Khóa luận tốt nghiệp Đại học ngành Dược học: Khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:89

Thêm vào BST

Báo xấu

28
lượt xem 8
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nội dung chính của khóa luận gồm Khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine và phân tích hiệu quả điều trị và TDKMM của vinorelbine trong điều trị UTPKTBN tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai. Mời các bạn tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp Đại học ngành Dược học: Khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC VŨ THỊ LOAN KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VINORELBINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU- BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội – 2017
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC VŨ THỊ LOAN KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VINORELBINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU – BỆNH VIÊN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QH 2012.Y Ngƣời hƣớng dẫn: TS. Cẩn Tuyết Nga PGS.TS. Lê Thị Luyến Hà Nội – 2017
LỜI CẢM ƠN Trƣớc tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Lê Thị Luyến – Giảng viên Khoa Y Dƣợc – Đại học Quốc gia Hà Nội, TS. Cẩn Tuyết Nga – Phó Khoa dƣợc – Bệnh viện Bạch Mai, TS.BS Phạm Cẩm Phƣơng – Phó giám đốc Trung tâm y học hạt nhân và ung bƣớu – Bệnh viện Bạch Mai những ngƣời thầy đã luôn hƣớng dẫn chỉ bảo tận tình, cho tôi nhiều ý kiến nhận xét quý báu cũng nhƣ truyền đạt cho tôi tinh thần học hỏi, làm việc nghiêm túc trong quá trình tôi thực hiện khóa luận này. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn BS. Lê Viết Nam – Trung tâm y học hạt nhân và ung bƣớu – Bệnh viện Bạch Mai đã có những hƣớng dẫn, góp ý kiến nhận xét quý báu và tạo điều kiện thuận lợi cũng nhƣ luôn sẵn sàng giải đáp mọi thắc mắc để tôi có thể hoàn thành khóa luận này. Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể là Trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Phòng Công nghệ - Thông tin, Khoa Dƣợc và Phòng Lƣu trữ bệnh án đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, cùng toàn thể các thầy cô giáo trong Khoa Y dƣợc- Đại học Quốc gia Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trƣờng. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn đối với những bệnh nhân đã đồng hành với tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn cũng nhƣ trong quá trình thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2017 Vũ Thị Loan
MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………........1 CHƢƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................7 1.1.Tổng quan về ung thƣ phổi ................................................................................7 1.1.1. Dịch tễ học..................................................................................................7 1.1.2. Triệu chứng lâm sàng .................................................................................7 1.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng ..........................................................................8 1.1.4. Chẩn đoán ..................................................................................................9 1.1.5. Điều trị .....................................................................................................11 1.2. Tổng quan về Vinorelbine ..............................................................................13 1.2.1. Đặc điểm dược lực học.............................................................................14 1.2.2. Đặc tính dược động học ...........................................................................15 1.2.3. Chỉ định ....................................................................................................15 1.2.4. Liều lượng và cách dùng ..........................................................................15 1.2.5. TDKMM ....................................................................................................17 1.3. Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về vinorelbine ....................................17 CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................19 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu .....................................................................................19 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .................................................................................20 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................................20 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................20 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ..................................................................................20 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ..................................................................................20 2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu................................................................20 2.2.4. Nội dung nghiên cứu ................................................................................21 2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu ..................................................................................22
