009; 360: 973–984. Neutrophil Cell Surface Receptors and Their Intracellular Signal Transduction Pathways. 42. Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma Internat Immunopharmacol 17: 1185-1197. with sputum eosinophilia. N Engl J Med 2009; 360: 55. Saffar, A., Ashdown, H. and Gounni, A. (2011) 985–993 The molecular mechanisms of glucocorticoids- 43. Jantina C. De Groot, Anneke ten Brinke, Elisabeth mediated neutrophil survival. Curr Drug Targets H.D. Bel. Management of the patient with 12: 556–562. eosinophilic asthma: a new era begins. ERJ Open Res 2015; 1: 00024–2015. 56. Cowan, D., Cowan, J., Palmay, R., Williamson, A. and Taylor, D. (2010) Effects of steroid therapy on 44. Miranda C, Busacker A, Balzar S, et al. inflammatory cell subtypes in asthma. Thorax 65: Distinguishing severe asthma phenotypes: role of age at onset and eosinophilic inflammation. J 384–390. Allergy Clin Immunol 2004; 113: 101–108. 57. Choy, D., Hart, K., Borthwick, L., Shikotra, A., 45. Barnes PJ. Intrinsic asthma: not so different from Nagarkar, D., Siddiqui, S. et al. (2015) Th2 and allergic asthma but driven by superantigens? Clin Th17 inflammatory pathways are reciprocally Exp Allergy 2009; 39: 1145–1151. regulated in asthma. Sci Transl Med 7: 301ra129– 46. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: 301ra129 advances in pathogenesis, diagnosis, and management. 58. Uddin, M., Lau, L., Seumois, G., Vijayanand, J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 913–921 P., Staples, K., Bagmane, D. et al. (2013) EGF- 47. Florence Nicole Schleich, Anne Chevremont, induced bronchial epithelial cells drive neutrophil Virginie Paulus et al. Importance of concomitant chemotactic and anti-apoptotic activity in asthma. Local and systemic eosinophilia in uncontrolled PLoS ONE 8: e72502. asthma. Eur Respir J 2014; 44: 97–108 59. Uddin, M., Nong, G., Ward, J., Seumois, G., 48. Schleich, F., Manise, M., Sele, J., Henket, M., Seidel, L. and Louis, R. (2013) Distribution of Prince, L., Wilson, S. et al. (2010) Prosurvival sputum cellular phenotype in a large asthma activity for airway neutrophils in severe asthma. cohort: predicting factors for eosinophilic vs Thorax 65: 684–689. neutrophilic inflammation. BMC Pulm Med 13: 11 60. Shaw, D., Berry, M., Hargadon, B., Mckenna, S., 49. Zhang, Y., Leung, D. and Goleva, E. (2014) Shelley, M., Green, R. et al. (2007) Association Antiinflammatory and corticosteroid-enhancing between neutrophilic airway inflammation and actions of vitamin D in monocytes of patients with steroidresistant and those with steroid-sensitive airflow limitation in adults with asthma. Chest 132: asthma. J Allergy Clin Immunol 133: 1744–1752. 1871– 1875 29 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN 61. Newby, C., Agbetile, J., Hargadon, B., Monteiro, 73. Kerstjens HA, Casale TB, Bleecker ER, et al. W., Green, R., Pavord, I. et al. (2014) Lung Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to function decline and variable airway inflammatory inhaled corticosteroids for patients with moderate pattern: longitudinal analysis of severe asthma. J symptomatic asthma: two replicate, double- Allergy Clin Immunol 134: 287–294 blind, placebo-controlled, parallel-group, active- comparator, randomised trials. Lancet Respir 62. Berry, M., Morgan, A., Shaw, D., Parker, D., Med. 2015;3:367-376. Green, R., Brightling, C. et al. (2007) Pathological features and inhaled corticosteroid response of 74. Bateman ED, Kornmann O, Schmidt P, Pivovarova eosinophilic and noneosinophilic asthma. Thorax A, Engel M, Fabbri LM. Tiotropium is noninferior to 62: 1043–1049. salmeterol in maintaining improved lung function 63. McGrath, K., Icitovic, N., Boushey, H., Lazarus, in B16-Arg/Arg patients with asthma. J Allergy Clin S., Sutherland, E., Chinchilli, V. et al. (2012) A Immunol. 