Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành Dược học: Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp phun sấy

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:70

Thêm vào BST

Báo xấu

63
lượt xem 14
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài thực hiện hai mục tiêu chính sau: Bào chế và đánh giá được một số đặc tính hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp phun sấy và tối ưu hóa được công thức và một số thông số kỹ thuật của quá trình bào chế hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp phun sấy. Mời các bạn tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành Dược học: Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp phun sấy

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC -------- MAI HOÀNG ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN LORATADIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2020
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC -------- Người thực hiện: MAI HOÀNG ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN LORATADIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa : QH2015.Y Người hướng dẫn : ThS. NGUYỄN THỊ HUYỀN Hà Nội – 2020
LỜI CẢM ƠN Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới ThS. Nguyễn Thị Huyền - là người luôn quan tâm, giúp đỡ, hướng dẫn và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thiện khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Nguyễn Văn Khanh và toàn thể các thầy cô bộ môn Bào chế và Công nghệ dược phẩm cùng các thầy cô các bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng, Hóa dược và Kiểm nghiệm thuốc đã giúp đỡ và tạo điều kiện trong quá trình làm khóa luận. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong ban Chủ nhiệm khoa, các phòng ban và cán bộ nhân viên khoa Y - Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội, những người đã dạy bảo tôi trong 5 năm học tập tại trường. Và cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè - những người đã luôn động viên, quan tâm, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và làm khóa luận. Trong quá trình làm khóa luận, không tránh khỏi thiếu sót, tôi rất mong nhận được sự góp ý của các thầy cô để khóa luận của tôi được hoàn thiện hơn. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2020 Sinh viên MAI HOÀNG ANH
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký Hiệu Nội Dung CDH Chất diện hoạt DĐVN Dược Điển Việt Nam DSC Phân tích nhiệt vi sai FTIR Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi HHVL Hỗn hợp vật lý HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPTR Hệ phân tán rắn LOR Loratadin PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh khả dụng TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TKHH Tinh khiết hóa học UV-VIS Tử ngoại - khả kiến (Ultraviolet - Visible) Vđ Vừa đủ XRD Nhiễu xạ tia X (Xray diffraction)
DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang Bảng 2.1 Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 15 Bàng 2.2 Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu 16 Bảng 2.3 Các dụng cụ sử dụng trong thí nghiệm 16 Bảng 3.1 Độ hòa tan của loratadin nguyên liệu 23 Bảng 3.2 Công thức HPTR loratadin sử dụng các chất mang khác nhau 24 và công thức hỗn hợp vật lý Bảng 3.3 Tỷ lệ loratadin hòa tan theo thời gian trong HPTR với chất mang 25 khác nhau và hỗn hợp vật lý Bảng 3.4 Công thức HPTR loratadin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC 26 E6 khác nhau Bảng 3.5 Tỷ lệ loratadin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng tỷ lệ 27 chất mang HPMC E6 khác nhau Bảng 3.6 Công thức HPTR loratadin sử dụng các tỷ lệ Tween 80 khác 28 nhau Bảng 3.7 Tỷ lệ loratadin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng tỷ lệ 29 Tween 80 khác nhau Bảng 3.8 Thiết kế các biến đầu vào 30 Bảng 3.9 Kí hiệu và yêu cầu với biến đầu ra 31 Bảng 3.10 Thiết kế thí nghiệm và kết quả độ hòa tan sau 5 phút, 15 phút 31 thử nghiệm và hiệu suất phun sấy của HPTR loratadin
