Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 2-Thioxo-1,3-Thiazoliđin-4-On, dẫn xuất của 7-Hiđroxi-4-Metylcoumarin

Chia sẻ: Lavie Lavie | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:118

Thêm vào BST

Báo xấu

71
lượt xem 9
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nội dung chính của khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 2-Thioxo-1,3-Thiazoliđin-4-On, dẫn xuất của 7-Hiđroxi-4-Metylcoumarin là nhằm nêu lên phương pháp tổng hợp các chất axit thiocacbonyl–bis–thioglicolic; 7–hiđroxi–4–metylcoumarin; este etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat;... Mời các bạn tham khảo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 2-Thioxo-1,3-Thiazoliđin-4-On, dẫn xuất của 7-Hiđroxi-4-Metylcoumarin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Ngành: Hóa hữu cơ TÊN ĐỀ TÀI GVHD : TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH : HUỲNH THỊ NHÀN TP. Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2013
LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này; cho phép em gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến thầy Nguyễn Tiến Công, thầy rất nhiệt tình, chu đáo, luôn khuyến khích, động viên, quan tâm đến tiến trình thực hiện của em để cho em những lời khuyên quý báu nhất trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Em xin chân thành cảm ơn ThS.Trần Thị Minh Định (khoa Sinh học trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh) đã giúp đỡ em trong quá trình thử hoạt tính kháng khuẩn. Ngoài ra em cũng xin chân thành cảm ơn nhà trường, các thầy cô đang công tác ở phòng thí nghiệm, các thầy cô trong khoa Hóa học đã giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện tại phòng thí nghiệm. Gia đình, anh chị, bạn bè – những người thân yêu luôn luôn động viên, giúp đỡ em trong thời gian qua. Trong quá trình thực hiện khóa luận, em cũng nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình từ sinh viên Lương Văn Hùng, lớp Hóa K36C. Vì thời gian có hạn cũng như chưa có kinh nghiệm nên chắc hẳn khóa luận của em không tránh khỏi những thiếu sót. Em xin ghi nhận mọi sự đóng góp từ Quý thầy cô và bạn bè để khóa luận của em được hoàn thiện. Cuối cùng, cho phép em gửi lời cảm ơn và lời chúc tốt đẹp nhất đến Quý thầy cô, nhà trường, gia đình và bạn bè. Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2013 Sinh viên thực hiện Huỳnh Thị Nhàn SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang i
MỤC LỤC MỤC LỤC ..............................................................................................................vii DANH MỤC CÁC BẢNG ...................................................................................... v DANH MỤC CÁC HÌNH ......................................................................................vi DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ......................................................................vii LỜI MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................... 1 1.1. Vài nét về coumarin ................................................................................................. 2 1.2. Vài nét về 7–hiđroxi–4–metylcoumarin .................................................................. 3 1.2.1. Cấu tạo, danh pháp ............................................................................................. 3 1.2.2. Tính chất vật lí ................................................................................................... 3 1.2.3. Phương pháp tổng hợp 7–hiđroxi–4–metylcoumarin ........................................ 4 1.2.4. Một số phản ứng chuyển hóa của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin ........................ 5 1.2.5. Một số ứng dụng của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin .......................................... 8 1.3. Vài nét về 1,3–thiazoliđin–4–on ............................................................................. 10 1.3.1. Cấu tạo, danh pháp ........................................................................................... 10 1.3.2. Tổng hợp 1,3–thiazoliđin–4–on và dẫn xuất.................................................... 10 1.3.3. Một số phản ứng chuyển hóa 1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất .............. 14 1.3.4. Một số ứng dụng của 1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất ........................... 15 1.4. Vài nét về 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on ............................................................. 18 1.4.1. Cấu tạo, danh pháp ........................................................................................... 18 1.4.2. Tổng hợp 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất ............................. 19 1.4.3. Một số phản ứng chuyển hóa 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất .................................................................................................................................... 20 1.4.4. Một số ứng dụng của 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất .......... 26 SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang ii
