Luận án tiến sĩ Dược học: Giám sát phản ứng có hại của thuốc điều trị lao kháng thuốc trong Chương trình Chống Lao Quốc gia

Chia sẻ: Trần Văn Ha | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:257

Thêm vào BST

Báo xấu

73
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích nghiên cứu của luận án nhằm Phân tích thực trạng báo cáo ADR liên quan đến thuốc điều trị MDR-TB trong cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện lưu trữ tại Trung tâm DI &ADR Quốc gia từ năm 2009 đến năm 2015. Xác định tần suất xuất hiện các AE và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các AE trong điều trị MDR-TB thông qua giám sát biến cố thuần tập từ tháng 4/2014 đến tháng 12/2016.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án tiến sĩ Dược học: Giám sát phản ứng có hại của thuốc điều trị lao kháng thuốc trong Chương trình Chống Lao Quốc gia

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THỦY GIÁM SÁT PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC TRONG CHƯƠNG TRÌNH CHỐNG LAO QUỐC GIA LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THỦY GIÁM SÁT PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC TRONG CHƯƠNG TRÌNH CHỐNG LAO QUỐC GIA LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÁNG MÃ SỐ : 62720405 Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh PGS.TS. Nguyễn Viết Nhung HÀ NỘI, NĂM 2019
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kì công trình nào khác. NGUYỄN THỊ THỦY
LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh – Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, PGS.TS Nguyễn Viết Nhung - Giám đốc Bệnh viện Phổi Trung ương đã tận tình dìu dắt, hướng dẫn, trang bị cho tôi những kiến thức khoa học quý giá và luôn động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Vũ Đình Hòa – Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, ThS. Nguyễn Mai Hoa, ThS. Cao Thị Thu Huyền cùng các quý đồng nghiệp đang làm việc tại Trung tâm DI & ADR đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt thời gian hoàn thành luận án. Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy cô Bộ môn Dược lực, Dược lâm sàng cùng toàn thể Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học Trường đại học Dược Hà Nội đã quan tâm tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các DS. Lại Quang Phương, DS. Nguyễn Hồng Dương, DS. Dương Văn Quang, DS. Nguyễn Bảo Ngọc cùng một số cựu sinh viên Trường Đại học Dược Hà Nội các khóa 66, 67 và 68 đã đồng hành cùng tôi trong suốt thời gian triển khai nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn các cán bộ trong Chương trình Chống Lao Quốc gia, các bạn đồng nghiệp nhóm Quản lý lao kháng thuốc, lãnh đạo và cán bộ y tế tại 9 cở sở trọng điểm điều trị lao tham gia nghiên cứu. Đồng thời, xin cảm ơn dự án “Hỗ trợ Hệ thống Y tế” do Quỹ toàn cầu phòng chống Lao, Sốt rét và HIV/AIDS đã hỗ trợ kinh phí và tạo điều kiện để tôi thực hiện luận án này. Cuối cùng, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân thiết đã luôn ở bên động viên và là chỗ dựa tinh thần để tôi vượt qua những khó khăn vất vả trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu. Xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Nguyễn Thị Thủy
MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ TRONG LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................ 1 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ......................................................................................... 3 1.1. Tổng quan về bệnh lao kháng thuốc và phác đồ điều trị ................................... 3 1.1.1. Sơ lược về bệnh lao kháng thuốc .......................................................................... 3 1.1.2. Phân loại bệnh lao kháng thuốc ............................................................................ 4 1.1.3. Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc ................................................................ 5 1.1.4. Thuốc và phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc .................................................. 6 1.2. Tổng quan về Cảnh giác Dược với thuốc điều trị MDR-TB ............................ 