Khóa luận tốt nghiệp đại học: Điều chế một số dẫn xuất protocetraric acid

Chia sẻ: Huyền Thanh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:49

Thêm vào BST

Báo xấu

23
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Các phản ứng Friedel-Crafts của protocetraric acid cho đến nay ít được nghiên cứu do nguồn cung cấp còn hạn chế của protocetraric acid từ tự nhiên. Trong đề tài này, tác giả thực hiện điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid với một số chất nền khác được ly trích và tinh chế từ các loài địa y Parmotrema sp như methyl orsellinate, atranorin bằng phản ứng Friedel-Crafts.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp đại học: Điều chế một số dẫn xuất protocetraric acid

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA – BỘ MÔN HÓA HỮU CƠ  ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT PROTOCETRARIC ACID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Huỳnh Quốc Thái GVHD: TS. Dương Thúc Huy Thành Phố Hồ Chí Minh năm 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA – BỘ MÔN HÓA HỮU CƠ  ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT PROTOCETRARIC ACID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Huỳnh Quốc Thái GVHD: TS. Dương Thúc Huy Thành Phố Hồ Chí Minh năm 2017
LỜI CẢM ƠN Trong quá trình thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được nhiều kiến thức chuyên môn và kinh nghiệm bổ ích, thiết thực từ quý thầy cô và bạn bè. Vì vậy, trong những dòng đầu tiên của khóa luận này, với tấm lòng tri ân sâu sắc, tôi xin gởi lời cảm ơn chân thành đến:  Thầy Dương Thúc Huy, người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ dạy những điều bổ ích, thiết thực nhất, động viên tôi trong những lúc bế tắc khó khăn để tôi có thể hoàn thành khóa luận.  Thầy Phạm Đức Dũng, người Thầy đã tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khóa luận.  Thầy Nguyễn Tiến Công, người Thầy đã đóng góp những ý kiến quý giá trong suốt thời gian qua.  Tất cả quý Thầy Cô khoa Hóa Học, Trường Đại học Sư pha ̣m Tp.HCM đã tận tình truyền đạt những kiến thức chuyên môn, hướng dẫn kỹ thuật trong suốt thời gian tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận.  Bạn Trần Thị Thuận, chị Ngô Thị Tuyết Nhung, các bạn sinh viên K39 làm khóa luận tốt nghiệp, các bạn sinh viên K40 làm nghiên cứu khóa học, Khoa Hóa Học, Trường Đại Học Sư Phạm TPHCM, các thầy cô ở bộ môn Hóa Hữu Cơ, Khoa Hóa Học, Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên TPHCM, , đã luôn đồng hành, tận tình cộng tác, giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.  Xin cảm ơn gia đình đã luôn là chỗ dựa vững chắc về vật chất và tinh thần trong suốt thời gian tôi học tập và thực hiện khóa luận tốt nghiệp ở Trường Đại Học Sư Phạm TPHCM. i