2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine ........22 2.3.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của vinorelbine ..............23 2.4. Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu .......................24 2.4.1. Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của vinorelbine ..........................24 2.4.2. Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của vinorelbine ................................25 2.4.3. Tiêu chí đánh giá TDKMM của vinorelbine ............................................26 2.5. Phƣơng pháp xử trí số liệu ..............................................................................27 CHƢƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...............................................................28 3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu ..........................................................28 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới...........................................................................28 3.1.2. Phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học ...............................................29 3.1.3. Triệu chứng lâm sàng ...............................................................................30 3.1.4. Tình trạng di căn ......................................................................................30 3.1.5.Các phương pháp điều trị trước thời điểm nghiên cứu .............................31 3.1.6. Bệnh lý kèm theo.......................................................................................32 3.2. Tình hình điều trị ............................................................................................32 3.2.1. Đặc điểm thuốc sử dụng ...........................................................................33 3.2.2. Đặc điểm sử dụng thuốc ...........................................................................33 3.2.3. Đánh giá đáp ứng điều trị ........................................................................34 3.3. TDKMM .........................................................................................................40 3.3.1. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM ...........................................................................40 3.3.2. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM sau các chu kì ...................................................42 3.3.3. Mức độ nghiêm trọng của TDKMM .........................................................45 3.3.4. Xử trí TDKMM .........................................................................................46 3.4. Tƣơng quan giữa liều dùng với đáp ứng điều trị và TDKMM .......................47 CHƢƠNG IV: BÀN LUẬN......................................................................................47 4.1. Bàn luận về tình hình sử dụng vinorelbine .....................................................48 4.1.1. Bàn luận về đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị ............................................................................................................................48 4.1.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng thuốc vinorelbine trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu ..........................................................................................................51
4.2. Bàn luận đánh giá đáp ứng và các TDKMM của vinorelbine ...........................53 4.2.1. Đánh giá hiệu quả điều trị sau khi sử dụng thuốc vinorelbine ................53 4.2.2. TDKMM của vinorelbine trong quá trình điều trị UTP ...........................55 4.3. Một số hạn chế của nghiên cứu. .....................................................................58 KẾT LUẬN ..............................................................................................................59 KIẾN NGHỊ .............................................................................................................60