17 1.2.1. Tầm quan trọng của Cảnh giác Dược.................................................................. 17 1.2.2. Các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược ....................................................... 18 1.2.3. Dữ liệu về biến cố bất lợi của thuốc chống lao trong điều trị MDR-TB ............ 22 1.3. Hệ thống quản lý, điều trị và thực hành Cảnh giác Dược trên bệnh nhân lao kháng thuốc trong Chương trình Chống Lao Quốc gia .................................... 31 1.3.1. Hệ thống quản lý và điều trị bệnh nhân MDR-TB thường quy .......................... 31 1.3.2. Hệ thống quản lý và điều trị bệnh nhân lao tiền siêu và lao siêu kháng thuốc ... 32 1.3.3. Thực hành Cảnh giác Dược trong Chương trình Chống Lao Quốc gia .............. 32 CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 36 2.1. Đối tượng nghiên cứu........................................................................................... 36 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 ................................................................. 36 2.1.2. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 ................................................................. 36 2.1.3. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 3 ................................................................. 37 2.2. Phương pháp nghiên cứu..................................................................................... 38
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 ............................................................ 38 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 ............................................................ 39 2.2.3. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 3 ............................................................ 43 2.2.4. Tóm tắt quy trình toàn bộ luận án ....................................................................... 48 2.3. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................... 49 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ ............................................................................................. 51 3.1. Thực trạng báo cáo ADR của thuốc điều trị MDR-TB theo kênh báo cáo tự nguyện từ năm 2009 đến 2015 .................................................................................... 51 3.1.1. Số lượng báo cáo ADR tự nguyện của thuốc điều trị MDR-TB ......................... 51 3.1.2. Chất lượng báo cáo ADR tự nguyện của thuốc điều trị MDR-TB ..................... 52 3.1.3. Đặc điểm về thuốc và ADR được báo cáo .......................................................... 53 3.2. Đặc điểm về biến cố bất lợi và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB ghi nhận và phân tích thông qua CEM... 55 3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu xác định tần suất và các yếu tố ảnh hưởng tới AE trong điều trị MDR-TB .......................................................................... 57 3.2.2. Đặc điểm biến cố bất lợi trên bệnh nhân điều trị lao đa kháng........................... 59 3.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi ...................................... 66 3.3. Phân tích AE kéo dài khoảng QTcF ghi nhận khi sử dụng phác đồ chứa thuốc chống lao mới BDQ trên bệnh nhân tiền siêu kháng thuốc, siêu kháng thuốc thông qua CEM ................................................................................................. 70 3.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu ............................................................... 71 3.3.2. Đặc điểm biến cố bất lợi kéo dài khoảng QTcF................................................. 73 3.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF .............. 85 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 87 4.1. Thực trạng báo cáo phản ứng có hại của thuốc trong điều trị lao đa kháng ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam ............................................ 88