Bảng 3.11 Ảnh hưởng của các biến đầu vào tới các biến đầu ra 33 Bảng 3.12 Bảng ANOVA cho các biến đầu ra 38 Bảng 3.13 Giá trị dự đoán của các biến đầu ra 39 Bảng 3.14 Thành phần công thức tối ưu hóa 40 Bảng 3.15 Tỷ lệ hòa tan của loratadin và HPTR của loratadin sau 5 phút 44 và 15 phút thử
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ STT Tên hình vẽ, đồ thị Trang Hình 1.1 Công thức cấu tạo của loratadin 2 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ loratadin và độ 22 hấp thụ đo được tại bước sóng 250 nm Hình 3.2 Đồ thị hòa tan của loratadin nguyên liệu 23 Hình 3.3 Đồ thị hòa tan của loratadin trong HPTR với chất mang khác 25 nhau và hỗn hợp vật lý Hình 3.4 Đồ thị hòa tan của loratadin trong HPTR sử dụng các tỷ lệ chất 27 mang HPMC E6 khác nhau Hình 3.5 Đồ thị hòa tan của loratadin trong HPTR sử dụng các tỷ lệ 29 Tween 80 khác nhau Hình 3.6 Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và tỷ lệ 33 Tween/LOR đến phần trăm loratadin giải phóng sau 5 phút Hình 3.7 Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và nhiệt 34 độ đầu vào đến phần trăm loratadin giải phóng sau 5 phút Hình 3.8 Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và nhiệt 35 độ đầu vào đến phần trăm loratadin giải phóng sau 15 phút Hình 3.9 Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và tỷ lệ 35 Tween/LOR đến phần trăm loratadin giải phóng sau 15 phút Hình 3.10 Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC/LOR và tốc 36 độ bơm dịch tới hiệu suất phun sấy Hình 3.11 Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của nhiệt độ đầu vào và tốc độ 37 bơm dịch đến hiệu suất phun sấy
Hình 3.12 Phổ hồng ngoại của loratadin nguyên liệu (a), HPMC E6 (b) và 41 hệ phân tán rắn của loratadin (c) Hình 3.13 Phân tích nhiệt vi sai của hệ phân tán rắn loratadin (a), loratadin 42 nguyên liệu (b) và HPMC E6 (c) Hình 3.14 Phân tích nhiễu xạ tia X của loratadin nguyên liệu (a) và hệ phân 43 tán rắn loratadin (b) Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn phần trăm loratadin hòa tan của mẫu nguyên 44 liệu, mẫu tối ưu thực tế và mẫu tối ưu dự đoán
MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................... 2 1.1. Tổng quan về loratadin .................................................................................... 2 1.1.1. Công thức hóa học và tính chất vật lý ...................................................... 2 1.1.2. Tác dụng dược lý ...................................................................................... 2 1.1.3. Dược động học ......................................................................................... 3 1.1.4. Một số dạng bào chế ................................................................................. 3 1.2. Tổng quan về hệ phân tán rắn (HPTR) .......................................................... 4 1.2.1. Khái niệm ................................................................................................. 4 1.2.2. Phân loại ................................................................................................... 4 1.2.3. Cơ chế làm tăng sự giải phóng dược chất của HPTR .............................. 4 1.2.4. Ưu nhược điểm của HPTR ....................................................................... 5 1.2.5. Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn ................................................ 5 1.2.6. Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn ............................................... 7 1.2.7. Phương pháp đánh giá ............................................................................ 10 1.3. Tổng quan về phương pháp phun sấy .......................................................... 11 1.3.1. Khái niệm ............................................................................................... 11 1.3.2. Ưu nhược điểm của phương pháp phun sấy ........................................... 11 1.3.3. Quá trình phun sấy ................................................................................. 12 1.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình phun sấy ......................................... 12 1.3.5. Ứng dụng của phun sấy .......................................................................... 13
1.4. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn loratadin......................................... 14 1.4.1. Nghiên cứu trong nước ........................................................................... 14 1.4.2. Nghiên cứu ngoài nước .......................................................................... 14 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 15 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị................................................................................ 15 2.2.1. Nguyên vật liệu ............................................................................................ 15 2.2.2. Thiết bị và dụng cụ....................................................................................... 15 2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................... 17 2.2.1. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn ......................................................... 17 2.2.2. Phương pháp bào chế hỗn hợp vật lý ........................................................... 17 2.2.3. Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn ........................................................ 18 2.2.4. Phương pháp thiết kế thí nghiệm, xử lý số liệu và tối ưu hóa công thức .... 20 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................... 22 3.1. Định lượng loratadin bằng phương pháp đo quang.................................... 22 3.1.1. Xác định đỉnh cực đại hấp thụ của loratadin .......................................... 22 3.1.2. Đường chuẩn định lượng loratadin bằng phương pháp đo quang .......... 22 3.2. Khảo sát độ hòa tan của loratadin nguyên liệu ........................................... 23 3.3. Khảo sát sơ bộ khi xây dựng công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy ........................................................................................................... 24 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của chất mang tới khả năng hòa tan của loratadin 24 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất và chất mang HPMC E6 ........ 26 3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất diện hoạt dùng trong hệ phân tán rắn đến khả năng hòa tan của loratadin ........................................................................ 28 3.4. Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế HPTR loratadin..... 30 3.4.1. Các biến đầu vào .................................................................................... 30