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU DMSO DiMethyl SulfOxide DMF DiMethyl Formamide d Mũi đôi (Doublet) HMBC Tương quan 1H-13C qua 2, 3 nối (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) HSQC Tương quan 1H-13C qua 1 nối (Heteronuclear Single Quantum Correlation) IC50 Nồng độ ức chế sự phát triển của 50% số tế bào thử nghiệm (Half Maximal Inhibitory Concentration) m Mũi đa (Multiplet) MIC Nồng độ tối thiểu ức chế sự phát triển của tế bào (Minimum Inhibitory Concentration) NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) s Mũi đơn (Singlet)  Đô ̣ dich ̣ chuyể n hóa ho ̣c (Chemical shift) SM Starting Material (Chất nền ban đầu) R Reactant (Chất phản ứng) Sol Solution (Dung môi) Cat Catalyst (Xúc tác) Time Thời gian Temp Temperature (Nhiệt độ) M.O. Methyl Orsellinate P.A. Protocetraric acid Atra. Atranorin ii
DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU Trang Sơ đồ 1.1: Phản ứng tạo dẫn xuất ester 2 Sơ đồ 1.2: Phản ứng điều chế methyl ester 3 Sơ đồ 1.3: Phản ứng điều chế methyl ester. 4 Sơ đồ 1.4: Tổng hợp protocetraric acid 5 Sơ đồ 1.5: Phản ứng điều chế hydroprotocetraric acid 10 Sơ đồ 1.6: Phản ứng điều chế phenylhydrazone 10 Sơ đồ 1.7: Phản ứng điều chế dẫn xuất thiosemicarbazone. 11 Sơ đồ 1.8: Một số dẫn xuất khi đun nóng protocetraric acid với o- 12 aminoaniline Sơ đồ 1.9: Một số phản ứng điều chế dẫn xuất monomalonyl 13 Sơ đồ 1.10: Dẫn xuất methyl và ethyl ether của protocetraric acid. 15 Sơ đồ 1.11: Một số dẫn xuất ether của protocetraric acid 15 Sơ đồ 1.12: Một số phản ứng ether hóa. 16 Sơ đồ 1.13: Một số dẫn xuất ether 16 Sơ đồ 2.1 Phản ứng giữa protocetraric acid với methyl orsellinate 18 Sơ đồ 2.2 Phản ứng giữa protocetraric acid với atranorin 21 Sơ đồ 3.1: Sơ đồ cơ chế hình thành parmosidone A từ protocetraric acid. 24 Sơ đồ 3.2: Cơ chế hình thành sản phẩm MO1 từ parmosidone A 25 Sơ đồ 3.3: Cơ chế tạo thành sản phẩm OA1 28 Sơ đồ 3.4: Quá trình phân hủy atranorin tạo thành atranol và methyl-β- 30 orsellinate. Sơ đồ 3.5: Cơ chế đề nghị hình thành sản phẩm ATRA1 từ parmosidone A 30 Sơ đồ 3.6: Cơ chế hình thành sản phẩm ATRA2 từ parmosidone A. 32 Hình 1.1: Một vài hợp chất depsidone 2 Hình 1.2: Protocetraric acid. 4 Hình 1.3: Một số thí dụ hợp chất dẫn xuất của protocetraric acid. 5 Hình 1.4: Một số dẫn xuất ester của protocetraric acid. 14 Hình 2.1: Kết quả sắc ký bảng mỏng của phản ứng giữa protocetraric acid và 20 iii
methyl orsellinate.. Hình 2.2: Kết quả sắc ký bản mỏng của phản ứng phân hủy atranorin. 22 Hình 2.3: Kết quả sắc ký bản mỏng của phản ứng giữa protocetraric acid 23 với atranorin Hình 3.1: Tương quan HMBC của sản phẩm MO1. 26 Hình 3.2: Tương quan HMBC của sản phẩm MO2. 27 Hình 3.3: Tương quan HMBC trên sản phẩm OA1 29 Hình 3.4: Tương quan HMBC của sản phẩm ATRA2. 32 Bảng 1.1: Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số chủng nấm, 6 chủng vi khuẩn, dòng tế bào ung thư của protocetraric acid và fumarprotocetraric acid. Bảng 1.2: Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số dòng tế bào ung 7 thư của 9’-O-methylprotocetraric acid. Bảng 2.1: Số liệu khảo sát phản ứng với methyl orsellinate. 19 Bảng 2.2: Số liệu khảo sát của phản ứng với atranorin. 21 Bảng 3.1: Dữ liệu phổ 1H-NMR 13C-NMR (DMSO- d6) của các hợp 34 chất đã tổng hợp. iv