4.2. Kết quả theo dõi thuần tập các biến cố tại 9 cơ sở trọng điểm và phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện biến cố bất lợi.............................................. 93 4.2.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu ......................................................... 94 4.2.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi .................................................................... 95 4.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi .................................... 102 4.3. Đặc điểm biến cố kéo dài khoảng QTcF và các yếu tố ảnh hưởng trên các bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa thuốc chống lao mới bedaquilin ..................... 107 4.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ..................................................... 109 4.3.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố kéo dài khoảng QTcF.......................................... 112 4.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF ............ 116 4.4. Ưu điểm, nhược điểm và ý nghĩa của luận án ................................................. 117 4.4.1. Ưu điểm ............................................................................................................. 118 4.4.2. Nhược điểm ....................................................................................................... 121 4.4.3. Ý nghĩa của luận án ........................................................................................... 124 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................................. 126 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC TRONG LUẬN VĂN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Tên tiếng anh Tên tiếng việt ADR Adverse Drug Reaction Phản ứng có hại của thuốc Active Tuberculosis Drug Theo dõi và xử trí an toàn thuốc aDSM Safety Monitoring And chống lao chủ động Management AE Adverse Event Biến cố bất lợi Am Amikacin Amikacin ARV Antiretroviral Drug Thuốc kháng retrovirus BDQ Bedaquilin Bedaquilin BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể CEM Cohort Event Mornitoring Theo dõi biến cố thuần tập Cfz Clofazimin Clofazimin CI Confident Interval Khoảng tin cậy Cm Capreomycin Capreomycin Chronic Obstructive Pulmonary COPD Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Disease Cs Cycloserin Cycloserin CTCLQG National Turbeculosis Program Chương trình Chống Lao Quốc gia Dlm Delamanid Delamanid DOT Directly Observed Treatment Điều trị có kiểm soát trực tiếp E Ethambutol Ethambutol EMA European Medicines Agency Cơ quan Dược phẩm Châu Âu Eto Ethionamid Ethionamid Cục Quản lý Thực phẩm và Dược FDA Food And Drug Administration phẩm Hoa Kỳ Human Immunodeficiency Hội chứng suy giảm miễn dịch HIV/AIDS Virus/ Acquired mắc phải ở người Immunodeficiency Syndrome
Điểm chất lượng cuộc sống trên HRQoL Health-Related Quality Of Life khía cạnh y tế Km Kanamycin Kanamycin KSĐ Kháng sinh đồ Lfx Levofloxacin Levofloxacin Lzd Linezolid Linezolid Multidrug Resistant MDR-TB Lao đa kháng thuốc Turbeculosis Mfx Moxifloxacin Moxifloxacin PAS P-aminosalicylic acid P-aminosalicylic acid PEM Prescription Event Monitoring Chương trình giám sát kê đơn Pre-XDR- Pre-Extensively Drug Resistant Lao tiền siêu kháng thuốc TB Pto Protionamid Protionamid R Rifampicin Rifampicin SAE Serious Adverse Event Biến cố bất lợi nghiêm trọng Hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể SOC System Organ Class chịu ảnh hưởng The Evaluation Of A Standard Nghiên cứu đánh giá phác đồ điều Treatment Regimen Of Anti- STREAM trị chuẩn của thuốc chống lao trên Tuberculosis Drugs For bệnh nhân MDR-TB Patients With MDR-TB WHO World Health Orgarnization Tổ chức Y tế Thế giới Extensively Drug-Resistant XDR-TB Lao siêu kháng thuốc Turbeculosis YNLS Ý nghĩa lâm sàng Z pyrazinamid Pyrazinamid
DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN Bảng 1.1. Các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ dẫn đến sự kháng thuốc của vi khuẩn lao ................................................................................................................................3 Bảng 1.2. Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 2014 .......................................6 Bảng 1.3. Các thuốc điều trị MDR-TB theo WHO (2016) .........................................9 Bảng 1.4. Các thuốc được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ dài điều trị MDR-TB (2018) ..........................................................................................................................9 Bảng 1.5. Chế độ liều của thuốc chống lao sử dụng trong điều trị lao kháng ..........16 Bảng 1.6. Ưu điểm và hạn chế của phương pháp báo cáo tự nguyện .......................18 Bảng 1.7. Ưu điểm và nhược điểm của báo cáo tự nguyện có chủ đích ...................19 Bảng 1.8. Ưu điểm và hạn chế của phương pháp theo dõi AE thuần tập .................22 Bảng 1.9. Tỷ lệ xuất hiện AE trên các hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng.........................................................................................................................23 Bảng 1.10. Đặc điểm AE kéo dài khoảng QTc trên các bệnh nhân sử dụng BDQ trong điều trị lao kháng thuốc ...................................................................................28 Bảng 2.1. Xác suất quan sát được ít nhất một biến cố bất lợi ...................................39 Bảng 3.1. Số lượng báo cáo thiếu các trường thông tin cần thiết .............................53 Bảng 3.2. Đặc điểm các thuốc chống lao nghi ngờ ADR được báo cáo ...................54 Bảng 3.3. Đặc điểm các ADR được ghi nhận nhiều nhất trong mẫu nghiên cứu .....54 Bảng 3.4. Phân loại các báo cáo về biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB theo hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng ......................................................55 Bảng 3.5. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu xác định tần suất và các yếu tố ảnh hưởng tới AE trong điều trị MDR-TB ......................................................................57 Bảng 3.6. Bệnh mắc kèm và tình trạng bệnh nhân trước điều trị .............................58 Bảng 3.7. Tỷ lệ xuất hiện AE theo phác đồ điều trị ..................................................59 Bảng 3.8. Tỷ lệ xuất hiện AE ....................................................................................60 Bảng 3.9. Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi phân loại theo hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng ...............................................................................................61 Bảng 3.10. Biện pháp xử trí biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB ........................66
Bảng 3.11. Hậu quả của biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB ..............................66 Bảng 3.12. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB .............................................................................................67 Bảng 3.13. Đặc điểm các bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin .......................71 Bảng 3.14. Đặc điểm bệnh mắc kèm và tình trạng của bệnh nhân trước điều trị .....72 Bảng 3.15. Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF ......................74 Bảng 3.16. Phân loại biến cố kéo dài khoảng QTcF theo từng khoảng giá trị .........74 Bảng 3.17. Tỷ lệ bệnh nhân kéo dài khoảng QTcF theo phác đồ chứa các thuốc có nguy cơ kéo dài QTcF ...............................................................................................75 Bảng 3.18. Tỷ lệ bệnh nhân kéo dài khoảng QTcF phân loại theo giai đoạn sử dụng BDQ so với thời điểm ghi nhận biến cố....................................................................76 Bảng 3.19. Tần suất đo giá trị QTcF trong nghiên cứu ............................................76 Bảng 3.20. Thẩm định mối quan hệ giữa biến cố kéo dài khoảng QTcF với các thuốc có nguy cơ .......................................................................................................79 Bảng 3.21. Đánh giá mối quan hệ giữa AE kéo dài khoảng QTcF và phác đồ có BDQ đối với các trường hợp phải thay đổi phác đồ .................................................79 Bảng 3.22. Đánh giá mối quan hệ giữa biến cố tử vong và phác đồ điều trị ............81 Bảng 3.23. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới biến cố kéo dài khoảng QTcF ...................................................................................................................................86
