Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số hợp chất 5- arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one

Chia sẻ: Minh Nhân | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:78

Thêm vào BST

Báo xấu

35
lượt xem 6
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài nhằm tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine từ p-toluidine; chuyển hóa 6-methylbenzothiazol-2-amine thành 2-chloro-N-(6- methylbenzothiazol-2-yl)acetamide, 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin4-one và sau đó là một số dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one với các nhóm thế khác nhau ở vị trí para của vòng benzene; khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các hợp chất điều chế được; khảo sát cấu trúc của 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất điều chế được bằng các phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ proton.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số hợp chất 5- arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ ĐỀ TÀI Người hướng dẫn khoa học: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Sinh viên thực hiện: TRƯƠNG CHÍ HIỀN TP. HỒ CHÍ MINH, THÁNG 5 NĂM 2012
LỜI CẢM ƠN  L ời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công - người đã tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Mặc dù chưa có kinh nghiệm cũng như vốn hiểu biết còn hạn hẹp, với sự chỉ bảo, giúp đỡ của thầy, em thấy mình học hỏi được rất nhiều kiến thức, phương pháp nghiên cứu cũng như tác phong làm việc khoa học. Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong khoa Hóa trường Đại học Sư phạm TP.HCM đã tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành đề tài. Sau cùng, em cũng xin cảm ơn tất cả các bạn lớp Hóa 4C, 4A, 4B (niên khóa 2008-2012) đã đóng góp ý kiến, thảo luận, luôn ủng hộ, động viên em hoàn thành khóa luận này. TP.HCM, tháng 5 năm 2012 Trương Chí Hiền
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG MỤC LỤC CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .......................................................................................... 6 I.1 GIỚI THIỆU VỀ 6-methylbenzothiazol-2-amine..................................................... 7 I.1.1 Dị vòng benzothiazole............................................................................................ 7 I.1.2 Đặc điểm phân tử và phân bố điện tích .................................................................. 8 I.1.3 Sự tautomer hóa ..................................................................................................... 8 I.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP benzothiazol-2-amine .................................... 8 I.2.1 Tổng hợp từ arylthioure ......................................................................................... 8 I.2.2 Đi từ dẫn xuất o-aminothiophenol và aldehyde ..................................................... 9 I.2.3 Tổng hợp từ o-aminothiophenol và acid carbamide .............................................. 9 I.2.4 Tổng hợp từ o-nitroarylthiocyanate ....................................................................... 9 I.2.5 Tổng hợp từ benzothiazole ................................................................................... 10 I.3 MỘT SỐ HƯỚNG CHUYỂN HÓA CÁC HỢP CHẤT benzothiazol-2-amine..... 10 I.3.1 Chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazine ........................................................... 10 I.3.2 Chuyển hóa thành thiocarbamate ......................................................................... 12 I.4.3 Chuyển hóa thành thiosemicarbazide................................................................... 12 I.3.4 Chuyển hóa thành sulphonamide ......................................................................... 14 I.3.5 Chuyển hóa thành các amide................................................................................ 15 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ................................................................................... 18 II.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine ......................................................... 19 II.1.1 Tổng hợp p-tolyl thioure (M 1 ) ............................................................................ 19 II.1.2 Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine (M 2 ).................................................. 20 II.2 TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine.......................... 21 II.2.1 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M 3 ) .................. 21 SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 1