DANH MỤC PHỤ LỤC Trang Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR của MO1. 40 Phụ lục 2: Phổ HMBC của MO1. 41 Phụ lục 3: Phổ HSQC của MO1. 42 Phụ lục 4: Phổ 1H-NMR của MO2. 43 Phụ lục 5: Phổ 13C-NMR của MO2. 44 Phụ lục 6: Phổ HMBC của MO2. 45 Phụ lục 7: Phổ HSQC của MO2. 46 Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR của OA1. 47 Phụ lục 9: Phổ HMBC của OA1. 48 Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR của ATRA1 49 Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR của ATRA2. 50 Phụ lục 12: Phổ HMBC của ATRA2. 51 v
MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU ii DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU iii DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC v MỤC LỤC vi LỜI NÓI ĐẦU 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1 DEPSIDONE 2 1.1.1 Định nghĩa 2 1.1.2 Phản ứng ester hóa trên depsidone 2 1.2 PROTOCETRARIC ACID VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA NÓ 4 1.2.1 Tổng quát 4 1.2.2 Hoạt tính sinh học của protocetraric acid 5 1.2.3 Các phản ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid 7 1.2.3.1 Phản ứng tổng hợp protocetraric acid 7 1.2.3.2 Phản ứng điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid 7 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 17 2.1 HÓA CHẤT 17 2.2 THIẾT BỊ 17 2.3 QUY TRÌNH THỰC NGHIỆM 17 2.3.1 Điều chế xúc tác 17 2.3.2 Phản ứng giữa protocetraric acid với methyl orsellinate 17 2.3.2.1 Phương trình phản ứng 17 2.3.2.2 Khảo sát 18 2.3.2.3 Cách tiến hành 19 2.3.2.4 Kết quả 19 2.3.3 Phản ứng giữa protocetraric acid với atranorin 20 2.3.3.1 Phương trình phản ứng 20 2.3.3.2 Khảo sát 21 vi
2.3.3.3 Cách tiến hành 21 2.3.3.4 Kết quả 23 CHƯƠNG 3: KHẢO SÁT CẤU TRÚC HÓA HỌC CỦA CÁC HỢP 24 CHẤT 3.1 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID 24 VỚI METHYL ORSELLINATE 3.1.1 Cấu trúc hóa học của sản phẩm MO1 24 3.1.1.1 Phương trình phản ứng 24 3.1.1.2 Cơ chế phản ứng 24 3.1.1.3 Biện luận cấu trúc hóa học của sản phẩm MO1 25 3.1.2 Cấu trúc hóa học của sản phẩm MO2 26 3.1.2.1 Phương trình phản ứng 26 3.1.2.2 Cơ chế phản ứng 27 3.1.2.3 Biện luận cấu trúc sản phẩm MO2 27 3.1.3 Cấu trúc hóa học của sản phẩm OA1 28 3.1.3.1 Phương trình phản ứng 28 3.1.3.2 Cơ chế phản ứng 28 3.1.3.3 Biện luận cấu trúc sản phẩm OA1 28 3.2 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID 30 VỚI ATRANORIN 3.2.1 Cấu trúc hóa học của sản phẩm ATRA1 30 3.2.1.1 Phương trình phản ứng 30 3.2.1.2 Cơ chế phản ứng 30 3.2.1.3 Biện luận cấu trúc sản phẩm ATRA1 32 3.2.2 Cấu trúc hóa học của sản phẩm ATRA2 32 3.2.2.1 Phương trình phản ứng 32 3.2.2.2 Cơ chế phản ứng 32 3.2.2.3 Biện luận cấu trúc sản phẩm ATRA2 32 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 35 4.1 KẾT LUẬN 35 4.2 ĐỀ XUẤT 35 vii
TÀI LIỆU THAM KHẢO 37 viii
LỜI NÓI ĐẦU Những năm gần đây các hợp chất depsidone được quan tâm nghiên cứu vì những hoạt tính sinh học hấp dẫn như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxy hóa, ức chế enzym estrogen, ngăn cản sự phân bào… mở ra những triển vọng trong việc điều chế các hợp chất dẫn xuất nhằm điều trị ung thư, đặc biệt là ung thư vú và ung thư buồng trứng. Quá trình nghiên cứu loài địa y Parmotrema tsavoense cho thấy protocetraric acid là một thành phần chính của loài địa y này. Với mong muốn điều chế một số dẫn xuất của protocetraric acid là những hợp chất mới với hoạt tính sinh học đáng kỳ vọng, chúng tôi tiến hành khảo sát phản ứng Friedel-Crafts trên hợp chất depsidone này. Các phản ứng Friedel-Crafts của protocetraric acid cho đến nay ít được nghiên cứu do nguồn cung cấp còn hạn chế của protocetraric acid từ tự nhiên. Trong đề tài này, chúng tôi thực hiện điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid với một số chất nền khác được ly trích và tinh chế từ các loài địa y Parmotrema sp như methyl orsellinate, atranorin bằng phản ứng Friedel-Crafts