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ TRONG LUẬN ÁN Hình 1.1. Các thuốc chống lao mới đang trong quá trình nghiên cứu ......................12 Hình 1.2. Các phương pháp giám sát ADR ..............................................................18 Hình 2.1. Quy trình thu thập thông tin trong nghiên cứu xác định tần suất và các yếu tố ảnh hưởng tới AE trong điều trị MDR-TB ...........................................................41 Hình 2.2. Quy trình thu thập dữ liệu trong nghiên cứu đánh giá phản ứng có hại trên tim mạch của phác đồ thuốc chống lao chứa BDQ ...................................................45 Hình 2.3. Sơ đồ tóm tắt toàn bộ luận án....................................................................48 Hình 3.1. Số lượng báo cáo ADR của thuốc điều trị MDR-TB theo từng năm và số lượng báo cáo ADR/100 bệnh nhân điều trị MDR-TB giai đoạn 2009-2015...........51 Hình 3.2. Số lượng báo cáo ADR và số lượng báo cáo ADR/100 bệnh nhân điều trị MDR-TB theo các đơn vị nghiên cứu .......................................................................52 Hình 3.3. Sơ đồ theo dõi bệnh nhân điều trị MDR-TB .............................................56 Hình 3.4. Xác suất tích lũy gặp biến cố bất lợi trên gan ...........................................63 Hình 3.5. Xác suất tích lũy gặp đau khớp và tăng acid uric huyết thanh..................64 Hình 3.6. Xác suất tích lũy gặp AE trên thận và hệ thính giác - tiền đình ...............65 Hình 3.7. Sơ đồ theo dõi các bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin .................70 Hình 3.8. Cơ cấu thuốc trong phác đồ điều trị có chứa bedaquilin...........................73 Hình 3.9. Xu hướng giá trị QTcF trong quá trình điều trị ........................................77 Hình 3.10. Độ chênh QTcF so với ban đầu trong quá trình điều trị .........................78 Hình 3.11. Xác suất tích lũy gặp biến cố kéo dài khoảng QTcF trong tháng đầu điều trị ...............................................................................................................................84 Hình 3.12. Xác suất tích lũy gặp biến cố kéo dài khoảng QTcF cho đến khi kết thúc theo dõi ......................................................................................................................85
ĐẶT VẤN ĐỀ Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), bệnh lao nằm trong 10 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong. Năm 2017, ước tính có khoảng 10 triệu ca mắc lao mới và khoảng 1,6 triệu người tử vong do căn bệnh này trên toàn thế giới [155]. Với nỗ lực của toàn cầu, bệnh lao đang có xu hướng giảm, nhưng đây vẫn là mối đe dọa với công tác chăm sóc sức khỏe người dân. Đặc biệt, lao đa kháng thuốc (MDR-TB) luôn là thách thức lớn cho hoạt động chống lao tại nhiều nước, trong đó có Việt Nam. Tỷ lệ điều trị thành công MDR-TB trên thế giới hiện không cao, chỉ đạt khoảng 55%. Tỷ lệ này ở Việt Nam có vẻ khả quan hơn (khoảng 73%) [155], tuy nhiên, đang xuất hiện các chủng vi khuẩn lao tiền siêu kháng thuốc và siêu kháng thuốc mà chưa có phác đồ điều trị hiệu quả [108]. Với phác đồ điều trị MDR-TB thường quy, nhiều thuốc có độc tính cao được phối hợp với nhau trong thời gian dài làm tăng khả năng xuất hiện biến cố bất lợi (AE), ảnh hưởng xấu đến tiên lượng, tăng tỷ lệ thất bại điều trị và tử vong. Việc phát hiện, đánh giá, quản lý và truyền thông nguy cơ gặp AE đóng vai trò quan trọng trong thực hành điều trị MDR-TB. Các AE của thuốc điều trị MDR-TB đã được ghi nhận qua nhiều nghiên cứu trên thế giới. Tuy nhiên, sự khác nhau về phác đồ thuốc, yếu tố nhân chủng học, bệnh mắc kèm, ảnh hưởng của nền kinh tế, sự hiểu biết của người bệnh về bệnh tật có thể dẫn đến sự khác biệt về tỷ lệ xuất hiện và mức độ nghiêm trọng của các AE này tại Việt Nam. Đến thời điểm hiện tại, chưa có nhiều nghiên cứu trong nước về AE của thuốc điều trị MDR-TB. Đồng thời, cũng chưa có tổng kết riêng về phản ứng có hại (ADR) của thuốc điều trị MDR-TB ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Việt Nam. Báo cáo ADR tự nguyện là một phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược dễ thực hiện, ít tốn kém nhưng tồn tại nhiều hạn chế như báo cáo thiếu (“under-reporting”) cả về số lượng và chất lượng thông tin, do đó, khó đánh giá ảnh hưởng của ADR đến quá trình điều trị trên bệnh nhân [5], [119]. Điều này đặt ra nhu cầu cần thiết xây dựng và triển khai các phương pháp dịch tễ Dược áp dụng 1