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG II.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M 4 )......... 22 II.2.3 Tổng hợp 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol- 2-yl)thiazolidin-4-one (M 5 ) .......................................................................................... 23 II.2.4 Tổng hợp 5-(4-methoxybenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M 6 ) ............................................................................................. 24 II.2.5 Tổng hợp 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M 7 ) ............................................................................................. 25 II.3 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC ................................................................................. 26 II.3.1 Nhiệt độ nóng chảy ............................................................................................. 26 II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) ............................................................................................ 26 II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) ................................................................ 27 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................. 28 III.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine........................................................ 29 III.1.1 Tổng hợp p-tolylthioure (M 1 ) ............................................................................ 29 III.1.1.1 Phương trình phản ứng ................................................................................... 29 III.1.1.2 Cơ chế phản ứng ............................................................................................. 29 III.1.1.3 Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................ 29 III.1.1.3.1 Phổ hồng ngoại của (M 1 )............................................................................. 29 III.1.2.2 Cơ chế phản ứng ............................................................................................. 31 III.1.2.3 Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................ 32 III.1.2.3.1 Phổ hồng ngoại của (M 2 )............................................................................. 32 III.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine ....... 33 III.2.1 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M 3 ) ................. 33 III.2.1.1 Phương trình phản ứng ................................................................................... 33 III.2.1.3 Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................ 34 SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 2
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG III.2.1.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) của (M 3 ) ..................................................................... 34 III.2.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) của (M 3 ) ......................................... 35 III.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4f-one (M 4 ) ...... 37 III.2.2.1 Phương trình phản ứng ................................................................................... 37 III.2.2.2 Cơ chế phản ứng ............................................................................................. 37 III.2.2.3 Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................ 38 III.2.2.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) .................................................................................... 38 III.2.3 Tổng hợp các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one ...................................................................................................... 41 III.2.3.1 Phương trình phản ứng ................................................................................... 41 III.2.3.2 Cơ chế phản ứng ............................................................................................. 41 III.2.3.3 Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................ 45 III.2.3.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) .................................................................................... 45 III.2.3.3.2.1 Hợp chất 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6- methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M 5 ) ......................................................... 46 III.2.3.3.2.2 Hợp chất 2-imino-5-(4-methoxybenzylidene)-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M 6 ) ............................................................................................. 48 III.2.3.3.2.3 Hợp chất 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M 7 ) ............................................................................................. 50 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ................................................................ 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................ 57 SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 3