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu Diễn giải AJCC American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thƣ Hoa Kì) ALT Aspartate Amino Transferase AST Alanin Amino Transferase American Hospital Formulary Service Drug Information AHFS DI (Dƣợc thƣ quốc gia Mỹ) Carcinoma Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thƣ biểu mô CEA phôi) Cysfra Cytokeratin 19 Fragments (Phân đoạn cytokeratin 19) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Phân độ các CTCAE biến cố bất lợi) International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu IARC ung thƣ thế giới) Food and Drug administration (Cục quản lý Dƣợc phẩm và Thực FDA phẩm Hoa Kì) Medical Dictionary for Regulatory Activities (Từ điển thuật ngữ Y MedDRA khoa sử dụng trong đăng kí thuốc) NCI National Cancer Institute (Viện ung thƣ Quốc gia) NSCLC Non Small Cell Lung Cancer ( Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ) NST Nhiễm sắc thể Positron Emission Tomography / Computed Tomography (Kỹ PET/CT thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính) TDKMM Tác dụng không mong muốn TNM Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM) Union for International Cancer Control (Ủy ban phòng chống ung UICC thƣ thế giới ) UT Ung Thƣ UTBM Ung thƣ biểu mô UTP Ung thƣ phổi UTPKTBN Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ UTPTBN Ung thƣ phổi tế bào nhỏ WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 7 của AJCC ...............11 Bảng 1.2. Liều dùng vinorelbine từ tuần thứ tƣ dựa trên số lƣợng bạch cầu............16 Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới ...........................................................................28 Bảng 3.2. Bảng phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học .......................................29 Bảng 3.3. Tình trạng di căn .......................................................................................30 Bảng 3.4. Bảng các phƣơng pháp điều trị trƣớc thời điểm nghiên cứu ....................31 Bảng 3.5. Các bệnh lý kèm theo ...............................................................................32 Bảng 3.6. Liều dùng trong cả quá trình điều trị ........................................................33 Bảng 3.7. Đáp ứng điều trị lâm sàng .........................................................................35 Bảng 3.8. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM trong suốt thời gian nghiên cứu.......................41 Bảng 3.9. Bảng tỷ lệ xuất hiện TDKMM theo liều ...................................................42 Bảng 3.10. Mức độ nghiêm trọng của TDKMM trong toàn bộ thời gian nghiên cứu ...................................................................................................................................45 Bảng 3.11. Xử trí các TDKMM ................................................................................46
DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ Hình 1.1. Công thức cấu tạo của vinorelbine ............................................................14 Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu.......................................................................................21 Hình 3.1. Các triệu chứng lâm sàng trƣớc điều trị ....................................................30 Hình 3.2. Liều dùng theo chu kì ................................................................................34 Hình 3.3. Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST ........................................36 Hình 3.4. Đáp ứng điều trị theo giai đoạn bệnh .......................................................37 Hình 3.5. Đánh giá đáp ứng điều trị phân theo liều ..................................................38 Hình 3.6. Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u trong cả quá trình điều trị ......................39 Hình 3.7. Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u qua các chu kì điều trị .............................40 Hình 3.8. Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số huyết học giảm sau các chu kì .......................43 Hình 3.9. Tỷ lệ bệnh nhân có các chỉ số chức năng gan cao qua các chu kì điều trị 44 Hình 3.10. Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số chức năng thận tăng qua các chu kì. .............45 Hình 3.11. Tƣơng quan giữa liều với đáp ứng điều trị và TDKMM ........................47
ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ phổi (UTP) là bệnh lý ác tính phổ biến, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thƣ trên thế giới. Ung thƣ phổi đang trở thành mối lo ngại đe dọa sức khỏe, sự phát triển của toàn cầu. Theo thống kê của cơ quan nghiên cứu ung thƣ quốc tế (IARC) năm 2012, thế giới có khoảng 1,82 triệu ngƣời mới mắc và 1,59 triệu trƣờng hợp chết vì căn bệnh này. Tại Việt Nam, số liệu theo thứ tự tƣơng ứng là 21,87 nghìn và 19,56 nghìn ngƣời, trong đó 80-85% các trƣờng hợp là ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), 62,55% bệnh nhân khi vào viện không còn khả năng phẫu thuật [15, 25]. Hiện nay, chẩn đoán và điều trị UTPKTBN đã có nhiều tiến bộ với sự đa dạng về các kỹ thuật chẩn đoán cũng nhƣ các phƣơng pháp điều trị. Về chẩn đoán, có thể chẩn đoán nhanh hơn và sớm hơn thông qua các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, nội soi, siêu âm, chụp cắt lớp, sinh thiết… Tuy nhiên do thói quen không thƣờng xuyên khám sức khỏe định kỳ nên đa số ngƣời Việt Nam khi phát hiện mắc UTP thƣờng ở giai đoạn muộn khó điều trị. Về điều trị UTP là điều trị đa mô thức bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị đích tùy thuộc vào giai đoạn bệnh. Phẫu thuật đƣợc lựa chọn đầu tiên đối với ung thƣ phổi giai đoạn còn phẫu thuật đƣợc, nhƣng bệnh nhân khi phát hiện mắc ung thƣ phổi thì thƣờng ở giai đoạn muộn khó có thể phẫu thuật [8, 22, 33]. Xạ trị làm hạn chế sự phát triển của khối u và ức chế sự hoạt động của các tế bào lan tràn rải rác xung quanh khối u trƣớc và sau phẫu thuật. Nhƣợc điểm của phƣơng pháp này là xâm hại cả các tế bào lành xung quanh vị trí xạ trị [6, 13, 28]. Điều trị bằng hóa chất là phƣơng pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển, nhân lên của tế bào ung thƣ và thải loại chúng ra khỏi cơ thể, phƣơng pháp này có vai trò quan trọng trong điều trị UTP đặc biệt là UTPKTBN giai đoạn muộn không phẫu thuật đƣợc. Các nghiên cứu đã cho thấy những tác động tích cực của nhóm hóa trị, hiệu quả điều trị tốt hơn và an toàn hơn xạ trị. Vinorelbine là một trong những thuốc đầu tiên thuộc nhóm hóa trị đƣợc cục quản lý dƣợc phẩm (FDA) Hoa Kì chấp thuận cho sử dụng điều trị UTP ở ngƣời từ năm 1994 [38] và hiện nay đã đƣợc áp dụng điều trị ở nhiều nƣớc trên thế giới trong đó có Việt Nam. Bên cạnh hiệu quả đã đƣợc chứng minh, vinorelbine có một số TDKMM
nhƣ buồn nôn, mệt mỏi, thiếu máu, giảm bạch cầu…[38]. Hiện tại, ở Việt Nam, số lƣợng đề tài nghiên cứu về tình hình sử dụng cũng nhƣ TDKMM của vinorelbine trong điều trị UTP vẫn đang còn rất ít. Trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu - Bệnh viện Bạch Mai là một trong những trung tâm hàng đầu cả nƣớc về chẩn đoán và điều trị ung thƣ, trong đó có UTP, số lƣợng bệnh nhân có chẩn đoán UTPKTBN đƣợc chỉ định điều trị bằng vinorelbine chiếm tỷ lệ cao. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai “ với hai mục tiêu: 1. Khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine trong điều trị UTPKTBN tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai. 2. Phân tích hiệu quả điều trị và TDKMM của vinorelbine trong điều trị UTPKTBN tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai.
CHƢƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.Tổng quan về ung thƣ phổi Ung thƣ phế quản hay ung thƣ phổi (UTP) là bệnh ác tính phát triển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản, phế nang hoặc từ các tuyến của phế quản[8, 9]. 1.1.1. Dịch tễ học Theo ghi nhận của Globocan IARC (2012) ung thƣ phổi là bệnh ung thƣ phổ biến nhất trên thế giới trong nhiều thập kỉ. Trong năm 2012 ƣớc tính có khoảng 1,8 triệu trƣờng hợp mới (12,9%), 58% trong số đó xảy ra ở các vùng kém phát triển. UTP là ung thƣ phổ biến nhất ở nam giới trên toàn cầu (1,2 triệu, 16,7% trong tổng số) với tỷ lệ mắc bệnh đƣợc ƣớc tính cao nhất tại khu vực Trung và Đông Âu là (53,5 trên 100.000), thứ hai là Đông Á (50,4 trên 100.000) và thấp nhất ở Trung Âu và Tây Phi (lần lƣợt là 2,0 và 1,7 trên 100.000). Ở phụ nữ, tỷ lệ mắc bệnh thƣờng thấp hơn so với nam giới (583.000 trên 1.200.000) [14]. Tại Việt Nam, hằng năm số ngƣời mắc UTP là trên 21 nghìn (17,5%, đứng thứ 2 sau ung thƣ gan ở cả hai giới). Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 41,1/100.000 và ở nữ là 12,2/100.000 dân. Đến năm 2012, có trên 19 nghìn ca tử vong do UTP, chiếm 20,6% tổng số ca tử vong do ung thƣ (đứng thứ 2 sau ung thƣ gan). Tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi ở nam là 37,2/100.000 dân, ở nữ là 10,8/100.000 dân [8, 9]. 1.1.2. Triệu chứng lâm sàng Bệnh nhân có thể phát hiện bệnh tình cờ khi đi khám sức khỏe hoặc gặp một hay nhiều triệu chứng lâm sàng sau:  Ho khan: ho thƣờng kéo dài nhiều tuần (>2 tuần). Chỉ giảm tạm thời hoặc không đỡ với các thuốc giảm ho thông thƣờng [9].