trong Cảnh giác Dược để giám sát tích cực AE giúp phân tích đầy đủ về độ an toàn của phác đồ điều trị MDR-TB thường quy tại Việt Nam. Phương pháp theo dõi AE chủ động lại càng có ý nghĩa quan trọng hơn khi Việt Nam trở thành một trong những quốc gia đầu tiên trên thế giới triển khai sử dụng thuốc mới bedaquilin (BDQ) trong điều kiện nghiên cứu thăm dò của chương trình chống lao [6]. Rõ ràng, phác đồ chống lao mới đem lại thêm cơ hội sống cho bệnh nhân nhưng độ an toàn của thuốc mới cũng là vấn đề cần quan tâm, đặc biệt với các vấn đề liên quan đến tim mạch của BDQ. Trong bối cảnh đó, chỉ có phương pháp Cảnh giác Dược chủ động mới đáp ứng được yêu cầu quản lý tốt nguy cơ dựa trên việc phát hiện sớm rủi ro và đánh giá toàn diện về độ an toàn của thuốc mới. Đây cũng là một trong năm nguyên tắc cơ bản được WHO khuyến cáo trong hướng dẫn chính sách tạm thời về việc sử dụng BDQ trong điều trị lao kháng thuốc [174]. Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với đề tài “Giám sát phản ứng có hại của thuốc điều trị lao kháng thuốc trong Chương trình Chống Lao Quốc gia” các mục tiêu cụ thể sau: 1. Phân tích thực trạng báo cáo ADR liên quan đến thuốc điều trị MDR-TB trong cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện lưu trữ tại Trung tâm DI &ADR Quốc gia từ năm 2009 đến năm 2015. 2. Xác định tần suất xuất hiện các AE và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các AE trong điều trị MDR-TB thông qua giám sát biến cố thuần tập từ tháng 4/2014 đến tháng 12/2016. 3. Đánh giá phản ứng có hại trên tim mạch của phác đồ chứa thuốc chống lao mới BDQ trên bệnh nhân siêu kháng thuốc, tiền siêu kháng thuốc tại Việt Nam thông qua giám sát biến cố thuần tập từ tháng 12/2015 đến tháng 12/2017. Kết quả của đề tài hy vọng cung cấp được những thông tin đầy đủ và hữu ích về AE liên quan đến phác đồ điều trị MDR-TB thường quy tại Việt Nam cũng như AE kéo dài khoảng QTcF của riêng phác đồ chứa BDQ, qua đó, đề xuất được các biện pháp nâng cao hiệu quả giám sát và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân sử dụng các thuốc này trong Chương trình Chống Lao Quốc gia (CTCLQG). 2
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về bệnh lao kháng thuốc và phác đồ điều trị 1.1.1. Sơ lược về bệnh lao kháng thuốc Vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) là nguyên nhân chính gây bệnh lao (TB) ở người. Về mặt vi sinh, vi khuẩn lao kháng thuốc do sự đột biến gen trong nhân tế bào vi khuẩn làm cho một loại thuốc nào đó bị mất hiệu lực điều trị đối với vi khuẩn đó [105]. Vi khuẩn kháng rifampicin do đột biến ở gen rpoB mã hóa tổng hợp ARN-polymerase, kháng isoniazid do đột biến ở gen Kat G, Inh A, ahp C. Trong khi vi khuẩn kháng streptomycin và các aminoglycosid do đột biến ở gen rrS, rpsL hoặc cả hai gen này và kháng pyrazinamid do đột biến ở gen pnc A [14]. Về mặt quản lý và sử dụng thuốc, có nhiều nguyên nhân góp phần dẫn đến tình trạng kháng thuốc trong điều trị lao. Chi tiết được trình bày trong bảng 1.1. Những nguyên nhân này thường liên quan và phối hợp với nhau [4]. Bảng 1.1. Các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ dẫn đến sự kháng thuốc của vi khuẩn lao Cán bộ y tế Quản lý, cung cấp thuốc Bệnh nhân - Kê đơn không đúng - Không đủ thuốc - Không tuân thủ điều trị: - Có ít thời gian quan tâm - Chậm tiến độ quên uống thuốc, tái khám và hướng dẫn người bệnh - Thuốc kém chất lượng thất thường, tự ý bỏ thuốc - Thiếu nguồn lực, kinh - Điều kiện bảo quản kém - Khó khăn về kinh tế: phí quản lý điều trị phương tiện và chi phí đi - Thiếu trách nhiệm đối lại với người bệnh - Nhiều rào cản xã hội, kỳ thị, mắc kèm các bệnh xã hội khác: nghiện thuốc, ma tuý, HIV,… - Không biết đến chương trình chống lao 3
Trên thực tế, một số đối tượng có nguy cơ cao mắc MDR-TB, bao gồm [4], [9], [164]: - Người bệnh lao thất bại điều trị phác đồ II. - Người nghi lao hoặc người bệnh lao mới có tiếp xúc với người bệnh MDR- TB. - Người bệnh lao thất bại điều trị phác đồ I. - Người bệnh lao không âm hóa đờm sau 2 hoặc 3 tháng điều trị phác đồ I hoặc II. - Người nghi lao tái phát hoặc người bệnh lao tái phát (phác đồ I hoặc II). - Người nghi lao điều trị lại sau bỏ trị hoặc người bệnh lao điều trị lại sau bỏ trị (phác đồ I hoặc II). - Người bệnh lao mới phát hiện có HIV (+). - Các trường hợp khác: bao gồm người nghi lao hoặc người bệnh lao có tiền sử dùng thuốc lao trên 1 tháng, người nghi lao hoặc người bệnh lao có tiền sử điều trị lao ở y tế tư nhưng không rõ kết quả điều trị. - Người bệnh lao mới (HIV âm tính hoặc không rõ). 