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG MỞ ĐẦU Lý do chọn đề tài Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và hóa học nói riêng, hóa học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ đời sống con người. Trong lĩnh vực y học, các chất này góp phần vào việc chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe con người. Những hợp chất chứa dị vòng ngày càng tổng hợp nhiều và có những hoạt tính sinh học, khả năng ứng dụng cao. Hiện nay, các hợp chất chứa dị vòng benzothiazol-2-amine cũng như dẫn xuất của nó đang được quan tâm nghiên cứu của nhiều tác giả bởi hoạt tính sinh học, dược tính và khả năng ứng dụng của chúng. Một trong những hoạt tính qua trọng của hợp chất chứa dị vòng benzothiazol-2-amine và dẫn xuất là khả năng kháng khuẩn đối với Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherchia coli… [1-3]. Ngoài ra, những dẫn xuất của chúng còn có những hoạt tính như: hạn chế sự hình thành và phát triển của khối u, chống co giật, kháng nấm, chống bệnh tiểu đường, tác dụng an thần… [4]. Đặc biệt, hợp chất 2,6-dichloro-N-[2-(cyclopropanecarbonylamino)benzothiazol- 6-yl]benzamide, N-bis-(trifluoromethyl)-methyl-N’-benzothiazolyl urea, N-bis- (trifluoromethyl)-ethyl-N’-benzothiazolyl urea đã được tổng hợp và thử nghiệm cho thấy chúng có hoạt tính chống ung thư mạnh [4]. Từ những ứng dụng quan trọng của hợp chất chứa dị vòng benzothiazol-2- amine cũng như dẫn xuất, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng hợp một số hợp chất 5- arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one” Mục đích nghiên cứu Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine từ p-toluidine Chuyển hóa 6-methylbenzothiazol-2-amine thành 2-chloro-N-(6- methylbenzothiazol-2-yl)acetamide, 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin- 4-one và sau đó là một số dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one với các nhóm thế khác nhau ở vị trí para của vòng benzene. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 4
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các hợp chất điều chế được. Khảo sát cấu trúc của 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất điều chế được bằng các phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ proton. Phương pháp nghiên cứu Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan. Tiến hành tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất trong phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh. Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua các phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 5
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG CHƯƠNG I SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 6
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG I.1 GIỚI THIỆU VỀ 6-methylbenzothiazol-2-amine I.1.1 Dị vòng benzothiazole Benzothiazole là hợp chất dị vòng có 2 dị tố oxi và lưu huỳnh, gồm vòng benzene dung hợp với vòng thiazole. N N N NH2 S S S 1,3-thiazole benzothiazole 2-aminobenzothiazole Hợp chất benzothiazole có 3 đồng phân: 3 N S 1 Benzothiazole (1,3-benzothiazolione) N2 S 1 Benzo[d]isothiazole (1,2-benzothiazolione) S2 N 1 Benzo[c]isothiazole (2,1-benzothiazolione) Trong 3 loại benzothiazole, các hợp chất loại 1,3-benzothiazolione được nghiên cứu tổng hợp nhiều nhất do có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực y dược, hóa học…Trong khuôn khổ đề tài, chúng tôi chỉ giới hạn nghiên cứu đồng phân 1,3- benzothiazolione (benzothiazole), cụ thể là các dẫn xuất của benzothiazol-2-amine. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 7
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG I.1.2 Đặc điểm phân tử và phân bố điện tích Bằng các phương pháp bán thực nghiệm [15], tác giả đã tính toán được điện tích, độ dài liên kết và góc liên kết của benzothiazol-2-amine thu được như sau: Kết quả tính toán mật độ electron phân bố trên phân tử benzothiazol-2-amine có sự thay đổi C 4 > C 6 > C 7 >C 5 . Do đó trong các phản ứng thế electrophile, tác nhân sẽ thuận lợi tấn công vào C 4 > C 6 > C 7 >C 5 của benzothiazol-2-amine còn các tác nhân nucleophile tấn công thuận lợi theo thứ tự ngược lại. I.1.3 Sự tautomer hóa Các dạng cấu trúc tautomer hóa của benzothiazol-2-amine [15] H N N N NH2 NH NH S S S N N NH NH S S I.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP benzothiazol-2-amine I.2.1 Tổng hợp từ arylthioure Các sản phẩm thế monoaryl, diaryl, triaryl của thioure đều dễ dàng đóng vòng, tạo thành benzothiazol-2-amine khi có mặt Br 2 trong CHCl 3 [4] H N NHR' N R R NHR' S S SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 8