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM............................................................................ 29 2.1. Sơ đồ thực nghiệm ................................................................................................. 29 2.2. Tổng hợp các chất .................................................................................................. 30 2.2.1. Điều chế axit thiocacbonyl–bis–thioglicolic ................................................... 30 2.2.2. Tổng hợp 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A) ..................................................... 31 2.2.3. Tổng hợp este etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (B) ................................ 32 2.2.4. Tổng hợp 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (C) ................................. 33 2.2.5. Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3– thiazoliđin–4–on (D) .................................................................................................. 34 2.2.6. Tổng hợp một số dẫn xuất của 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 1 –E 3 ) ....... 35 2.2.6.1. Tổng hợp 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetyl amino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 1 ) ......................................................... 35 2.2.6.2. Tổng hợp 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7– yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 2 ) ....................................... 36 2.2.6.3.Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino) –5–(4– nitrobenzyliđen)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 3 ) .......................................... 37 2.3. Xác định nhiệt độ nóng chảy, cấu trúc và hoạt tính kháng khuẩn ........................ 38 2.3.1. Nhiệt độ nóng chảy .......................................................................................... 38 2.3.2. Phổ hồng ngoại (IR) ......................................................................................... 38 2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H–NMR, 13C–NMR, HSQC, HMBC) ............ 38 2.3.4. Phổ khối lượng (HR–MS) ................................................................................. 38 2.3.5. Hoạt tính kháng khuẩn ...................................................................................... 38 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ....................................................... 40 3.1. Tổng hợp 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A) ............................................................ 40 3.2. Tổng hợp este etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (B) ....................................... 42 3.3. Tổng hợp 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (C) .......................................... 45 SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang iii
3.4. Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin– 4–on (D) ......................................................................................................................... 48 3.5. Tổng hợp các dẫn xuất của 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on .................................. 53 3.5.1. Tổng hợp 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7– yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 1 ) .......................................... 53 3.5.2. Tổng hợp 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino) –2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 2 )........................................................................ 62 3.5.3. Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)– 5–(4–nitrobenzyliđen) –2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 3 )........................................................................ 64 3.6. Kết quả thăm dò hoạt tính kháng khuẩn ................................................................. 71 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ........................................................... 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................... 73 PHỤ LỤC SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang iv
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Kết quả quy kết phổ cộng hưởng từ hạt nhân của chất (D)………….trang 53 Bảng 3.2. Kết quả quy kết phổ IR của các chất (E 1 –E 3 )………………………. trang 56 Bảng 3.3. Kết quả quy kết phổ HSQC của chất (E 1 )………………………….. trang 60 Bảng 3.4. Kết quả quy kết phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các chất (E 1 –E 3 ) ...trang 67 Bảng 3.5. Một số tính chất vật lý của các chất tổng hợp …….…………………trang 70 Bảng 3.6. Đường kính vô khuẩn của các hợp chất (E 1 –E 3 ) ……………………trang 71 SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang v