 Ho ra máu: máu ít lẫn với đờm, lúc đầu ít sau tăng dần, lúc đầu máu còn đỏ sau chuyển sang màu đen [9].  Đau ngực: đau thƣờng ở vị trí tƣơng ứng với khối u, cảm giác căng tức nặng ngực. Đối với ung thƣ ngoại vi, đau ngực là do khối u xâm lấn thành ngực [9].  Khó thở: Do u trong lòng khí phế quản chèn ép, xâm lấn gây tắc nghẽn khí phế quản. Do u quá to ở ngoài đè ép vào hoặc do tràn dịch màng phổi gây nên. Ran rít, ran ngáy do khí phế quản lớn bị chèn ép bởi khối u từ bên trong hay khối hạch, khối u đè ép từ bên ngoài vào [9].  Hội chứng nhiễm trùng phế quản – phổi cấp: viêm phổi, áp xe phổi có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do u chèn ép, bệnh nhân thƣờng có sốt, đau ngực, ho khạc đờm, khám lâm sàng thấy hội chứng đông đặc, chụp X-quang có hình ảnh viêm phổi, xét nghiệm thấy máu lắng tăng, bạch cầu tăng [9].  Các biểu hiện khác có thể gặp: gầy sút, sốt, mệt mỏi, khó thở [9]. 1.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng Ngoài các triệu chứng lâm sàng kể trên, cần làm xét nghiệm cận lâm sàng để xác định bệnh:  Chụp X-quang lồng ngực thẳng, nghiêng: là xét nghiệm thƣờng quy, đƣợc sử dụng trong chẩn đoán UTP với các giá trị phát hiện các đám mờ ở phổi, các tổn thƣơng kèm theo: tràn dịch màng phổi, phá huỷ xƣơng [34].  Chụp cắt lớp vi tính: Trong chẩn đoán UTP, chụp cắt lớp vi tính (CT) có nhiều giá trị trong đánh giá u nguyên phát, hạch trung thất, phát hiện các tổn thƣơng di căn nhƣ phổi đổi bên, não, xƣơng, gan, tuyến thƣợng thận [31].  Chụp PET/CT: Hình ảnh PET/CT là sự kết hợp giữa hình ảnh cấu trúc của CT và hình ảnh chức năng của PET, giúp đánh giá giai đoạn bệnh một cách hệ thống và chính xác, từ đó đánh giá khả năng phẫu thuật, lựa chọn phƣơng pháp điều trị thích hợp và tiên lƣợng bệnh [21, 39].  Hình ảnh cộng hưởng từ hạt nhân: Chụp cộng hƣởng từ (MRI) là phƣơng pháp có nhiều giá trị trong chẩn đoán UTP, đặc biệt trong các trƣờng hợp: Đánh giá khối u xâm lấn hay đè đẩy vào mạch máu, di căn xâm lấn tủy xƣơng, tổn thƣơng ở đỉnh phổi, cơ hoành, màng phổi, khối u cạnh cột sống, cột sống, não [11].
 Xét nghiệm tế bào học: Là một trong các phƣơng pháp quan trọng giúp chẩn đoán UTP. Trong một số trƣờng hợp, không thể tiến hành sinh thiết khối u, xét nghiệm tế bào học là hết sức cần thiết [34].  Xét nghiệm mô bệnh học: là xét nghiệm quan trọng nhất, tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định. Có thể làm xét nghiệm mô bệnh học với bệnh phẩm là khối u, hạch đã di căn, bệnh phẩm sinh thiết hoặc mẩu mô sau phẫu thuật [35, 36].  Một số kỹ thuật khác: nội soi phế quản, sinh thiết xuyên thành ngực dƣới hƣớng dẫn của CT, nội soi màng phổi, nội soi trung thất – lồng ngực, xét nghiệm phân tích đột biến gen EGFR, xét nghiệm chất chỉ điểm khối u, siêu âm ổ bụng, đo chức năng hô hấp, xạ hình xƣơng bằng máy SPECT…[34]. 1.1.4. Chẩn đoán  Chẩn đoán xác định [6]  Dựa vào lâm sàng: Triệu chứng lâm sàng (ho khan, ho máu, đau ngực, khó thở), hội chứng cận ung thƣ (đầu ngón tay, ngón chân hình dùi trống, hội chứng nội tiết…).  Cận lâm sàng: X-quang phổi, chụp cắt lớp vi tính ngực...  Chuẩn đoán tế bào học, mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định.  Chẩn đoán phân biệt: với lao phổi, viêm phổi, áp xe phổi [6].  Chẩn đoán giai đoạn: Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC (American Joint Committee on Cancer) năm 2009 và UICC (Union International Contre le Cancer) công nhận bắt đầu vào tháng 1 năm 2010 [8, 13, 22].  T: U nguyên phát  Tx: Không xác định đƣợc u nguyên phát, hoặc có tế bào UT trong dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhƣng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản.  T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát.  Tis: Ung thƣ tại chỗ.