2011;128: 315-322. large subgroup of mild-to-moderate asthma is 75. Wechsler ME, Yawn BP, Fuhlbrigge AL, et al. persistently noneosinophilic. Am J Respir Crit Anticholinergic vs long-acting b-agonist in Care Med 185: 612–619 combination with inhaled corticosteroids in black 64. Chalmers, G., Macleod, K., Little, S., Thomson, L., adults with asthma: the BELT randomized clinical Mcsharry, C. and Thomson, N. (2002) Influence trial. JAMA. 2015;314:1720-1730. of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax 57: 226–230. 76. Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, et al. Tiotropium bromide step-up therapy for adults 65. Boulet, L., Lemiere, C., Archambault, F., Carrier, with uncontrolled asthma. N Engl J Med. G., Descary, M. and Deschesnes, F. (2006) 2010;363:1715-1726. Smoking and asthma: clinical and radiologic features, lung function, and airway inflammation. 77. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in Chest 129: 661–668. asthma poorly controlled with standard combination 66. Thomson, N., Chaudhuri, R., Heaney, L., Bucknall, therapy. N Engl J Med. 2012;367:1198e1207 C., Niven, R., Brightling, C. et al. (2013) Clinical 78. Kerstjens HA, Casale TB, Bleecker ER, et al. outcomes and inflammatory biomarkers in current Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to smokers and exsmokers with severe asthma. J inhaled corticosteroids for patients with moderate Allergy Clin Immunol 131: 1008–1016. symptomatic asthma: two replicate, double- 67. Simpson, J. L., Baines, K. J., Ryan, N., Gibson, blind, placebo-controlled, parallel-group, active- P. G. (2014) Neutrophilic asthma is characterised comparator, randomised trials. Lancet Respir by increased rhinosinusitis with sleep disturbance Med. 2015;3:367-376. and GERD. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 32, 66–74. 79. Fitzpatrick Anne M., Gaston Benjamin M., Erzurum Serpil C., Teague W. Gerald, for the National 68. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, et al. An official Institutes of Health/National Heart, Lung, and ATS clinical practice guideline: interpretation Blood Institute Severe Asthma Research Program, of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. Features of severe asthma in school-age children: 2011;184(5):602–615 Atopy and increased exhaled nitric oxide, J Allergy Clin Immunol, vol.118, no.6, dec 2006. 69. SE Harnan, M Essat, T Gomersall et al. Exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma in aldult: a 80. Fitzpatrick Anne M., Teague W. Gerald, Meyers systematic review. Experimental allergy. 2017 (00) Deborah A., Peters Stephen P., Li Xingnan, Li 1-20 (on line) Huashi, Wenzel Sally E., Aujla Shean, Castro Mario, Bacharier Leonard B., Gaston Benjamin 70. British guideline on the management of asthma M., Bleecker Eugene R., Moore Wendy C., (Revised September 2016) for the National Institutes of Health/National 71. Kelly HW. Inhaled corticosteroid dosing: double for Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma nothing? J Allergy Clin Immunol. 2011;128:278- Research Program, Heterogeneity of severe 281. asthma in childhood: Confirmation by cluster 72. Chauhan BF, Ducharme FM. Addition to inhaled analysis of children in the National Institutes of corticosteroids of long-acting beta2- agonists Health/National Heart, Lung, and Blood Institute versus anti- leukotrienes for chronic asthma. Severe Asthma Research Program, J Allergy Clin Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD003137 Immunol, vol.127, nr.2, feb 2011 30 Hô hấp số 14/2018

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN

TRỢ GIÚP

HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG

Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.