1.1.2. Phân loại bệnh lao kháng thuốc Căn cứ vào kết quả kháng sinh đồ hoặc các xét nghiệm chẩn đoán nhanh được WHO chứng thực (Hain test, Xpert MTB/RIF…), lao kháng thuốc được phân loại như sau [4]: Lao kháng đơn thuốc: Lao chỉ kháng với duy nhất một thuốc lao hàng một khác rifampicin. Lao kháng nhiều thuốc: Lao kháng với từ hai thuốc lao hàng một trở lên mà không cùng đồng thời kháng với isoniazid và rifampicin. Lao đa kháng thuốc (MDR-TB): Lao kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao là isoniazid và rifampicin. Lao tiền siêu kháng thuốc (pre-XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon hoặc với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin). 4
Lao siêu kháng thuốc (XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon và với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin). Lao kháng rifampicin: Lao kháng với rifampicin, có hoặc không kháng thêm với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc). Ở Việt Nam, hiện nay, các chủng đã kháng với rifampicin thì có tới trên 90% có kèm theo kháng isoniazid [4]. Vì vậy, khi phát hiện kháng rifampicin người bệnh được coi như lao kháng thuốc và được thu nhận điều trị phác đồ MDR-TB. 1.1.3. Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc 1.1.3.1. Tình hình dịch tễ về bệnh lao kháng thuốc trên thế giới Theo số liệu của WHO, bệnh lao nằm trong nhóm 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu. Năm 2017, ước tính có 10 triệu ca lao mắc mới và khoảng 1,6 triệu người tử vong do căn bệnh này trên toàn thế giới. Với nỗ lực trên toàn cầu, bệnh lao đang có xu hướng giảm nhưng tình trạng MDR-TB vẫn là mối đe dọa nghiêm trọng với công tác chăm sóc sức khỏe và kiểm soát bệnh lao tại nhiều nước. Năm 2017, WHO ước tính có khoảng 558.000 ca lao kháng thuốc mắc mới, trong đó 82% số ca là MDR-TB nhưng chỉ 25% bệnh nhân được bắt đầu điều trị [155]. Năm 2017, tỷ lệ XDR-TB trong các bệnh nhân MDR-TB là 8,5% được ghi nhận ở 127 quốc gia. Con số này trong năm 2016 là 6,2% ở 123 quốc gia. Tỷ lệ điều trị thành công MDR-TB nhìn chung còn thấp (55%), đặc biệt với XDR-TB càng thấp hơn (chỉ đạt 30%) [158]. 1.1.3.2. Tình hình dịch tễ về bệnh lao kháng thuốc tại Việt Nam Việt Nam hiện đứng thứ 15/30 quốc gia có gánh nặng MDR-TB cao nhất trên toàn cầu [155]. Mỗi năm cả nước có thêm khoảng 4.900 bệnh nhân mắc MDR- TB, trong đó, 16,7% bệnh nhân MDR-TB có kháng thêm với nhóm fluoroquinolon (pre-XDR/kháng FQ) và 5,6% bệnh nhân MDR-TB là siêu kháng thuốc. Kết quả điều tra lao kháng thuốc tại Việt Nam lần thứ 4 của CTCLQG cho thấy tỷ lệ bệnh nhân kháng ít nhất 1 thuốc là 36,2%, tỷ lệ bệnh nhân MDR-TB có tiền sử điều trị lao là 23,3% và tỷ lệ MDR-TB mắc mới là 4,0% [101]. Năm 2017, Việt Nam có 5
105.733 ca lao được phát hiện, trong đó, có 4.900 bệnh nhân MDR-TB mắc mới nhưng chỉ 50% số bệnh nhân được điều trị [155]. Bệnh lao là gánh nặng cho gia đình nói riêng cũng như toàn xã hội nói chung. Ước tính một gia đình có người chết sớm do lao có thể mất tới 15 năm thu nhập, ảnh hưởng đến thu nhập quốc dân và chỉ số phát triển con người của quốc gia [12]. Hiện nay, công tác chống lao đang nhận được sự quan tâm và đầu tư đặc biệt của Đảng và Nhà nước. Năm 2017, ngân sách quốc gia chi tiêu để thực hiện Chiến lược Quốc gia phòng, chống lao đến năm 2020 và tầm nhìn năm 2030 là 70 triệu đô la. Việt Nam dự kiến giảm tỷ lệ hiện mắc lao từ 187/100.000 dân năm 2015 xuống còn 131/100.000 dân vào năm 2020 và giảm tử vong do lao từ 18/100.000 dân năm 2015 xuống còn 10/100.000 dân vào năm 2020, đồng thời tiến tới xóa bỏ hoàn toàn bệnh lao vào năm 2030 [16]. 1.1.4. Thuốc và phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc 1.1.4.1. Phân loại các thuốc điều trị bệnh lao kháng thuốc Các nhóm thuốc chống lao đã được WHO phân loại dựa trên hiệu quả, kinh nghiệm sử dụng, độ an toàn và nhóm dược lý của thuốc, giúp tạo thuận lợi cho việc thiết kế phác đồ điều trị MDR-TB. Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 2014 được trình bày trong bảng 1.2 [164]. Bảng 1.2. Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 2014 Nhóm Thuốc Nhóm 1: Nhóm thuốc Isoniazid (H); rifampicin (R); ethambutol (E); pyrazinamid uống hàng một (Z); rifabutin (Rfb); rifapentin (Rpt) Nhóm 2: Nhóm thuốc Kanamycin (Km); amikacin (Am); capreomycin (Cm); tiêm streptomycin (S) Nhóm 3: Nhóm kháng Moxifloxacin (Mfx); levofloxacin (Lfx); ofloxacin (Ofx) sinh fluoroquinolon Nhóm 4: Nhóm thuốc Ethionamid (Eto); protionamid (Pto); cycloserin (Cs); uống hàng hai terizidon (Trd); p-aminosalicylic acid (PAS) 6