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Áp dụng phương pháp này, năm 1949, Johanson và các cộng sự đã tổng hợp thành công 6-methylmercaptobenzothiazol-2-amine từ 4- methylmercaptophenylthioure [5] S S N S Br2/ CHCl3 NH2 S N NH2 H I.2.2 Đi từ dẫn xuất o-aminothiophenol và aldehyde Trong môi trường acid (hoặc base), o-aminothiophenol ngưng tụ với aldehyde, tạo thành sản phẩm base Schiffs trung gian, đây là hợp chất có thể phân tách được. Hợp chất base Schiffs trung gian sẽ đóng vòng, tách proton tạo benzothiazol-2-amine khi có mặt FeCl 3 . H NH2 H N NH2 N NH2 NH2 OH R SH O R SH R SH base Schif f s H N FeCl3 N NH2 NH2 -2H S S R R I.2.3 Tổng hợp từ o-aminothiophenol và acid carbamide Khi phản ứng với acid, quá trình đóng vòng cũng xảy ra tương tự như quá trình trên: H NH2 HO N NH2 N NH2 NH2 O -H2O SH O SH S R R R I.2.4 Tổng hợp từ o-nitroarylthiocyanate Dùng hidro mới sinh khử nhóm nitro thành nhóm amin, sau đó quá trình đóng vòng nội phân tử xảy ra do sự hoạt động mạnh của nhóm thiocyanate. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 9
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG NO2 NH2 N Sn/HCl R R R NH2 S SCN SCN (1) I.2.5 Tổng hợp từ benzothiazole Có thể điều chế (1) bằng phản ứng của benzothiazole với tác nhân nucleophile mạnh (NaNH 2 ). Phản ứng được thực hiện trong dung môi trơ ở nhiệt độ cao và xảy ra theo cơ chế thế nucleophile vào vòng thơm (S N Ar). N 150oC N R + NaNH2 R NH2 decalin S S I.3 MỘT SỐ HƯỚNG CHUYỂN HÓA CÁC HỢP CHẤT BENZOTHIAZOL-2-AMINE Những hợp chất chứa dị vòng benzothiazole ngày càng được nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệp hoạt tính sinh học. Những nghiên cứu trước đây cho thấy đa số các hợp chất chứa dị vòng benzothiazole và dẫn xuất thế của benzothizole đều có hoạt tính kháng khuẩn, hạn chế sự phát triển của khối u, chống co giật… [5], [10], [13] I.3.1 Chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazine Gaurav Alang và các cộng sự [1], [8] đã tổng hợp thành công 6- methylbenzothiazol-2-amine và chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất thế của hydrazine bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và hydrazine, sau đó ngưng tụ với các dẫn xuất thế khác nhau của acetophenone Tất cả các hợp chất được thử hoạt tính kháng khuẩn đối với vi khuẩn gram dương S. aurerus, S. epidermidis và vi khuẩn gram âm P. aeruginosa, E. coli bằng phương pháp xác định bán kính đường tròn vô khuẩn với nồng độ các chất là 1mg/ml với chất so sánh là Ampicillin. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 10
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG CH3 CH3 H3C S HCl, H2O HBr NH2 NH4SCN H2SO4 N NH2 HN S NH2NH2 C2H4(OH)2 NH2 H3C S NHNH2 N O R CH3 R1. R = 2'-f luoroacetophenone H3C R2. R = 4'-f luoroacetophenone S R3. R = 2'-chloroacetophenone NH R R4. R = 4'-chloroacetophenone R5. R = p-hydroxyacetophenone N N R6. R = 2'-hydroxyacetophenone R7. R = 2',5'-dihydroxyacetophenone CH3 Bảng 1: Kết quả phân tích vùng ảnh hưởng của một số chất đã tổng hợp với một số loại vi khuẩn (so sánh với Apicillin) Hoạt tính kháng khuẩn Hợp chất S. aureus S. epidermidis P. aeruginosa E. coli Ampicillin 22 mm 20 mm 20 mm 21 mm R1 15mm (68%) - 10 mm (50%) 12 mm (57%) R2 10 mm (45%) 14mm (45%) 13 mm (65%) 14 mm (67%) R3 13 mm (59%) 8 mm (40%) 15 mm (75%) - R4 14 mm (63%) 10 mm (50%) - 13 mm (62%) R5 11 mm (50%) 8 mm (40%) 17 mm (85%) - R6 - 17 mm (85%) 10 mm (50%) 14 mm (67%) R7 13 mm (59%) - 12 mm (60%) 10 mm (48%) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 11
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Kết quả cho thấy, các hợp chất từ (R 3 ) và (R 7 ) có hoạt tính kháng khuẩn giống nhau với S. aureus và P. aeruginnosa, trong khi đó (R 1 ) và (R 4 ) có hoạt tính tương tự đối với E. coli. Đặc biệt, (R 5 ) có hoạt tính mạnh đối với vi khuẩn P. aeruginosa và (R 6 ) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với S. epidermidis. I.3.2 Chuyển hóa thành thiocarbamate Khi cho hợp chất benzothiazol-2-amine phản ứng với carbon disunfua, chúng ta thu đươc muối dithiocarbamate tương ứng (2). Các ester dithiocarbamate (3a-d) cũng được tạo thành khi alkyl hóa các muối trên. N N S CS2 H NH2 N NaOH S S SNa (1) (2) RX N S a b c d H N N R C3H7 CH3C6H5 CH2COOEt O2N S SR (3a-d) I.4.3 Chuyển hóa thành thiosemicarbazide Hợp chất 6-methylbenzothiazol-2-amine cũng được nhiều tác giả nghiên cứu tổng hợp. Thông thường, p-toluidine là chất đầu thường sử dụng, tạo thành hợp chất p- tolylthioure. Sự vòng hóa thường được tiến hành trong dung môi acid acetic hoặc chloroform với sự có mặt của brom hoặc acid sulfuric, acid chlohidric. A. Pandurangan và các cộng sự [2] đã tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất thuộc thiosemicarbazide theo phương pháp này và chuyển hóa thành các dẫn xuất khác nhau, cụ thể như sau: SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 12