3.4.2. Các biến đầu ra ....................................................................................... 30 3.4.3. Thiết kế thí nghiệm và kết quả ............................................................... 31 3.4.4. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng .............................................................. 32 3.4.5. Xác định công thức tối ưu của HPTR loratadin ..................................... 37 3.4.6. Đánh giá một số đặc tính của hệ phân tán rắn bào chế theo công thức tối ưu 39 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................................ 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO
ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, các bệnh liên quan đến dị ứng như viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị ứng, nổi mày đay có xu hướng ngày càng tăng. Bệnh viêm mũi dị ứng ảnh hưởng tới chất lượng cuộc sống của một bộ phận không nhỏ dân số trên thế giới; khoảng 27% ở Hàn Quốc [29], từ 10 - 30% ở Mỹ [36] hay 20 - 25% ở Canada [17]. Khí hậu nhiệt đới cùng với các yếu tố về biến đổi khí hậu, ô nhiễm môi trường gia tăng như hiện nay thì bệnh dị ứng cũng rất phổ biến ở Việt Nam. Loratadin là thuốc chống dị ứng kháng histamin thế hệ thứ hai có tác động đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên được sử dụng phổ biến trong điều trị các bệnh dị ứng liên quan đến giải phóng histamin. Tuy nhiên do đặc tính tan kém nên sinh khả dụng đường uống của loratadin thấp (khoảng 40%) dẫn đến tác dụng lâm sàng không đạt được hiệu quả như mong muốn. Vì vậy, cho đến nay, các nhà khoa học luôn tìm kiếm các giải pháp để nâng cao sinh khả dụng của thuốc như tạo muối [26], giảm kích thước hạt [39], tạo phức với β-cyclodextrin [31], sử dụng chất diện hoạt [40] , tạo hệ phân tán rắn [12, 24, 27]... Trong đó, hệ phân tán rắn là giải pháp có nhiều tiềm năng do phương pháp bào chế đơn giản, giúp tăng cường độ hòa tan cũng như khắc phục được những hạn chế của các phương pháp trước đây. Trong hệ phân tán rắn trạng thái của dược chất được thay đổi từ kết tinh sang vô định hình, kích thước tiểu phân được giảm đến mức độ rất mịn, sự có mặt của chất mang thân nước làm tăng tính thấm ướt do đó mà cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [41]. Hệ phân tán rắn thường được điều chế bằng phương pháp nóng chảy, phương pháp dung môi hoặc kết hợp cả nóng chảy - dung môi. Tuy nhiên, phương pháp nóng chảy có nhược điểm là sử dụng nhiệt độ cao trong quá trình bào chế có thể gây ra sự phân hủy hóa học của dược chất, chất mang hoặc cả hai [20]. Vì vậy, với mong muốn cải thiện độ hòa tan của loratadin chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp phun sấy” với mục tiêu: 1. Bào chế và đánh giá được một số đặc tính hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp phun sấy. 2. Tối ưu hóa được công thức và một số thông số kỹ thuật của quá trình bào chế hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp phun sấy. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về loratadin 1.1.1. Công thức hóa học và tính chất vật lý Hình 1.1. Công thức cấu tạo của loratadin Loratadin có tên khoa học là ethyl 4 - (8-chloro - 5,6 - dihydro - 11H - benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridin - 11 - yliden) piperidin - 1 - carboxylat [8, 33] và công thức phân tử là C22H23ClN2O2. Ngoài loratadin, thuốc kháng histamin thế hệ hai còn có fexofenadin, cetirizin, levocetirizin... Khối lượng phân tử của loratadin là 382,9 g/mol. Loratadin có dạng bột kết tinh màu trắng hoặc trắng đục; không tan trong nước, tan tốt trong aceteon, chloroform, methanol, toluen. Theo bảng phân loại sinh dược học (BCS), loratadin thuộc nhóm II là nhóm dược chất có tính thấm cao và độ tan kém. Độ tan của loratadin trong nước dưới 1 mg/ml ở 25oC. Nhiệt độ nóng chảy của loratadin là 132 - 137oC [8, 33], giá trị logP là 5,2 và pKa là 5,0 [19]. 1.1.2. Tác dụng dược lý Loratadin là thuốc kháng histamin tác dụng kéo dài thuộc thế hệ thứ hai. Loratadin tác động đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên. Loratadin không qua hàng rào máu não nên hầu như không có tác động lên thụ thể H1 của hệ thần kinh trung ương, do đó ít gây an thần, không chống nôn và không kháng cholinergic. Loratadin cho thấy tác dụng phụ, đặc biệt là tác dụng an thần, thấp hơn những thuốc kháng histamin thuộc thế hệ hai khác. 2
Loratadin có tác dụng giảm nhẹ triệu chứng của viêm mũi và viêm kết mạc dị ứng do giải phóng histamin. Ngoài ra còn có tác dụng chống ngứa và nổi mày đay liên quan đến histamin. Tuy nhiên, loratadin không có tác dụng bảo vệ hoặc hỗ trợ lâm sàng đối với trường hợp giải phóng histamin nặng như sốc phản vệ [2, 8]. Loratadin được chuyển hóa bởi cytochrom P450 isoenzym CYP3A4 và CYP2D6 nên khi sử dụng đồng thời những thuốc ức chế hoặc bị chuyển hóa bằng những enzym này có thể tạo ra thay đổi về nồng độ thuốc trong huyết tương. Khi dùng loratadin chung với những thuốc ức chế enzym như cimetidin, erythromycin, ketoconazol sẽ làm tăng nồng độ loratadin trong huyết tương [1, 2]. 1.1.3. Dược động học Loratadin hấp thu nhanh sau khi uống. Tác dụng kháng histamin xuất hiện trong vòng 1 - 4 giờ, đạt tối đa sau 8 - 12 giờ, và kéo dài hơn 24 giờ. Loratadin bị chuyển hóa qua gan lần đầu bởi hệ enzym microsom cytochrom P450, hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính là descarboethoxyloratadin (desloratadin). Nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình của loratadin và desloratadin tương ứng là 1,5 và 3,7 giờ. 98% loratadin liên kết với protein huyết tương. Thời gian bán thải của loratadin là 8,4 giờ và của desloratadin là 28 giờ. Thời gian bán thải biến đổi nhiều giữa các cá thể, không bị ảnh hưởng bởi urê máu, tăng ở người cao tuổi và người xơ gan. Độ thanh thải của thuốc là 57 - 142 ml/phút/kg, không bị ảnh hưởng bởi urê máu nhưng giảm ở người bệnh xơ gan. Thể tích phân bố của thuốc là 80 - 120 lít/kg. Loratadin và chất chuyển hóa của nó desloratadin vào sữa mẹ nhưng không qua hàng rào máu - não ở liều thông thường. Hầu hết liều của loratadin được bài tiết ngang nhau qua nước tiểu và phân dưới dạng chuyển hóa [1, 2, 8]. 1.1.4. Một số dạng bào chế Loratadin được chấp thuận lưu hành ở Mỹ vào năm 1993 và trở thành thuốc không kê đơn vào năm 2002. Loratadin thường được sử dụng qua đường uống với biệt dược gốc là Claritin ở dạng viên nén và viên nang 5 mg, 10 mg [21]. Ngoài dạng viên nang và viên nén, loratadin còn có cả viên nén rã nhanh Claritin RediTabs 10 mg, sirô Erolin 1 mg/ml và chế phẩm viên nén giải phóng kéo dài Claritin-D kết hợp 5 mg loratadin với 120 mg pseudoephedrin sulfat. 3
Hiện nay có nhiều thuốc chứa dược chất loratadin được đăng ký và lưu hành ở Việt Nam. Các thuốc được nhập khẩu từ Mỹ (Clarityne), từ Hungary (Erolin) hay từ Ấn Độ (Loratadine 10, Loridin rapitab) và thuốc sản xuất trong nước như Airtalin, Savi lora 10, Loratadin 10 mg (Traphaco),... 1.2. Tổng quan về hệ phân tán rắn 1.2.1. Khái niệm Hệ phân tán rắn là hệ mà một hay nhiều dược chất được phân tán trong một hay nhiều chất mang rắn hoặc cốt trơ về mặt dược lý được điều chế bằng nhiều phương pháp [5, 11]. Trong đó, dược chất ít tan được phân tán vào trong chất mang và tồn tại dưới dạng tinh thể mịn, vô định hình hoặc dạng phân tử trong chất mang tinh thể hoặc vô định hình. Sekiguchi và Obi là những người đầu tiên đặt nền móng nghiên cứu hệ phân tán rắn vào năm 1961 như là một biện pháp để cải thiện độ tan và tăng sinh khả dụng của dược chất kém tan trong nước bằng cách tạo hỗn hợp eutecti gồm dược chất đó và một chất dễ tan trong nước (urê) [25]. HPTR cho đến ngày nay đã được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu và chế phẩm trên thị trường với mục đích làm tăng độ tan, độ ổn định, che dấu mùi vị hay kiểm soát giải phóng dược chất nhằm làm tăng sinh khả dụng của thuốc khi đưa vào dạng viên nén, viên nang, thuốc đạn, thuốc mỡ hay thuốc tiêm. 1.2.2. Phân loại Căn cứ vào cấu trúc lý hóa mà người ta phân HPTR thành các loại như sau [11]: - Hỗn hợp eutecti đơn giản. - Dung dịch rắn có dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang. - Dược chất tồn tại kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh. - Cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn. - Phức hợp giữa dược chất và chất mang. - Sự kết hợp của các loại trên. 1.2.3. Cơ chế làm tăng sinh khả dụng cho dược chất của HPTR HPTR làm tăng sinh khả dụng cho dược chất ít tan bằng cách làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan theo một số cơ chế như HPTR làm giảm kích thước tiểu phân dược chất, dược chất được phân tán ở mức độ cực mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu 4
trúc dung dịch rắn. Ngoài ra, sự tương tác giữa dược chất và chất mang sẽ ngăn chặn sự kết tụ của các tiểu phân mịn do chất mang bao quanh các tiểu phân dược chất, tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang được hòa tan. Dược chất được chuyển từ dạng tinh thể thành dạng vô định hình trong HPTR. Độ tan của dược chất ở trạng thái vô định hình tăng lên đáng kể do không cần năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể trong quá trình hòa tan. Hơn nữa, sự có mặt của chất mang thân nước (acid hữu cơ, acid mật và dẫn chất, urea...) và chất diện hoạt trong HPTR làm tăng mức độ thấm môi trường hòa tan của dược chất [11, 27, 34]. 1.2.4. Ưu nhược điểm của HPTR • Ưu điểm HPTR cải thiện độ hòa tan của dược chất ít tan, làm tăng độ hòa tan của dược chất qua cơ chế giảm kích thước tiểu phân, tăng tính thấm, tồn tại ở dạng vô định hình,... từ đó tăng tính thấm qua màng sinh học và tăng sinh khả dụng. Do có chất mang thân nước bao quanh mà HPTR còn cải thiện cả độ ổn định của dược chất [35]. • Nhược điểm Mặc dù có nhiều ưu điểm nhưng HPTR lại không ổn định làm cho dược chất bị kết tinh lại từ trạng thái vô định hình trong quá trình bảo quản dẫn đến giảm sinh khả dụng. Một trong những lí do khiến HPTR không ổn định là do chất mang dễ hút ẩm, dẫn đến tách pha, kết tinh tinh thể khi bảo quản. Khi hòa tan còn gặp phải hiện tượng tái kết tủa dược chất do quá bão hòa. Không chỉ tính chất vật lý mà các đặc điểm, tính chất của từng phương pháp cần được xem xét kĩ càng: như phương pháp đun chảy cần quan tâm tới nhiệt độ đun nóng, thời gian đun nóng, phương pháp làm lạnh,... hay đối với phương pháp dung môi thì là loại dung môi, tỷ lệ dược chất/dung môi, kĩ thuật loại bỏ dung môi... Một nhược điểm khác của HPTR là mối tương quan kém giữa dữ liệu hòa tan in vitro và sự hấp thu khi làm in vivo [35]. 1.2.5. Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn 1.2.5.1. Yêu cầu đối với chất mang Tùy thuộc vào mục đích sử dụng của HPTR mà chất mang cần đáp ứng một số yêu cầu sau [15]: - Dễ tan trong nước và dịch tiêu hóa. 5
- Không độc, trơ về mặt dược lý. - Có khả năng làm tăng độ tan và tốc độ tan của dược chất ít tan. - Tạo được HPTR có độ ổn định cao trong quá trình bảo quản, phù hợp với dạng thuốc dự kiến. - Thích hợp với phương pháp bào chế và dạng bào chế: chất mang sử dụng trong phương pháp đun chảy phải có nhiệt độ nóng chảy thấp và bền vững về mặt nhiệt động học, còn chất mang sử dụng trong phương pháp dung môi phải dễ tan trong dung môi hòa tan và dễ loại dung môi ngay cả khi dung dịch có độ nhớt cao. 1.2.5.2. Một số chất mang thường sử dụng • Polyethylen glycol (PEG) PEG có nhiều khối lượng phân tử khác nhau từ 200 - 300000 nhưng PEG 4000 - 6000 là những loại được dùng phổ biến làm chất mang trong HPTR với dược chất ít tan. PEG có nhiều ưu điểm như bền về mặt lý hóa, ít bị ảnh hưởng bởi vi khuẩn nấm mốc, không độc, có khả năng cải thiện tính thấm ướt cho dược chất [27]. Ngoài ra, các loại PEG đều có nhiệt độ nóng chảy dưới 65ºC lại tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ nên thuận lợi khi bào chế HPTR bằng các phương pháp đun chảy và phương pháp dung môi. Tuy nhiên PEG rất dễ hút ẩm và độ nhớt thay đổi theo khối lượng phân tử nên xem xét về độ ổn định và lựa chọn PEG phù hợp với mục đích bào chế HPTR. • Polyvinyl pyrolidon (PVP) PVP được trùng hợp từ vinylpyrrolidon có trọng lượng phân tử từ 2500 đến 3000000. Một số loại thông dụng trong sản xuất dược phẩm như PVP K15, PVP K30, PVP K60, PVP K90 với chỉ số K biểu thị khối lượng phân tử trung bình của PVP. Do khả năng hòa tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ nên thích hợp dùng làm chất mang trong HPTR bào chế bằng phương pháp dung môi. Tương tự PEG, PVP có thể cải thiện khả năng thấm ướt của dược chất ít tan [27]. Độ dài chuỗi của PVP có ảnh hưởng rất lớn đến độ hòa tan của HPTR, khi tăng chiều dài chuỗi độ hòa tan trong nước của PVP kém hơn và độ nhớt giảm dần. Nhược điểm của PVP là rất háo ẩm nên dễ hút ẩm vào HPTR. • Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) HPMC là hỗn hợp của methyl và hydroxypropyl ete cellulose, trong đó 16,5 - 30% các nhóm hydroxyl được methyl hóa và 4 - 32% là dẫn xuất với các nhóm 6
hydroxypropyl. Các HPMC hầu hết đều hòa tan được trong nước, hỗn hợp ethanol với dichloromethan và methanol với dichloromethan [18]. • Urê Urê là chất chuyển hóa bình thường của cơ thể, không độc, trơ về tác dụng dược lý. Ngoài ra, urê có nhiệt độ nóng chảy thấp, dễ tan trong nước và tan tốt trong nhiều dung môi hữu cơ, do đó phù hợp với cả hai phương pháp đun chảy và dung môi [18, 27]. • Các loại đường Thích hợp với phương pháp nghiền do chúng không bền ở điểm chảy. Các đường hay dùng như manitol, fructose, lactose và đặc biệt là β-cyclodextrin. β-cyclodextrin có khả năng tạo thành phức chất lồng làm tăng độ tan cho dược chất ít tan. Hiện nay β- cyclodextrin và dẫn chất hydroxyl propyl β-cyclodextrin được nghiên cứu ứng dụng nhiều [18]. • Chất diện hoạt Chất diện hoạt có hiệu quả cao trong việc tăng độ hòa tan của dược chất ít tan do cải thiện khả năng thấm ướt và micell hóa. Trong thực tế đôi khi bằng cách tăng độ hòa tan và giảm sức căng bề mặt của tinh thể đang phát triển, chất diện hoạt có thể gây ra kết tủa in vivo, vì vậy việc bổ sung một lượng lớn chất diện hoạt là không khả thi. Chất diện hoạt ít khi dùng một mình làm chất mang trong HPTR mà thường dùng phối hợp với các chất mang khác. Các chất diện hoạt được dùng nhiều là các Tween, Natri lauryl sulfat, các alkali dodecyl sulfat [18]. 1.2.6. Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn Dựa vào tính chất vật lý, hóa học của dược chất và chất mang mà chọn phương pháp bào chế phù hợp. Một số phương pháp phổ biến thường được sử dụng bao gồm: 1.2.6.1. Phương pháp đun chảy • Đối tượng áp dụng Chỉ áp dụng cho dược chất bền với nhiệt và chất mang có nhiệt độ nóng chảy tương đối thấp (PEG 4000, PEG 6000, urê...). Dược chất và chất mang ở nhiệt độ nóng chảy cao cũng có thể áp dụng khi sử dụng đồng chất mang. • Cách tiến hành Hỗn hợp dược chất và chất mang được đun chảy, hoặc phối hợp dược chất vào chất mang đã đun chảy ở nhiệt độ thích hợp, khuấy trộn đến khi thu được dung dịch trong suốt để dược chất và chất mang trộn lẫn với nhau ở trạng thái chảy lỏng. Sau đó 7
tiến hành làm lạnh đột ngột, đồng thời khuấy trộn liên tục cho đến khi hệ đông rắn lại tạo thành HPTR. Có thể làm lạnh bằng nhiều cách như nước đá [11], ngâm trong nitơ lỏng [37] hoặc phun hỗn hợp nóng chảy vào môi trường có nhiệt độ thấp hơn điểm nóng chảy của chất mang [7]. Khối rắn được để ổn định một thời gian, sau đó được phân chia tới kích thước xác định [5, 18]. • Ưu điểm Phương pháp đun chảy là một phương pháp đơn giản, dễ thực hiện. Ngoài ra, phương pháp là không bị phụ thuộc nhiều vào thiết bị máy móc nên đem lại lợi ích về mặt kinh tế. • Nhược điểm Phương pháp này không áp dụng cho dược chất và chất mang kém ổn định với nhiệt vì nguy cơ làm phân hủy hoặc bay hơi dược chất. Trong một số trường hợp HPTR có thể xảy ra hiện tượng tách pha trong quá trình làm lạnh. 1.2.6.2. Phương pháp dung môi • Đối tượng áp dụng Phương pháp dung môi áp dụng cho các dược chất kém bền với nhiệt, có thể đồng tan hoặc không đồng tan với chất mang, chất mang có điểm nóng chảy cao như PVP, polysaccharid,... Các loại dung môi thường được sử dụng là ethanol, chloroform, dicloromethan hoặc hỗn hợp các loại dung môi này do dung môi có khả năng hòa tan cao, ít độc, không dễ cháy. • Cách tiến hành Dược chất và chất mang được hòa tan trong một lượng dung môi tối thiểu. Nếu dược chất và chất mang không đồng tan thì có thể dùng hai dung môi khác nhau để hòa tan riêng, sau đó khuấy trộn. Dung môi sau khi hòa tan dược chất và chất mang sẽ được loại bỏ bằng một số cách: bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cô quay hoặc tủ sấy chân không ở nhiệt độ thấp; phun sấy ở nhiệt độ thích hợp hay loại dung môi bằng phương pháp đông khô. Cuối cùng phân chia hạt tới kích thước mong muốn bằng rây, nghiền. • Ưu điểm Ưu điểm của phương pháp phun sấy là phương pháp có phạm vi áp dụng rộng cho cả dược chất dễ bay hơi và kém bền với nhiệt. Quá trình hòa tan không có sự xuất hiện của nhiệt còn khi phun sấy thì thời gian dược chất tiếp xúc nhiệt ngắn nên ít ảnh 8
hưởng đến dược chất, chất mang. Ngoài ra, phương pháp có quy trình thực hiện dễ dàng và hoàn toàn áp dụng được trong sản xuất với quy mô lớn [35]. • Nhược điểm Độc tính của dung môi hữu cơ là một vấn đề đối với phương pháp phun sấy. Hầu hết các dung môi hữu cơ đều có độc tính nhất định, vì vậy việc loại bỏ dung môi là rất quan trọng. Ngoài ra, lượng dung môi tồn dư trong HPTR cũng là nguyên nhân ảnh hưởng đến độ ổn định (lí hóa, sinh học) của sản phẩm. Hiện tượng tách pha có thể xảy ra trong quá trình loại bỏ dung môi. So với các phương pháp khác, phương pháp dung môi thường có giá thành sản xuất cao do phụ thuộc nhiều với thiết bị máy móc [35]. 1.2.6.3. Phương pháp nghiền • Đối tượng áp dụng Khi không thể đun chảy hay không chọn được dung môi để hòa tan dược chất và chất mang. • Cách tiến hành Đầu tiên đem nghiễn hỗn hợp dược chất và chất mang với một lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp (có thể là nước) trong một thời gian dài bằng chày cối hoặc máy nghiền, thu được khối nhão. Khối bột nhão sẽ được làm khô, sau đó đem nghiền hoặc rây thu được hạt có kích thước thích hợp. • Ưu điểm Phương pháp nghiền là phương pháp đơn giản, dễ thực hiện. Ngoài ra phương pháp này tiết kiệm chi phí vì không phụ thuộc nhiều vào thiết bị. • Nhược điểm Sản phẩm phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm của người thực hiện bào chế đặc biệt trong quá trình tạo bột nhão. Khối bột nhão phải tiếp xúc với nhiệt độ cao trong khoảng thời gian dài có thể ảnh hưởng tới độ ổn định của dược chất và chất mang. 1.2.6.4. Phương pháp CO2 siêu tới hạn • Cách tiến hành Ở phương pháp này, CO2 được dùng như một dung môi. Dược chất và chất mang trộn trong CO2 lỏng được phun vào một bình có áp suất thấp hơn và các tiểu phân ngay lập tức được hình thành. Đem kết tủa đi sấy khô, nghiền và rây lấy hạt có kích thước thích hợp [5, 18]. • Ưu điểm 9