 T1: U có đƣờng kính lớn nhất ≤ 3 cm, u đƣợc bao quanh bằng phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thuỳ khi thăm khám bằng nội soi.  T1a: U có đƣờng kính lớn nhất ≤ 2 cm.  T1b: U có đƣờng kính lớn nhất >2 cm nhƣng ≤ 3 cm.  T2: U> 3 cm nhƣng ≤ 7 cm hoặc u có bất kỳ một trong số các dấu hiệu sau: Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2 cm, xâm lấn lá tạng màng phổi phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới vùng rốn phổi nhƣng không bao gồm toàn bộ phổi.  T2a: U có đƣờng kính lớn nhất > 3 cm nhƣng ≤ 5 cm.  T2b: U có đƣờng kính lớn nhất > 5 cm nhƣng ≤ 7 cm.  T3: Khối u > 7 cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thành phần sau: Thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm nhƣng không xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi.  T4: Khối u với mọi kíc h thƣớc nhƣng xâm lấn vào một trong những thành phần sau: Trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngƣợc, thực quản, thân đốt sống, carina.  N : Hạch vùng  Nx: Hạch vùng không xác định đƣợc.  N0: Không di căn hạch vùng.  N1: Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên và/hoặc hạch rốn phổi cùng bên và hạch trong phổi.  N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dƣới carina.  N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thƣợng đòn.  M : Di căn xa  Mx: Không đánh giá đƣợc di căn xa.  M0: Không có di căn xa.  M1: Di căn xa.
 M1a: Các nhân di căn nằm ở thuỳ đối bên, khối u cùng với các nhân màng phổi hoặc tràn dịch màng phổi (màng tim) ác tính.  M1b: Di căn xa.  Đánh giá giai đoạn Bảng 1.1. Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 7 của AJCC Giai đoạn T N M T1a N0 M0 IA T1b N0 M0 IB T2a N0 M0 T1a N1 M0 T1b N1 M0 IIA T2a N1 M0 T2b N0 M0 T2b N1 M0 T3 N0 M0 IIB T4 No M0 T4 N1 M0 T3 N1 M0 IIIA T1-3 N2 M0 T1-3 N3 M0 IIIB T4 N2-3 M0 IV T bất kì N bất kì M1 1.1.5. Điều trị Tùy theo giai đoạn bệnh, thể mô bệnh học mà phƣơng pháp điều trị sẽ khác nhau. Điều trị có thể đơn thuần hoặc kết hợp nhiều phƣơng pháp. 1.1.5.1. Phẫu thuật
Là phƣơng pháp điều trị tốt nhất, đƣợc lựa chọn đầu tiên đối với ung thƣ phổi giai đoạn còn phẫu thuật đƣợc. Thƣờng đƣợc chỉ định cho các bệnh nhân ở giai đoạn 0, I, II, IIIA khi mà thể trạng bệnh nhân còn tốt, ít đau, chƣa có giảm cân và ho máu, tổn thƣơng khu trú. Các phƣơng pháp phẫu thuật gồm: cắt thùy phổi kèm theo vét hạch rốn thùy, cắt lá phổi kèm theo vét hạch rốn phổi và trung thất, có thể cắt một phần màng tim, thành ngực. Phẫu thuật cắt phân thùy trong trƣờng hợp khối u nhỏ, nằm ngoại vi mà chức năng hô hấp còn hạn chế [8, 22, 33]. 