Nhóm 5: Nhóm thuốc Bedaquilin (BDQ); delamanid (Dlm); clofazimin (Cfz); chống lao còn thiếu dữ linezolid (Lzd); amoxicilin/clavulanat (Amx/Clv); liệu về hiệu quả và độ an thioacetazon (T); imipenem/cilastatin (Ipm/Cln); toàn (bao gồm các thuốc meropenem (Mpm); isoniazid liều cao (high-dose H); lao mới) clarithromycin (Clr) Nhóm 1. Các thuốc hàng một có hiệu lực được kiểm chứng rõ ràng và được dung nạp tốt nhất, nên được ưu tiên sử dụng trong điều trị MDR-TB, tuy nhiên, cần dựa trên kết quả kháng sinh đồ và tiền sử sử dụng thuốc lao của bệnh nhân. Với bệnh nhân nhiễm chủng đề kháng isoniazid ở nồng độ thấp nhưng vẫn nhạy cảm với isoniazid ở nồng độ cao hơn thì việc sử dụng isoniazid với mức liều cao vẫn có thể đạt hiệu quả (isoniazid liều cao được xếp trong nhóm 5). Rifabutin và rifapentin là các kháng sinh nhóm rifamycin mới và cũng có khả năng bị đề kháng chéo cao với rifampicin. Pyrazinamid thường được đưa vào phác đồ điều trị MDR-TB trừ khi có chống chỉ định. Ngược lại, ethambutol không nằm trong phác đồ chuẩn mà chỉ được đưa vào điều trị MDR-TB nếu thuốc thỏa mãn những tiêu chí nhất định về hiệu quả [164], [169]. Nhóm 2. Kanamycin và amikacin thường là lựa chọn đầu tay trong các phác đồ điều trị MDR-TB do bệnh nhân này có tỷ lệ kháng streptomycin cao (> 50%). Ngoài ra, hai thuốc này có chi phí điều trị thấp hơn capreomycin và độc tính thấp hơn streptomycin. Do có cấu trúc tương tự nhau, kanamycin và amikacin có tỷ lệ kháng chéo cao. Trong trường hợp bệnh nhân kháng cả streptomycin và kanamycin, hoặc dữ liệu chỉ ra khả năng kháng kanamycin và amikacin cao thì thuốc tiêm được lựa chọn thay thế là capreomycin [164]. Nhóm 3. Fluroroquinolon thường là những thuốc có hiệu quả kháng lao tốt nhất trong một phác đồ MDR-TB. Trong điều trị MDR-TB, nên sử dụng một thuốc fluoroquinolon và ưu tiên các thuốc thế hệ mới (levofloxacin, moxifloxacin). Hiện tại, còn rất ít chương trình chống lao lựa chọn ofloxacin trong phác đồ điều trị chuẩn [164], [169]. 7
Nhóm 4. Ethionamid và prothionamid được WHO khuyến cáo sử dụng trong điều trị MDR-TB [60]. Đây là các tiền thuốc cần được hoạt hóa bởi enzym của vi khuẩn lao, có thể có khả năng kháng chéo với isoniazid liều thấp. Nên lựa chọn cycloserin và/hoặc PAS vì cả hai thuốc này không có kháng chéo với các thuốc lao khác. Do phối hợp ethionamid/protionamid với PAS có thể xuất hiện các tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa và suy giáp với tỷ lệ cao, chỉ nên phối hợp các thuốc này khi phác đồ điều trị yêu cầu bắt buộc cần sử dụng đến 3 thuốc trong cùng nhóm [164], [169]. Nhóm 5. Hiệu quả điều trị MDR-TB của nhóm thuốc này chưa rõ ràng, cần có thêm thời gian nghiên cứu, chưa được WHO khuyến cáo sử dụng thường xuyên cho điều trị MDR-TB. Hầu hết các thuốc trong nhóm (trừ bedaquilin và delamanid) chưa được cấp phép lưu hành với chỉ định điều trị MDR-TB. Chi phí điều trị các thuốc này cũng tương đối cao. Do đó, đây là lựa chọn chỉ khi không thể thiết kế một phác đồ hiệu quả từ các thuốc trong những nhóm còn lại [164]. Hướng dẫn điều trị MDR-TB của WHO cập nhật năm 2016 đã có một số điểm thay đổi so với hướng dẫn năm 2011. Một trong những điểm thay đổi quan trọng là tất cả bệnh nhân lao có kháng rifampicin, dù chưa được xác định kháng isoniazid hay không, đều được điều trị bằng phác đồ MDR-TB. Ngoài ra, các thuốc chống lao được phân loại lại theo nhóm mới để thuận tiện cho việc lựa chọn phác đồ điều trị MDR-TB dựa trên những bằng chứng hiện tại về hiệu quả và độ an toàn. Theo đó, clofazimin và linezolid đã được khuyến cáo trở thành các thuốc hàng hai chính trong phác đồ MDR-TB, trong khi PAS được đưa xuống nhóm thuốc bổ sung, clarithromycin và kháng sinh nhóm macrolid khác không còn nằm trong danh sách các thuốc điều trị MDR-TB [161]. Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO (2016) được trình bày trong Bảng 1.3. 8