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A)……………trang 42 Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (B)…....trang 44 Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (C)...trang 47 Hình 3.4. Phổ IR của hợp chất 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo– 1,3–thiazoliđin–4–on (D)………………………………………………………trang 49 Hình 3.5. Phổ proton 1H–NMR của 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2– thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (D)……………………………………………….trang 51 Hình 3.6. Phổ proton 1H–NMR giãn rộng của 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetyl amino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (D)…………………………………....trang 52 Hình 3.7. Phổ IR của 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetyl amino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 1 )…………………………………..trang 55 Hình 3.8. Phổ proton 1H–NMR của 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin– 7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 1 )……………………trang 58 Hình 3.9. Phổ HSQC của 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7– yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 1 )………………………trang 59 Hình 3.10. Phổ proton 1H–NMR của chất 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metyl coumarin–7–yloxiaxetylamino) –2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 2 )……...trang 63 Hình 3.11. Phổ proton 1H–NMR của chất 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino) –5–(4–nitrobenzyliđen)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 3 )………………..trang 65 Hình 3.12. Phổ HR–MS của 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxi axetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 1 )…………………………….trang 69 Hình 3.13. Phổ HR–MS của chất 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7– yloxiaxetylamino) –2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 2 )……………………...trang 69 SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang vi
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT 13 C –NMR: phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon–13 1 H –NMR : phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton HMBC: phổ tương tác xa 13C–1H HSQC: phổ tương tác gần 13C–1H IR: phổ hồng ngoại MS: phổ khối lượng DMSO: đimetyl sunfoxit DBU: 1,8–điazabicyclo[5.4.0]unđec–7–en DME: đimetoxietan THF: tetrahyđrofuran DMAD: đimetyl axetylenđicacboxylat IC50: nồng độ/liều lượng của mẫu mà tại đó có thể ức chế 50% đối tượng thử EC50: nồng độ/ liều lượng của mẫu tác dụng tối đa 50% đối tượng thử SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang vii
LỜI MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển của khoa học nói chung và hóa học nói riêng, hóa học hữu cơ ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể người và động vật. Với mục đích điều trị các căn bệnh hiểm nghèo, phục vụ tốt hơn nhu cầu thiết yếu của cuộc sống, việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng ngày càng nhận được sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu. Các hợp chất dị vòng có sức hấp dẫn đặc biệt với các nhà hóa học hữu cơ không chỉ bởi cấu trúc đặc biệt mà còn do khả năng ứng dụng to lớn của chúng trong các lĩnh vực y dược, nông nghiệp, phân tích…. Dị vòng 1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất của chúng nhận được sự quan tâm trong những năm gần đây bởi hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm. Nhiều dẫn xuất của dị vòng 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on có khả năng kháng khuẩn[37], ngăn ngừa nấm mốc, kháng viêm, giảm đau, kháng HIV–1, chống lao, kháng vi trùng [17], [20]. Với hi vọng tìm ra những hợp chất mới, là dẫn xuất của dị vòng 2–thioxo–1,3– thiazoliđin–4–on có hoạt tính sinh học cao, chúng tôi đã thực hiện đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 2–THIOXO–1,3– THIAZOLIĐIN–4–ON, DẪN XUẤT CỦA 7–HIĐROXI–4–METYLCOUMARIN” Nhiệm vụ của đề tài: • Tổng hợp một số dẫn xuất của 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on từ hóa chất ban đầu là resorxinol và etyl axetoaxetat. • Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất đã tổng hợp bằng các phương pháp vật lí hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng. • Thăm dò hoạt tính sinh học của các chất đã tổng hợp được với một số chủng vi khuẩn gram dương và gram âm.
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1.Vài nét về coumarin Benzo α–pyron là coumarin đơn giản nhất được tìm thấy trong hạt cây thuộc họ đậu Dipteryx odorata Willd vào năm 1820. Cây này mọc ở Braxin, có tên địa phương là “coumarou”; do đó mà benzo α–pyron (với tên hệ thống là 2H–chromen–2–on) còn được gọi là coumarin[5]. Coumarin có công thức phân tử là C 9 H 6 O 2 , khối lượng phân tử M=146, có công thức cấu tạo như sau: 4 5 3 6 2 7 O O 1 8 Phân tích tia X cho thấy, coumarin gần như có cấu tạo phẳng. Hai đồng phân hay gặp nhất của coumarin là: • Cromon (tên hệ thống là 4H–chromen–4–on) O O • Isocoumarin (tên hệ thống là 1H–isochromen–1–on) O O
1.2. Vài nét về 7–hiđroxi–4–metylcoumarin 1.2.1. Cấu tạo, danh pháp Hợp chất 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (7–hidroxy–4–methyl–2H–chromen–2–one hay β–metylumbelliferone) có công thức phân tử là C 10 H 8 O 3 , khối lượng phân tử M=176, có công thức cấu tạo như sau: CH3 O O OH Hợp chất 7–hiđroxi–4–metylcoumarin tồn tại ở 2 dạng hỗ biến ở pH từ 4 đến 6,5[10]. CH3 CH3 O O OH HO O O 1.2.2. Tính chất vật lí Hợp chất 7–hiđroxi–4–metylcoumarin là chất rắn, kết tinh ở dạng tinh thể hình kim Nhiệt độ nóng chảy : 187–190oC[12] Hợp chất 7–hiđroxi–4–metylcoumarin có huỳnh quang dưới ánh sáng tử ngoại, cường độ huỳnh quang phụ thuộc vào pH của dung dịch. Khả năng cho huỳnh quang mạnh nhất là ở nhóm OH[4].
1.2.3. Phương pháp tổng hợp 7–hiđroxi–4–metylcoumarin 7–Hiđroxi–4–metylcoumarin thường được tổng hợp từ resorxinol và etyl axetoaxetat trong các điều kiện sau: • Với xúc tác là H 2 SO 4 đặc, ở 5–100C Theo tài liệu [1], với xúc tác axit mạnh, ở nhiệt độ thấp, resorxinol sẽ cho phản ứng ngưng tụ và đóng vòng với este etyl axetoaxetat. O OCH2CH3 CH3 + H2SO4 O + C2H5OH + H2O HO OH 0 5-10 C CH3 HO O O • Với xúc tác muối của polyanilin CH3 O OCH2CH3 NH + + C2H5OH + H2O O n HO OH HO O O CH3 Theo tài liệu [26], để thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa resorxinol và este etyl axetoaxetat, các tác giả đã sử dụng muối polyanilin sunfat. Phản ứng diễn ra trong 6 giờ ở 150oC, với tỉ lệ số mol resorxinol và este etyl axetoaxetat là 1:2. Hiệu suất 72 %. • Với xúc tác là boron triflorua đihiđrat O OCH2CH3 CH3 BF3 .2H2O + O + C2H5OH + H2O HO OH CH3 HO O O Theo tài liệu [8], các tác giả đã thực hiện phản ứng giữa resorxinol (30 mmol), este etyl axetoaxetat (30 mmol) và 20,8 gam boron triflorua đihiđrat (200 mmol) được đun nóng ở 600C trong 20 phút. Sau khi làm lạnh về nhiệt độ phòng, hỗn hợp được đổ vào
50 gam nước đá vụn. Rửa sản phẩm bằng nước và làm khô ngoài không khí thu được sản phẩm thô. Kết tinh lại bằng dung môi CH 2 Cl 2 và CH 3 COOC 2 H 5 với tỷ lệ 9:1. Hiệu suất phản ứng 98–99 %. • Với xúc tác là LiBr O OCH2CH3 LiBr CH3 750C + O HO OH + C2H5OH + H2O không dung môi CH3 HO O O Theo tài liệu [25], đun nóng ở 750C hỗn hợp gồm 1,1 gam resorxinol (10 mmol) và 1,3 gam este etyl axetoaxetat (10 mmol) trong sự có mặt của 86 miligam LiBr (10% số mol) trong 15 phút. Làm lạnh hỗn hợp bằng nước đá vụn, chất rắn thu được đem làm khô và kết tinh lại bằng etanol. Hiệu suất phản ứng đạt 92 %. 1.2.4. Một số phản ứng chuyển hóa của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin • Phản ứng với các dẫn xuất halogen Theo tài liệu [15], khi đun hồi lưu 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A) với các phenaxyl bromua khi có mặt K 2 CO 3 (dung môi axeton) trong 3 giờ sẽ xảy ra phản ứng thế hiđro của nhóm OH cho sản phẩm (1). Đun hồi lưu sản phẩm (1) với dung dịch NaOH 1M trong 5 giờ thu được các dẫn xuất 4–metylfurobenzopyron thế (2). CH3 + R CO CH2Br Axe ton / KC HO O O 2 O 3 3h (A) -H ø Br R CH3 CH3 NaOH 1M R CO CH2 O O O - H2O 5hø (1) O O O (2)
7–Hiđroxi–4–metylcoumarin phản ứng với este etyl bromoaxetat tạo thành este etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (3), este (3) được chuyển hóa thành 4– metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (4) qua phản ứng với hiđrazin hiđrat. Sau khi chuyển hóa hiđrazit này thành các hợp chất (E)–N–2–aryliđen–2–(4–metyl–2–oxo– cromen–7–yloxi)axetohiđrazit (5a–l) bằng phản ứng với anđehit thơm, có thể thu được các dẫn xuất chứa dị vòng thiazoliđin (6a–l) khi cho các chất (5a–l) phản ứng với axit thioglycolic. Sơ đồ phản ứng như sau[20]: O CH3 CH3 CH3 Br O axeton, K CO 12h O CH3 2 3 , O O OH O O O (A) (3) O CH3 H2 NNH2 , etanol 2-4h CH3 NH O O O N ArCHO (5a-l) O NH C6H5 O O O NH2 HSCH2COOH CH3 (4) O C6H5 NH S O O O N 6a-l O O Ar Ar Ar a 2–Hiđroxiphenyl e 2,5–Đihiđroxiphenyl h 4–Hiđroxi–3–metoxiphenyl b 2–Clorophenyl f 3,4–Đihiđroxiphenyl i 2–Hiđroxi–5–nitrophenyl c 3–Clorophenyl g 3–Phenoxiphenyl k 4–N,N–đimetylaminophenyl d Stiryl h 2,4–Đihiđroxiphenyl l 2,3–Đihiđroxiphenyl
• Phản ứng axyl hóa[26] 7–Hiđroxi–4–metylcoumarin tác dụng với axyl clorua tạo sản phẩm (7). CH CH3 3 O + CH3COCl + HCl HO O O H3C O O O (A) (7) • Phản ứng hiđrazit hóa dẫn xuất của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin[19] Khi cho este (8) tác dụng với hyđrazin hyđrat trong metanol ở nhiệt độ phòng sẽ thu hiđrazit (9). CH2CONHNH2 CH2COOC2H5 O +H2NNH2 + C2H5OH HO O O H3C O O O (8) (9) • Phản ứng với amiđo/imiđo ancol [34] Khi cho 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A) phản ứng với phtalimiđometylmetanol (10) trong etanol có chứa axit HCl đặc, ta sẽ thu được sản phẩm thế ở vị trí số 8 (11). CH3 CH3 O + H2O + C2H5OH HCl HO O O HO O O N OH (A) O O N (10) O (11)
1.2.5. Một số ứng dụng của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin[4] Tác dụng đáng chú ý của các dẫn chất coumarin là chống co thắt, làm giãn nở động mạch vành. Theo tài liệu [4] nhận thấy đối với coumarin đơn giản nếu OH ở vị trí C–7 được axyl hóa sẽ làm tăng tác dụng chống co thắt, gốc axyl có hai đơn vị isopren (ví dụ geranyloxi) thì tác dụng tốt nhất. Đối với nhóm psoralen; nếu nhóm hiđroxi, metoxi hay isopentenyloxi ở vị trí C–5 hay C–8 thì tăng tác dụng. Đối với nhóm angelicin, nếu có nhóm metoxi ở C–5 hay C–5 và C–6 cũng tăng tác dụng. Những dẫn chất axylđihiđrofuranocoumarin và axylđihiđropyranocoumarin có tác dụng chống co thắt rất tốt. Nhóm axyl ở đây tốt nhất là có 5 cacbon, nếu kéo dài mạch cacbon thì tác dụng bị hạ thấp. Tác dụng chống đông máu của coumarin cũng được biết từ lâu. Nhưng chú ý rằng tính chất này chỉ có đối với các chất có nhóm thế OH ở vị trí 4 và có sự sắp xếp kép của phân tử, ví dụ chất đicoumarol lần đầu tiên được phát hiện khi chất này sinh ra trong khi ủ đống các cây thuộc chi Melilotus và khi súc vật ăn thì bị bệnh chảy máu do làm giảm sự tổng hợp prothrombin. Hiện nay đicoumarol được chế tạo bằng con đường tổng hợp. Tác dụng chữa bệnh bạch biến hay bệnh lang trắng và bệnh vảy nến chỉ được thấy ở những dẫn chất furanocoumarin như psoralen, angelixin, xanthotoxin, imperatorin. Nhiều dẫn chất coumarin có tác dụng kháng khuẩn, đặc biệt chất novobioxin – một chất kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng có trong nấm Streptomces niveus. Một số hợp chất có tác dụng chống viêm, ví dụ calophyllolid có trong cây mù u – Calophyllum inophyllum có tác dụng chống viêm bằng 1/3 oxyphenbutazon, calanolid là các dẫn chất coumarin có trong cây mù u – Calophyllum lanigerum thì gần đây được phát hiện thấy có tác dụng ức chế HIV.
Một số dẫn xuất của coumarin Coumarin đơn giản: Novobioxin oxicoumarin và O O O O ankyloxicoumarin O R5 R4 R6 R3 O OH NH O O OH OH R7 O O NH2 R8 Đicoumarol Angelixin OH HO O O O O O O O
1.3. Vài nét về 1,3–thiazoliđin–4–on 1.3.1. Cấu tạo, danh pháp 1,3–Thiazoliđin–4–on là dị vòng 5 cạnh chứa dị tố nitơ và lưu huỳnh, là dẫn xuất của thiazoliđin với nhóm cacbonyl ở vị trí số 4. 1,3–Thiazoliđin–4–on là phân tử phân cực, có công thức phân tử là C 3 H 5 ONS, khối lượng phân tử M=103, có công thức cấu tạo như sau : O 4 3 5 NH S 1 2 1.3.2. Tổng hợp 1,3–thiazoliđin–4–on và dẫn xuất Sachin Malik và các cộng sự đã tổng hợp 2–imino–1,3–thiazoliđin–4–on (12) đi từ thioure và axit cloroaxetic ở nhiệt độ thấp (từ 0–5oC). Sản phẩm này được chuyển hóa thành 1,3–thiazoliđin–2,4–dion (13) dưới tác dụng của lò vi sóng[25]. O H2N NH2 OH Cl 0 - 5oC + S NH S O NH O W 250 (12) n g, v i só NH Lò S O (13)
1,3–Thiazoliđin–2,4–dion (13) cũng được tổng hợp bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp của axit cloroaxetic và thiosemicacbazit trong dung môi etanol như tài liệu [24] mô tả. O H SO ClCH2COOH + H2N NH C NH2 2 4 NH S S (13) O Jubie và các cộng sự đã tổng hợp 3–(metoxiphenyl)–2–aryl–1,3–thiazoliđin–4–on (16) thông qua sơ đồ chuyển hóa sau[6]. Ar - CHO CH3O NH2 CH3O N EtOH HC Ar (14) (15) HSCH2COOH Ar S CH3O N O (16) Desai KR và các cộng sự tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,3–thiazoliđin–4–on (18) trong lò vi sóng bằng cách cho hợp chất azometin (17) tác dụng với axit thiolactic[22]. N O N N lò vi sóng, 6-7 phút Cl N S S HSCH(CH3)COOH H3C S H3C Cl (17) Cl Cl (18)
Ranjana và các cộng sự đã tổng hợp 2–isonicotinoylhiđrazido–1,3–thiazoliđin–4– on (21) bằng phản ứng giữa isonicotinoyl thiosemicacbazit (20) với axit cloroaxetic trong etanol có mặt CH 3 COONa khan. Sơ đồ chuyển hóa như sau[27]: O O O NH O NH2 NH NH2 N NH NH4SCN NH ClCH2COOH NH S S HCl 1N C2H5OH, AcONa N N N (19) (20) (21) Theo tài liệu [22], các tác giả đã tổng hợp dẫn xuất của 1,3–thiazoliđin–4–on (23) từ toluen và thioure có mặt 1,8–điazabicyclo[5.4.0]unđec–7–en (DBU) theo sơ đồ sau: 1) DBU, CHCl3 O 2) Thioure HN CH3 3) NaOH, H 2O, DME 53% S (22) HN (23) Từ chất ban đầu là 6–bromo–1,3–benzoxazin–4–on (24), dẫn xuất của 1,3– thiazoliđin–4–on (27) đã được tổng hợp như tài liệu [38] mô tả.