1.1.5.2. Xạ trị Xạ trị là phƣơng pháp sử dụng các bức xạ ion hóa có năng lƣợng cao. Đó là các sóng điện tử (tia X, tia Y…) hoặc các hạt nguyên tử (electron, notron…) để tiêu diệt tế bào ung thƣ. Xạ trị nhằm hạn chế sự phát triển của khối u và ức chế sự hoạt động của các tế bào lan tràn rải rác xung quanh khối u trƣớc và sau phẫu thuật [6, 13, 28]. 1.1.5.3. Hóa trị Điều trị hóa chất là phƣơng pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển, nhân lên của tế bào ung thƣ và thải loại chúng ra khỏi cơ thể, thông qua phản ứng hủy tế bào và độc với tế bào. Phƣơng pháp này đƣợc sử dụng trƣớc hết cho những bệnh nhân mà khối u đã lan rộng hoặc tái phát: giai đoạn IV, IIIB, IIIA [2, 12, 13, 27, 33].  Nguyên tắc sử dụng hóa chất:  Chọn thuốc phù hợp với tế bào ung thƣ nhạy cảm và dùng thuốc với liều phù hợp, ít TDKMM.  Phối hợp các hóa chất để tránh kháng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm TDKMM, nên phối hợp các hóa chất có vị trí và cơ chế tác dụng khác nhau.  Không phối hợp nhiều thuốc có cùng độc tính trên cùng một cơ quan.  Các nhóm điều trị hóa chất:  Điều trị triệu chứng: Nhằm giảm nhẹ các triệu chứng liên quan đến khối u, cải thiện chất lƣợng sống và thời gian sống của bệnh nhân UTP giai đoạn muộn.
 Điều trị tân bổ trợ: Nhằm mục đích làm giảm bớt khối u, giảm thực hiện các biện pháp điều trị tại chỗ dễ dàng hơn hoặc bảo tồn đƣợc các cơ quan, bộ phận có khối u.  Điều trị bổ trợ: Nhằm mục đích tiêu diệt các ổ vi di căn, làm giảm nguy cơ tái phát, tăng thời gian sống cho bệnh nhân.  Điều trị tại chỗ tại vùng: Nhằm tăng nồng độ thuốc tại khối u trong khi làm giảm thiểu đƣợc tác dụng độc với toàn thân của thuốc.  Có nhiều loại hóa chất dược sử dụng trong điều trị UTP, gồm các nhóm sau:  Cisplatin và các muối platin: carboplatin.  Alkaloid của cây dừa cạn: vinblastin, vindesin, vinorelbine  Kháng sinh chống ung thƣ: mitocycin C.  Epipodophyrotoxin: etoposid, teneposid.  Thuốc chống chuyển hóa: gemcitabine.  Taxan: paclitaxel, docetaxel.  Camptothecin: irinotecan, topotecan.  Các thuốc khác: lomustin  Một số phác đồ hóa chất trong điều trị UTP [5, 19].  Phác đồ Vinorelbine đơn chất ( tiêm hoặc uống)  Phác đồ EP: Cisplatin + Etoposid  Phác đồ PC: Paclitaxel + Cisplatin  Phác đồ gemcitabine + cisplatin  Phác đồ CV: Vinorelbine + Cisplatin  Phác đồ có Docetaxel (Taxoter) 1.2. Tổng quan về Vinorelbine Hiện tại, vinorelbine có hai đƣờng dùng chính là truyền tĩnh mạch và uống. Vinorelbine truyền tĩnh mạch có sinh khả dụng cao, tuy nhiên dạng đƣờng dùng này không thuận tiện cho bệnh nhân khi sử dụng (bệnh nhân phải đến viện để truyền thuốc), nguy cơ bị sốc thuốc, gây kích ứng tại vị trí tiêm và thoát mạch (sự cố dịch truyền hay thuốc rò rỉ thoát khỏi tĩnh mạch ra các mô dƣới da hay trong da, có khả năng gây đau, hoại tử và/hoặc tróc vẩy mô). Trong khi vinorelbine dạng uống với liều 60 và 80 mg/m2 có sinh khả dụng tƣơng đƣơng với vinorelbine đƣờng tĩnh mạch liều