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG CH3 CH3 H3C S H3C S HCl, H2O Br2/CHCl3 NH4SCN NH2 NH NH4SCN N C6H5COCl N NH2 NH2 HN S S NH2NH2 etylenglycol NH2 H3C S NH N NHNH2 S O CH3 X H3C S NH N NHN S H3C a. R = 3-NO2 (M1) b. R = 4-Br (M2) c. R =4-Cl (M3) X Các hợp chất (M 1 ), (M 2 ) và (M 3 ) cũng được thử hoạt tính kháng khuẩn bằng phương pháp xác định bán kính đường tròn vô khuẩn. Các chất được thử hoạt tính kháng khuẩn với các chủng S. aureus, P. aeruginosa và E. coli với nồng độ các chất là 1 mg/ml. Bảng 2: Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn của các chất M 1 ÷M 3 Hợp chất S. aureus P. aeruginosa E. coli Ampicillin 22 mm 21 mm 21 mm M1 11 mm (50%) 18mm (85%) 12 mm (57%) M2 12 mm (54%) 14 mm (67%) 17 mm (81%) M3 10 mm (45%) 13 mm (62%) 11 mm (52%) Kết quả cho thấy, (M 1 ) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh đối với P. aeruginosa, (M 2 ) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với E. coli và (M 3 ) có hoạt tính kháng khuẩn trung bình đối với 3 chủng vi khuẩn thử nghiệm. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 13
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG I.3.4 Chuyển hóa thành sulphonamide Từ dẫn xuất benzothiazol-2-amine, người ta cũng có thể tổng hợp dẫn xuất sulphonamide bằng cách ngưng tụ hợp chất benzothiazol-2-amine với các dẫn xuất sulphonyl chloride, từ đó tổng hợp ra nhiều chất có ứng dụng quan trọng. Chẳng hạn, V.A. Jagtap và các cộng sự [3] đã tổng hợp ra 2-amino-7-choloro-6- fluorobenzothiazole, từ đó tổng hợp các dẫn xuất sulphonamide theo sơ đồ sau: NH2 N O O KSCN, Br2 H NH2 + H3C N S Cl F F S O Cl Cl Pyridine Ac2O N O O H H N S N CH3 F S O Cl CH3COOH 80% N O H N S NH2 F S O Cl OH2C NO2 NO2 N O H N S N C H F S O Cl HSCH2COOH NO2 N O H N S N F S O S O Cl R H2N NO2 N O H N S N F S O S O HN R (A1-8) A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 R 2-NO2 3-NO2 4-NO2 2-Cl 3-Cl 4-Cl 4-COOH H Các hợp chất đã tổng hợp được tác giả thử hoạt tính kháng khuẩn đối với các chủng S. aureus, B. subtillis, E. coli, C. albicans, A. flavus, A. niger. Kết quả thử SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 14
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG nghiệm cho thấy, tất cả các hợp chất đều có hoạt tính kháng khuẩn với các chủng thử nghiệm. Đặc biệt, hợp chất (A 7 ), (A 8 ) có hoạt tính kháng khuẩn khá mạnh. I.3.5 Chuyển hóa thành các amide Những hợp chất có chứa nhóm amino thường là những hợp chất rất hoạt động, có nhiều khả năng chuyển hóa thành các dẫn xuất khác nhau như đã trình bày. Những hợp chất này đều có những hoạt tính quan trọng, có khả năng ứng dụng cao. Cho nên việc chuyển hóa các hợp chất chứa benzothiazol-2-amine đang được quan tâm nghiên cứu. Một trong những hướng chuyển hóa quan trọng của hợp chất amin là chuyển thành amide, từ đó chuyển hóa thành hợp chất có chứa dị vòng quan trọng khác. S.M.Hippargi và các cộng sự đã tổng hợp thành công 2-amino-7-choloro-6- fluorobenzothiazole, từ đó điều chế dẫn xuất amide khi cho chất này tác dụng với chloroacetyl chloride [10]. Sơ đồ chuyển hóa cụ thể như sau: NH2 N KSCN; Br2 NH2 CH3COOH S F F Cl Cl ClCH2COCl O O N N H RH H N CH2R N CH2Cl S S F F Cl Cl (7a-e) (6a-e) R1 R2 R3 R4 R5 R H H H H H N N Br N Cl N CH3 N NO2 Những hợp chất tổng hợp được đều có hoạt tính kháng khuẩn, trong đó chất (R 2 ), (R 4 ), (R 5 ) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với cả bốn loại vi khuẩn thử nghiệm là E. coli, S. aureus, A. niger và C. albican. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 15
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Ngoài ra, các hợp chất benzothiazol-2-amine cũng được chuyển hóa thành các dẫn xuất khác nhau với hoạt tính và khả năng ứng dụng cao. Năm 2011, Sukhbir L. Khokra và các cộng sự đã nghiên cứu các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất chứa vòng benzothizole (N 1 ÷N 3 ) cũng như dược tính của các hợp chất này [4]. Theo các nghiên cứu, hợp chất 2,6-dichloro-N-[2-cyclopropanecarbonylamino)benzothiazol-6- yl]benzamide (N 1 ) đã được tổng hợp và thử nghiệm cho thấy có hoạt tính chống ung thư mạnh. Theo tài liệu này thì các hợp chất N-bis-(trifluoromethyl)-alkyl-N’- benzothiazolyl urea có hoạt tính mạnh đối với các tế bào ung thư, đặc biệt là các chất (N 2 ) và (N 3 ) O N NH S Cl HN O (N1) Cl O O CH3 N NH N NH CH3 NH NH S F3C CF3 S F3C CF3 (N2) (N3) Năm 2004, Hout S và các cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn xuất của benzothiazol-2-amine (N), kết quả thử nghiệm cho thấy chúng có khả năng chống sốt rét [4] SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 16
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG N NH OCH3 S O2N NH O S (N) CH3 O Từ các hợp chất benzothiazol-2-amine có thể chuyển hóa thành nhiều loại dẫn xuất khác nhau. Các hợp chất này đa số đều có hoạt tính sinh học nhất định, ứng dụng vào các lĩnh vực y được, hóa học… Nhằm bổ sung thêm một hướng chuyển hóa của hợp chất benzothiazol-2-amine cũng như tìm ra những hợp chất có hoạt tính sinh học, chúng tôi tiến hành tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine, từ đó tổng hợp các dẫn xuất là amide, hợp chất chứa đồng thời dị vòng thiazolidin-4-one và hợp chất 5- arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 17
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG CHƯƠNG 2: SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 18