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. DEPSIDONE 1.1.1.Định nghĩa Depsidone là những dẫn xuất phenol, với khung sườn gồm hai phân tử phenol được liên kết nhau qua một nối ester và một nối ether. Thí dụ một vài hợp chất depsidone như stictic acid, physodic acid, corynedidone. Corynesidone Physodic acid Stictic acid Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của depsidone cho thấy depsidone từ địa y có khả năng ngăn tia UV, tiêu diệt hàng loạt tế bào ung thư ác tính.[20] Một số depsidone có hoạt tính chống oxy hóa.[7,9] Những nghiên cứu mới cho thấy một số depsidone có khả năng ngăn cản quá trình phân bào, cùng với các hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và ức chế enzyme estrogen.[3,5,13,18] 1.1.2.Phản ứng ester hóa trên depsidone Một số hợp chất depsidone có nhóm chức carboxylic acid. Nhóm chức này có thể được biến đổi thành nhóm chức ester, thực hiện bằng cách cho tác dụng với các tác chất thân hạch như diazomethane trong dung môi ether hoặc iodomethane trong môi trường kiềm. Năm 1996, Chicita F. Culberson[6] thực hiện phản ứng tạo các dẫn xuất ester của physodic acid và 4-O-methylphysodic acid với tác chất diazomethane trong dung môi ether ở nhiệt độ 0–5°C. 2
CH2N2/ ether Làm lạnh Physodic acid (Hiệu suất 63%) CH2N2/ ether Làm lạnh 4-O-methylphysodic acid (Hiệu suất 70%) Đến năm 1975, Teruhisa Hirayama và các cộng sự người Nhật[10] đã điều chế dẫn xuất methyl ester của triacetylvittatolic acid cũng sử dụng tác chất diazomethane trong dung môi ether. CH2N2/ ether Làm lạnh Triacetylvittatolic acid (Bài báo không cho biết hiệu suất) Đến năm 1975, Teruhisa Hirayama và các cộng sự người Nhật[10] đã điều chế dẫn xuất methyl ester của triacetylvittatolic acid cũng sử dụng tác chất diazomethane trong dung môi ether. 3
Năm 2009, Porntep Chomcheon và các cộng sự[5] đã điều chế dẫn xuất methyl ester của corynesidone B, sử dụng tác chất là iodomethane. CH3I DMF K2CO3 Khuấy từ ở nhiệt độ phòng Corynesidone B (Hiệu suất 75%) 1.2. PROTOCETRARIC ACID VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦANÓ 1.2.1.Tổng quát Protocetraric acid, với tên khoa học 4-formyl-3,8-dihydroxy-9-hydroxymethyl- 1,6-dimethyl-11-oxo-11H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepin-7-carboxylic acid, là chất bột màu trắng đục, tan kém trong methanol, acetone, chloroform, …, tan nhiều hơn trong dimethyl sulfoxide. Protocetraric acid được tìm thấy nhiều trong nhiều loài địa y khác nhau như địa y Parmotrema (Parmotrema dilatatum, Parmotrema lichenxanthonicum, Parmotrema sphaerospora[11],…), Parmelia (Parmelia caperata, Parmelia conspresa[17],…), Ramalina (Ramalina sp.[11],…), Cladonia (Cladonia ochrochlora1[3],…),… 1.2.2.Hoạt tính sinh học của protocetraric acid Protocetraric acid đã được thử nghiệm hoạt tính sinh học trên nhiều loại nấm, vi khuẩn, cũng như hoạt tính kháng nhiều loại ung thư khác nhau (Bảng 1.1), dưới liều MIC (μg/mL). Hợp chất có liều MIC càng nhỏ, hợp chất có hoạt tính càng mạnh. Kết quả Bảng 1.1 cho thấy protocetraric acid có khả năng kháng 6 dòng nấm (Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Cryprococcus var. difluens, Fusarium 4
oxysporum, Mucor mucedo và Paecilomyces variotii), 6 dòng vi khuẩn khác nhau (B. cereaus, B. subtilis, M. tuberculosis, P. vulgaris, S. lutea và S. aureus) và không ức chế được 3 dòng tế bào ung thư (Ehrlich carcinoma, Ehrlich sarcoma và Yoshina sarcoma). Fumarprotocetraric acid, một hợp chất được cô lập nhiều từ địa y, đồng thời cũng là dẫn xuất 9’-monofumarylprotocetraric acid, đã được kiểm tra hoạt tính sinh học trên nhiều dòng vi khuẩn, nấm khác nhau.[16] Kết quả được trình bày trong Bảng 1.1 cho thấy fumarprotocetraric acid có khả năng kháng 7 chủng vi khuẩn (Aeromonas hydrophila, Bacillus cereaus, Bacillus subtilis, Listeriamono cytogenes, Proteus vulgaris, Staphylococcus aureus và Streptococcus faecalis) và 2 dòng nấm (Candida albicans và Candida glabrata). Trong khi đó, protocetraric acid không có khả năng ức chế dòng vi khuẩn Streptococcus faecalis. Điều này cho thấy các dẫn xuất của protocetraric acid có tiềm năng hoạt tính sinh học cao. Do hợp chất này hiện diện với số lượng nhiều trong địa y Parmotrema sp. nên chúng tôi tiến hành điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid với hy vọng tạo được nhiều dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao. 5
Bảng 1.1. Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số chủng nấm, chủng vi khuẩn, dòng tế bào ung thư của protocetraric acid và fumarprotocetraric acid. Tên chủng nấm, chủng vi khuẩn, dòng tế Protocetraric acid Fumarprotocetraric acid MIC (μg/mL) MIC (μg/mL) bào ung thư Nấm[17,19,23] Aspergillus flavus Không có hoạt tính * Aspergillus fumigatus 500 * Candida albicans 18.7 18.7 Candida glabrata * 18.7 Cryprococcus var. difluens 53.1 * Fusariumoxysporum 500 * Mucor mucedo 500 * Paecilomyces variotii 500 * Penicillium purpurescens Không có hoạt tính * Penicillium verrucosum Không có hoạt tính * Trichoderma harsianum Không có hoạt tính * Vi khuẩn[11,19,23] Aeromonas hydrophila * 150.0 Bacillus cereaus 85.5 4.6 Bacillus subtilis 740.7 4.6 Esherichia coli Không có hoạt tính * Klebsiella pneumoniae Không có hoạt tính * Listeria monocytogenes * 4.6 Micrococcus luteus Không có hoạt tính * Mycobacterium tuberculosis 125.0 * Proteus vulgaris 23.4 37.5 Sarcina lutea 196.0 * Staphylococcus aureus 60.7 37.5 Streptococcus faecalis Không có hoạt tính 150.0 Bệnh ung thư[16] Ehrlich carcinoma Không có hoạt tính * Ehrlich sarcoma Không có hoạt tính * Yoshida sarcoma Không có hoạt tính * (*) Không thử nghiệm 6
Năm 2004, Carine Bezivin và các đồng sự đã cô lập dẫn xuất 9’-O- methylprotocetraric acid từ địa y Cladonia convoluta và đã kiểm tra hoạt tính sinh học của hợp chất này với 6 dòng tế bào ung thư khác nhau,[3] kết quả được trình bày ở liều IC50 (μg/mL) (Bảng 1.2). Bảng 1.2. Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số dòng tế bào ung thư của 9’-O- methylprotocetraric acid. Dòng tế bào ung thư IC50 Hoạt tính (μg/mL) Murine lympholytic leukaemia >100 Không có hoạt tính Murine Lewis lung carcinoma >100 Không có hoạt tính Human chronic myelogenous leukaemia >100 Không có hoạt tính Human brain metastasis of a prostate carcinoma >100 Không có hoạt tính Human breast adenocarcinoma >100 Không có hoạt tính Human glioblastoma >100 Không có hoạt tính 7
PhCH2I K2CO3 CH3COCH3 Khuấy từ, kết hợp thổi khí N2 (CH3)2SO4 K2CO3 CH3COCH3 Ethyl acetate HCl Pd/C Khuấy từ kết hợp thổi khí H2 1/ Hexamethylenetetramine CF3COOH Pd/C Khuấy từ kết hợp đun nóng 2/ Đuổi dung môi 3/ H2O Khuấy từ 4/ Đun nóng trong K2CO3 PhCH2I N,N-dimethylformamide Khuấy từ kết hợp thổi khí N2 1/ Pyridine 2/ (NCH4)2MnO4 3/ Khuấy từ ở nhiệt độ phòng 1/ 1,3-bisbenzyloxy-2,5- dimethylbenzene pha trong CH2Cl2 2/ CF3COOH 3/ Khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ Ethyl acetate HCl Pd/C Khuấy từ kết thổi khí H2 1/ Thêm vào dung dịch K2CO3 2/ Thêm vào dung dịch K3[Fe(CN)6] 3/ Khuấy từ trong Sơ đồ 1.1.Tổng hợp protocetraric acid[21] 8
CH3I K2CO3 N,N-dimethylformamide 1/ CCl4 2/ Đun hoàn lưu kết hợp nhỏ từ từ Br2 3/ Tiếp tục đun hoàn lưu 4/ Sản phẩm thô đem hòa tan trong dung dịch dioxan 5/ Đun hoàn lưu 1/ CH2Cl2 2/ BCl3 3/ Khuấy từ trong 4/ Sản phẩm thô đem hòa tan trong dung dịch dioxan 5/ Đun hoàn lưu 1/ CH3C6H6SO3H.H2O 2,2-dimethylpropane N,N-dimethylformamide 2/ Để yên trong 70 giờ 3/ Thêm 2,2-dimethylpropane 4/ Sản phẩm thô đem hòa tan trong CH2Cl2 5/ Cho vào một hỗn hợp pyridinium chlorochromate và CH3COONa pha trong CH2Cl2 6/ Khuấy từ CH3COOH 50% Khuấy từ ở 50°C 1/ LiI Hexamethylphosphoric triamide 2/ Khuấy từ kết hợp thổi khí N2 ở 80°C Sơ đồ 1.1.Tổng hợp protocetraric acid[21] (tiếp theo) 9
1.2.3.Các phản ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid 1.2.3.1. Phản ứng tổng hợp protocetraric acid Năm 1981, Tony Sala và Melvyn V. Sargent[21] đã đề nghị quy trình tổng hợp protocetraric acid đi từ methyl 2,4-dihydroxy-3,6-dimethylbenzoate qua 13 giai đoạn (Sơ đồ 1.1). 1.2.3.2. Phản ứng điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid a/ Năm 1933, Yasuhiko Asahina và Tyo-Taro Tukamo[2] đã thực hiện phản ứng hydrogen hóa xúc tác Pd/C để điều chế hydroprotocetraric acid từ protocetraric acid. Sản phẩm thu được đều được đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc hóa học bằng phương pháp phân tích nguyên tố và các phản ứng định tính nhóm định chức. CH3COOH H2, Pd/C Protocetraric acid Hydroprotocetraric acid (Hiệu suất 87 %) b/ Năm 1952, Josef Klosa[12] đã điều chế một số dẫn xuất phenylhydrazone, thiosermicarbazone, benzimidazole của protocetraric acid. Sản phẩm thu được đều được đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc hóa học bằng phương pháp phân tích nguyên tố và các phản ứng định tính nhóm định chức. Các dẫn xuất phenylhydrazone của protocetraric acid được điều chế bằng cách đun hoàn lưu protocetraric acid (hoặc các dẫn xuất 9’-O-alkylprotocetraric acid) với phenylhydrazine trong dung môi benzene trong 6 giờ. 10