25 và 30 mg/m2 [32], thuận tiện trong sử dụng (bệnh nhân có thể tự uống tại nhà), ít có nguy cơ sốc thuốc, tránh đƣợc TDKMM gây kích ứng tại vị trí tiêm hay thuốc rò rỉ thoát khỏi tĩnh mạch của dạng truyền tĩnh mạch. Cả 2 dạng đều đƣợc dùng phổ biến trong điều trị UTP, tuy nhiên các nghiên cứu về vinorelbine chủ yếu trên dạng truyền tĩnh mạch (đơn trị hoặc phối hợp), số lƣợng nghiên cứu về vinorelbine dạng uống còn rất hạn chế. Vì vậy trong đề tài này chúng tôi chỉ nghiên cứu vinorelbine dạng uống đƣợc chỉ định cho bệnh nhân UTP. 1.2.1. Đặc điểm dược lực học Công thức cấu tạo: Hình 1.1. Công thức cấu tạo của vinorelbine Nhóm dược lý: vinca alcaloid và các chất tƣơng tự (ATC Code: L01C A04).
Vinorelbine là một loại thuốc chống ung thƣ thuộc họ vinca alcaloid nhƣng không giống nhƣ tất cả các vinca alcaloid khác, gốc catarantine của vinorelbine đã đƣợc biến đổi cấu trúc. Ở cấp độ phân tử, nó tác động lên trạng thái cân bằng động của tubulin trong bộ vi ống cửa tế bào. Nó ức chế sự trùng hợp tubulin và liên kết ƣu tiên với các vi ống đang phân bào, ảnh hƣởng đến các vi ống trục chỉ ở nồng độ cao. Tác động xoay vòng tubulin ít hơn so với vincristin. Vinorelbine ức chế phân bào ở pha G2_M, gây chết tế bào giữa pha hoặc ở lần phân bào sau [38]. 1.2.2. Đặc tính dược động học  Hấp thu: Sau khi uống, vinorelbine đƣợc hấp thu nhanh, Tmax đạt từ 1,5 đến 3 giờ với nồng độ đỉnh trong máu (Cmax) khoảng 130 ng/ml sau khi uống một liều 80 mg/m²[32].  Phân bố: Thể tích phân bố thuốc ở trạng thái ổn định rất lớn, trung bình 21,2 l/kg (khoảng từ 7,5 - 39,7 l/kg), cho thấy thuốc phân bố tới các mô rộng khắp [32].  Chuyển hóa: Tất cả các chất chuyển hóa của vinorelbine đƣợc hình thành bởi CYP 3A4, đồng vị của cytochrome P450, ngoại trừ 4-O- deacetylvinorelbine có khả năng đƣợc hình thành bởi carboxylesterase, 4-O- deacetylvinorelbine là chất chuyển hóa hoạt động duy nhất tìm thấy trong máu [32].  Thải trừ: Thời gian bán hủy trung bình của vinorelbine là khoảng 40 giờ. Độ thanh thải trong máu cao, gần bằng lƣu lƣợng máu ở gan là 0,72 l/h/kg (khoảng từ 0,32-1,26 l/h/kg) [32]. 1.2.3. Chỉ định Vinorelbine đƣợc chỉ định trong các trƣờng hợp sau [4]:  UTPKTBN.  Ung thƣ vú. 1.2.4. Liều lượng và cách dùng  Bệnh nhân được chỉ định liều như sau [32]: Điều trị bắt đầu: