Luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:269

Thêm vào BST

Báo xấu

43
lượt xem 9
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài là xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu; Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ Cứng TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm và bào chế thuốc Mã số: 62720402 Ngƣời hƣớng dẫn PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang PGS.TS. Đoàn Cao Sơn HÀ NỘI, NĂM 2021
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực chƣa đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào. Nguyễn Văn Hà
LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận đƣợc sự tận tình giúp đỡ của nhiều cá nhân, tập thể, các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Cho phép tôi đƣợc bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang và PGS.TS. Đoàn Cao Sơn là những ngƣời thầy đã nhiệt tình hƣớng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án này. PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa, GS.TS. Phạm Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Trần Linh, PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, GS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến cùng toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia, Bộ môn Công nghiệp Dƣợc, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình tôi học tập và làm việc tại Trƣờng. Ban Lãnh đạo Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ƣơng, các cán bộ Khoa Kiểm nghiệm Mỹ phẩm - Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ƣơng đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình tôi học tập và thực hiện luận án. Các em học viên Cao học và sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung của luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những ngƣời thân đã chia sẻ, động viên để tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Nguyễn Văn Hà
NỘI DUNG ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................3 1.1. VENLAFAXIN ................................................................................................3 1.1.1. Đặc tính hóa lý ..........................................................................................3 1.1.2. Tác dụng dƣợc lý.......................................................................................3 1.1.3. Dƣợc động học ..........................................................................................4 1.1.4. Chỉ định, liều dùng và cách dùng ..............................................................5 1.1.5. Tác dụng không mong muốn ....................................................................5 1.1.6. Chống chỉ định ..........................................................................................5 1.1.7. Dạng thuốc và hàm lƣợng .........................................................................5 1.1.8. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng Việt Nam ............................6 1.1.9. Các phƣơng pháp định lƣợng venlafaxin ..................................................6 1.2. MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ TƢƠNG TÁC DƢỢC CHẤT- TÁ DƢỢC .....................................................................................................................8 1.2.1. Phƣơng pháp phân tích nhiệt.....................................................................9 1.2.2. Phƣơng pháp phân tích phổ .......................................................................9 1.2.3. Đánh giá hình thái bằng kính hiển vi điện tử quét ..................................10 1.2.4. Phƣơng pháp sắc ký lớp mỏng, sắc ký lớp mỏng hiệu năng cao ............10 1.2.5. Phƣơng pháp sắc ký lỏng ........................................................................11 1.2.6. Một số nghiên cứu đánh giá tƣơng thích dƣợc chất - tá dƣợc đối với dƣợc chất venlafaxin khi xây dựng công thức bào chế .....................................12 1.3. HỆ THẨM THẤU GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DÙNG ĐƢỜNG UỐNG .........12 1.3.1. Nguyên tắc cấu tạo ..................................................................................12 1.3.2. Phân loại ..................................................................................................12 1.3.3. Đặc điểm của các loại bơm thẩm thấu ....................................................13 1.3.4. Ƣu nhƣợc điểm hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống ....................................19 1.3.5. Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống ........................20 1.3.6. Các yếu tố ảnh hƣởng tới tốc độ giải phóng dƣợc chất từ hệ thẩm thấu 23 1.3.7. Phƣơng pháp bào chế ..............................................................................26
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ KIỂM SOÁT GIẢI PHÓNG VENLAFAXIN DÙNG ĐƢỜNG TIÊU HÓA ......................................................26 1.4.1. Viên giải phóng kéo dài dạng cốt............................................................26 1.4.2. Pellet bao màng giải phóng kéo dài ........................................................29 1.4.3. Viên thẩm thấu giải phóng kéo dài .........................................................31 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................36 2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU ............................................36 2.1.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu ..................................................36 2.1.2. Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu...................................................................37 2.1.3. Thuốc đối chiếu, thuốc thử......................................................................38 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................38 2.2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu tiền công thức .................................................38 2.2.2. Phƣơng pháp bào chế ..............................................................................42 2.2.3. Phƣơng pháp đánh giá .............................................................................46 2.2.4. Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định...........................................................52 2.2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu.......................................................................53 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..............................................................54 3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC ...........................................54 3.1.1. Kết quả xây dựng quy trình định lƣợng venlafaxin bằng phƣơng pháp quang phổ tử ngoại khả kiến .............................................................................54 3.1.2. Kết quả khảo sát và xác định yêu cầu giải phóng dƣợc chất cho viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ ................................................................56 3.1.3. Đánh giá một số đặc tính của nguyên liệu venlafaxin hydroclorid.........58 3.1.4. Đánh giá tƣơng tác dƣợc chất-tá dƣợc ....................................................59 3.1.5. Kết quả đánh giá một số đặc tính màng bao bán thấm ...........................64 3.2. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU QUY ƢỚC .....................................................66 3.2.1. Khảo sát ảnh hƣởng của các thông số màng bao đến tốc độ giải phóng dƣợc chất ...........................................................................................................66 3.2.2. Xây dựng công thức viên nhân cho viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc ......................................................................69 3.2.3. Bao màng bao bảo vệ ..............................................................................75
3.2.4. Lựa chọn công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc ............................................................................75 3.2.5. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc ......................................................................76 3.3. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP .........80 3.3.1. Khảo sát thành phần viên nhân ...............................................................80 3.3.2. Khảo sát sơ bộ ảnh hƣởng của thành phần và độ dầy màng bao đến giải phóng dƣợc chất ................................................................................................82 3.3.3. Thiết kế thí nhiệm và tối ƣu hóa công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên venlafaxin giải phóng kéo dài ...........................................................................84 3.4. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 5.000 VIÊN/LÔ........92 3.4.1. Mô tả quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài ...........92 3.4.2. Thẩm định quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài ...96 3.5. KẾT QUẢ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI .............................................................................................................................111 3.5.1. Kết quả xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên venlafaxin giải phóng kéo dài .........................................................................................................................111 3.5.2. Kết quả thẩm định quy trình phân tích ..................................................113 3.5.3. Kết quả đánh giá độ ổn định .................................................................119 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ....................................................................................124 4.1. VỀ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU........................124 4.1.1. Về lựa chọn dạng bào chế, viên đối chiếu cho viên nghiên cứu ...........124 4.1.2. Về nghiên cứu tiền công thức ...............................................................125 4.1.3. Về xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu quy ƣớc ...............................................................130 4.1.4. Xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp ................................................................132
4.1.5. Đánh giá mẫu viên bào chế đƣợc và lựa chọn mẫu viên nâng cấp quy mô .........................................................................................................................136 4.2. VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 5.000 VIÊN/LÔ ...............................138 4.2.1. Về giai đoạn bào chế viên nhân ............................................................138 4.2.2. Về quá trình bao kiểm soát giải phóng .................................................139 4.3. VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC ....................................................................................142 4.3.1. Phƣơng pháp định lƣợng và tiêu chuẩn chất lƣợng ..............................142 4.3.2. Về thẩm định quy trình phân tích trong tiêu chuẩn cơ sở .....................144 4.3.3. Về đánh giá độ ổn định của thuốc .........................................................146 4.4. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ..............................................148 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..............................................................................149 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ASTT Áp suất thẩm thấu CA Celulose acetat CPOP Controlled porosity osmotic pump (Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp) DCGP Dƣợc chất giải phóng DBP Dibutyl phthalat ĐDMB Độ dầy màng bao EC Ethyl celulose EOP Elementary osmotic pump (Bơm thẩm thấu quy ƣớc) FDA Food Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm) GAD Generalized anxiety disorder (Rối loạn lo âu tổng quát) GPDC Giải phóng dƣợc chất GPKD Giải phóng kéo dài HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao) HPMC Hydroxy propyl methyl celulose HQI Hit Quality Index (Hệ số tƣơng đồng phổ) ICH International Council on Harmonisation (Hội nghị hòa hợp quốc tế) LOD Limit of detection (Giới hạn phát hiện) LOQ Limit of quantitation (Giới hạn định lƣợng) MC Methyl celulose MCC Microcrystalline cellulose (Celulose vi tinh thể) NaCMC Natri carboxymethyl celulose NSX Nhà sản xuất ODV O-desmethylvenlafaxin PEG Polyethylen glycol PEO Polyethylen oxyd PVC Polyvinyl clorid PVP Polyvinyl pyrolidon RSD Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tƣơng đối)
SEM Scanning electron microscope (Kính hiển vi điện tử quét) SKĐ Sắc ký đồ TDD Tá dƣợc dính TDKD Tác dụng kéo dài Tlag Thời gian tiềm tàng TKHH Tinh khiết hóa học USP The United States Pharmacopeia (Dƣợc điển Mỹ) v/p vòng/phút VH Venlafaxin hydroclorid WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. 1. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng .............................................6 Bảng 1. 2. Điều kiện sắc ký định lƣợng VH bằng sắc ký lỏng từ một số tài liệu tham khảo .............................................................................................................................7 Bảng 1. 3. Một số chất hay đƣợc sử dụng để tạo áp suất thẩm thấu [108] ...............20 Bảng 1. 4. Một số chất tạo áp suất thẩm thấu và áp suất đạt đƣợc [108]..................21 Bảng 1. 5. Một số đặc điểm của viên EOP, viên CPOP và viên Efexor XR ............35 Bảng 2. 1. Nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 36 Bảng 2. 2. Các thành phần dự kiến sử dụng trong công thức viên nhân...................42 Bảng 2. 3. Điều kiện, thời gian bảo quản và chu kỳ lẫy mẫu kiểm tra .....................53 Bảng 3. 1. Độ hấp thụ quang của VH trong các môi trƣờng khác nhau tại 235 nm .55 Bảng 3. 2. Độ hòa tan dƣợc chất từ viên ...................................................................57 Bảng 3. 3. Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan của viên Efexor XR ...........................57 Bảng 3. 4. Sự thay đổi về màu sắc và hàm lƣợng dƣợc chất trong các mẫu đƣợc khảo sát sau 1 tháng bảo quản ...................................................................................60 Bảng 3. 5. Giải hấp thụ hồng ngoại của venlafaxin trong mẫu chuẩn và các mẫu thử ...................................................................................................................................61 Bảng 3. 6. Cực đại nhiễu xạ từ mẫu chuẩn VH và mẫu bột viên nhân .....................62 Bảng 3. 7. Một số đặc tính màng bao CA khi phối hợp các chất hóa dẻo khác nhau ...................................................................................................................................64 Bảng 3. 8. Công thức viên nhân khởi điểm...............................................................66 Bảng 3. 9. Phần trăm GPDC từ viên có độ dầy màng bao khác nhau (n=6; ) ...................................................................................................................................67 Bảng 3. 10. Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan của mẫu viên CT1, CT2, CT3 .........68 Bảng 3. 11. Công thức viên thẩm thấu chứa các loại tá dƣợc trƣơng nở khác nhau 70 Bảng 3. 12. Phần trăm GPDC từ các mẫu có tá dƣợc trƣơng nở khác nhau (n=6; ) ....................................................................................................................70 Bảng 3. 13. Công thức viên thẩm thấu với tỷ lệ HPMC K4M khác nhau ................72 Bảng 3. 14. Công thức viên thẩm thấu với tỷ lệ tá dƣợc tạo ASTT khác nhau ........73
Bảng 3. 15. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng của viên venlafaxin GPKD..........77 Bảng 3. 16. Độ hòa tan của 3 mẻ viên bào chế dƣợc và viên đối chiếu trong môi trƣờng nƣớc (n=12; )....................................................................................77 Bảng 3. 17. Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan của các mẻ viên venlafaxin GPKD dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc ....................................................................................78 Bảng 3. 18. Khả năng hòa tan của viên venlafaxin GPKD dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc và viên đối chiếu (n=12; ) .....................................................................79 Bảng 3. 19. Các công thức viên nhân khác nhau của viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp .80 Bảng 3. 20. Độ hòa tan mẫu viên có và không có HPMC K4M (n =6; ) ....81 Bảng 3. 21. Công thức màng bao với thành phần và độ dầy khác nhau ...................82 Bảng 3. 22. Độ hòa tan các mẫu viên có thành phần và độ dầy màng bao khác nhau ...................................................................................................................................82 Bảng 3. 23. Các biến đầu vào và biến đầu ra ............................................................85 Bảng 3. 24. Tỷ lệ của các thành phần màng bao trong 17 công thức thực nghiệm ..85 Bảng 3. 25. Độ hòa tan của 17 mẫu viên theo công thức thực nhiệm (n = 6; ).............................................................................................................................86 Bảng 3. 26. Kết quả phân tích số liệu trên phần mềm FormRules v2.0 ...................86 Bảng 3. 27. Ảnh hƣởng của các yếu tố đến tốc độ giải phóng dƣợc chất .................87 Bảng 3. 28. Thành phần và độ dầy màng bao tối ƣu.................................................88 Bảng 3. 29. Độ hòa tan từ mẫu viên có công thức màng bao tối ƣu, dự đoán bằng phần mềm ..................................................................................................................89 Bảng 3. 30. Độ hòa tan từ mẫu viên công thức tối ƣu (n =12; ) ..................89 Bảng 3. 31. Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan của viên venlafaxin GPKD tự tạo lỗ xốp .............................................................................................................................89 Bảng 3. 32.Thiết bị sử dụng ở quy mô 5.000 viên/lô so với quy mô phòng thí nghiệm .......................................................................................................................93 Bảng 3. 33. Công thức 5.000 viên/lô ........................................................................93 Bảng 3. 34. Nguyên liệu dùng trong bào chế viên venlafaxin GPKD quy mô 5.000 viên/lô ........................................................................................................................94 Bảng 3. 35. Các nguy cơ gây mất ổn định đến quy trình bào chế ............................96
Bảng 3. 36. Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định................97 Bảng 3. 37. Kết quả đánh giá độ đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất trong quá trình trộn bột kép của các lô ......................................................................................................99 Bảng 3. 38. Độ ẩm tại các điểm thời gian lấy mẫu khác nhau ................................101 Bảng 3. 39. Kết quả đánh giá đồng đều hàm lƣợng khi trộn tá dƣợc trơn ..............102 Bảng 3. 40. Kết quả đánh giá khối bột kép sau khi trộn tá dƣợc trơn.....................103 Bảng 3. 41. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lƣợng viên nhân ............................104 Bảng 3. 42. Thông số lựa chọn khảo sát quá trình bao GPKD ...............................105 Bảng 3. 43. Hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ phun dịch .......................................106 Bảng 3. 44. Ảnh hƣởng của áp suất khí phun đến hiệu xuất bao viên ....................107 Bảng 3. 45. Hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ khí thổi vào ....................................107 Bảng 3. 46. Hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ quay nồi bao...................................108 Bảng 3. 47. Các thông số của quá trình bao GPKD trên thiết bị bao cải tiến .........108 Bảng 3. 48. Hàm lƣợng venlafaxin trong viên của 3 lô ..........................................109 Bảng 3. 49. Tỷ lệ phần trăm dƣợc chất giải phóng từ 3 lô và viên đối chiếu ( ..........................................................................................................................109 Bảng 3. 50. Khả năng hòa tan in vitro của viên venlafaxin GPKD tự tạo lỗ xốp và viên đối chiếu (n=12; ) ...............................................................................110 Bảng 3. 51. Độ đồng đều khối lƣợng của 3 lô viên venlafaxin GPKD ...................111 Bảng 3. 52. Kết quả thử tạp chất liên quan của 3 lô ...............................................112 Bảng 3. 53. Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng của viên nén venlafaxin GPKD ..........112 Bảng 3. 54. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình định lƣợng .................................113 Bảng 3. 55. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình xác định tạp chất liên quan .......115 Bảng 3. 56. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình thử độ hòa tan ...........................117 Bảng 3. 57. Độ hòa tan sau thời gian bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc ..........119 Bảng 3. 58. Độ hòa tan sau thời gian bảo quản ở điều kiện dài hạn .......................120 Bảng 3. 59. Tuổi thọ dự đoán theo độ hòa tan ........................................................121 Bảng 3. 60. Tạp chất liên quan sau thời gian bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc .................................................................................................................................122
Bảng 3. 61. Tạp chất liên quan sau thời gian bảo quản ở điều kiện lão hóa dài hạn .................................................................................................................................122 Bảng 3. 62. Hàm lƣợng venlafaxin sau thời gian bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc ............................................................................................................................123 Bảng 3. 63. Hàm lƣợng venlafaxin sau thời gian bảo quản ở điều kiện lão hóa dài hạn ...........................................................................................................................123
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1. 1. Cấu trúc hóa học của venlafaxi hydroclorid ..............................................3 Hình 1. 2. Cấu tạo của hệ bơm thẩm thấu quy ƣớc (EOP)........................................14 Hình 1. 3. Cấu tạo của hệ bơm thẩm thấu kéo- đẩy (PPOP). ....................................15 Hình 1. 4. Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP) ...............................16 Hình 1. 5. Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu kiểu Swandwich ......................................16 Hình 1. 6. Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu bùng màng ...............................................17 Hình 1. 7. Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tới đích tại đại tràng.................................17 Hình 1. 8. Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu lỏng ..........................................................18 Hình 1. 9. Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu nang lồng giải phóng chậm .....................19 Hình 2. 1. Sơ đồ quy trình bào chế viên venlafaxin GPKD quy mô phòng thí nghiệm .......................................................................................................................43 Hình 2. 2. Sơ đồ nguyên tắc hoạt động của máy khoan laser ...................................44 Hình 3. 1. Độ hấp thụ quang của dung dịch VH 95 µg/ml tại 224 nm và 235 nm ...54 Hình 3. 2. Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa nồng độ VH và độ hấp thụ đo đƣợc tại bƣớc sóng 235 nm trong các môi trƣờng khác nhau trong đó: (a) môi trƣờng nƣớc; b) môi trƣờng pH 1,2; (c) môi trƣờng pH 4,5; (d) môi trƣờng pH 6,8. ..........55 Hình 3. 3. Đồ thị giải phóng dƣợc chất từ viên Efexor XR (trong môi trƣờng hòa tan là nƣớc) ................................................................................................................57 Hình 3. 4. Phổ hồng ngoại của dƣợc chất – hỗn hợp tá dƣợc (a) và của VH (b) .....61 Hình 3. 5. Phổ raman của dƣợc chất – hỗn hợp tá dƣợc (a) và của VH (b) ..............62 Hình 3. 6. Phổ nhiễu xạ tia X của hỗn hợp dƣợc chất – tá dƣợc (a), của VH (b) .....63 Hình 3. 7. Giản đồ nhiệt DSC của lactose (a) và của VH (b) ...................................63 Hình 3. 8. Đồ thị GPDC chất từ các mẫu viên có độ dầy màng bao khác nhau (n=6) ...................................................................................................................................67 Hình 3. 9. Đồ thị GPDC từ các mẫu viên có kích thƣớc miệng giải phóng khác nhau ...................................................................................................................................68 Hình 3. 10. Đồ thị GPDC từ các điều kiện ủ viên khác nhau (n=6). ........................69 Hình 3. 11. Đồ thị GPDC từ các mẫu viên có tá dƣợc trƣơng nở khác nhau (n=6)..71 Hình 3. 12. Đồ thị GPDC từ các mẫu viên có tỷ lệ HPMC K4M khác nhau (n=6)..72
Hình 3. 13. Đồ thị GPDC từ các mẫu có tỷ lệ manitol khác nhau (n=6) ..................74 Hình 3. 14. Đồ thị GPDC từ các mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác nhau (n=6) .....74 Hình 3. 15. Đồ thị GPDC từ các mẫu có tỷ lệ lactose khác nhau (n=6) ...................74 Hình 3. 16. Đồ thị GPDC từ viên bao bảo vệ (VBV1), ............................................75 Hình 3. 17. Đồ thị GPDC từ 3 mẻ viên nghiên cứu và viên đối chiếu .....................78 Hình 3. 18. Đồ thị GPDC các mẫu viên có và không có HPMC K4M (n=6) ...........81 Hình 3. 19. Đồ thị GPDC từ các mẫu viên có cùng thành phần màng bao nhƣng ĐDMB khác nhau (n=6)............................................................................................83 Hình 3. 20. Đồ thị GPDC từ các mẫu viên có màng bao phối hợp PEG 400, ..........83 Hình 3. 21. Mặt đáp ảnh hƣởng của PEG 400 và Tween 80 đến khả năng GPDC ..87 Hình 3. 22.Mặt đáp ảnh hƣởng của ĐDMB và PEG 400 đến khả năng GPDC (Tween 3%) ...............................................................................................................87 Hình 3. 23. Đồ thị GPDC viên tối ƣu và viên đối chiếu (n=12) ...............................89 Hình 3. 24. Hình ảnh SEM bề mặt màng bao trƣớc (a) và sau khi thử độ hòa tan (b) ...................................................................................................................................90 Hình 3. 25. Đồ thị GPDC từ viên có tốc độ quay khác nhau ....................................90 Hình 3. 26. Đồ thị GPDC từ các môi trƣờng pH khác nhau (n=6) ...........................91 Hình 3. 27. Đồ thị GPDC từ các môi trƣờng hòa tan có nồng độ chất tạo ...............92 Hình 3. 28. Sơ đồ bào chế viên venlafaxin GPKD quy mô 5 000 viên/lô ................95 Hình 3. 29. Sơ đồ lấy mẫu bột trên máy nhào trộn và tạo hạt cao tốc ......................99 Hình 3. 30. Sơ đồ lấy mẫu bột trên thiết bị trộn lập phƣơng ..................................102 Hình 3. 31. Đồ thị giải phóng dƣợc chất của 3 lô và viên đối chiếu .......................109 Hình 3. 32. Hình ảnh SEM về độ dầy màng bao của lô 1 (a), lô 2 (b), lô 3 (c) ......111 Hình 3. 33. Đƣờng hồi quy về hàm lƣợng venlafaxin để dự đoán tuổi thọ ............123
ĐẶT VẤN ĐỀ Trầm cảm là căn bệnh phổ biến hiện nay trên thế giới, theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), năm 2020, có hơn 264 triệu ngƣời trên thế giới bị mắc chứng bệnh trầm cảm, khoảng 800 nghìn ngƣời tự tử liên quan căn bệnh này [130]. Do tính phổ biến và mức độ nghiêm trọng, các rối loạn trầm cảm đã trở thành một vấn đề lớn ảnh hƣởng đến sức khoẻ cộng đồng. Hiện nay trên thị trƣờng có các nhóm thuốc chống trầm cảm khác nhau nhƣ: các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (Tricycle Antidepressants – TCA). Các thuốc ức chế men Monoamino Oxydase (MAOIs), các thuốc này hiện nay ít dùng do có nhiều biến chứng nguy hiểm. Các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (Selective Serotonin Reuptake inhibitors SSRIs) [120]. Venlafaxin là một dẫn xuất của bicyclic phenylethylamin, có cấu trúc khác biệt với các thuốc chống trầm cảm khác, thuộc nhóm các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin và nonepinephrin (serotonin nonepinephrin reuptake inhibitors- SNRIs) [55], đƣợc đƣa vào sử dụng từ năm 1994 [86]. Venlafaxin đƣợc chỉ định điều trị bệnh trầm cảm, ngoài ra còn đƣợc dùng để điều trị bệnh rối loạn lo âu tổng quát (GAD) và cho thấy ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác. Venlafaxin đƣợc sử dụng để điều trị trong thời gian dài, có thời gian bán thải khoảng 5 giờ, khi sử dụng thuốc ở dạng qui ƣớc thì mỗi ngày phải dùng từ 2 đến 3 lần [19], [86]. Vì vậy rất phù hợp khi bào chế thuốc ở dạng giải phóng kéo dài, tránh cho ngƣời bệnh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày; giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong vùng điều trị, do đó giảm đƣợc tác dụng không mong muốn của thuốc đồng thời giúp bệnh nhân dễ tuân thủ phác đồ điều trị. Hệ thuốc GPKD phổ biến hiện nay là hệ cốt hoặc hệ màng bao khuếch tán GPKD. Các yếu tố nhƣ pH, thức ăn, các yếu tố sinh lý khác có thể tác động đến quá trình giải phóng thuốc từ các hệ này. Đối với hệ bơm thẩm thấu, thuốc giải phóng từ hệ độc lập với pH, nhu động ruột và các yếu tố sinh lý khác đồng thời có thể điều chỉnh đƣợc đặc tính giải phóng thuốc bằng cách tối ƣu hóa đặc tính hòa tan của dƣợc chất và các yếu tố khác của hệ [87]. Thực tế, trên thế giới đã có các công trình nghiên cứu bào chế venlafaxin dƣới dạng thuốc GPKD nhƣ viên nén dạng cốt, viên nang chứa các pellet bao 1
GPKD, hay dạng bơm thẩm thấu... Ở Việt Nam, hiện cũng có một số chế phẩm venlafaxin GPKD trên thị trƣờng nhƣng do nhập ngoại hoặc sản xuất nhƣợng quyền, chúng tôi chƣa thấy có công trình nghiên cứu nào về kỹ thuật bào chế viên venlafaxin GPKD đƣợc công bố. Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế viên venlafaxin GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu, có khả năng ứng dụng vào thực tiễn sản xuất là vấn đề cần thiết góp phần tạo ra một chế phẩm có nhiều ƣu điểm so với dạng bào chế khác. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu”. Với các mục tiêu nhƣ sau: 1. Xây dựng đƣợc công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu. 2. Xây dựng đƣợc tiêu chuẩn chất lƣợng và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu. Để thực hiện đƣợc các mục tiêu trên, luận án đã tiến hành các nội dung nghiên cứu: - Nghiên cứu tiền công thức bào chế viên nén velafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu; - Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu qui ƣớc; - Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp; - Xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế đƣợc; - Đánh giá độ ổn định của viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kép dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế đƣợc. 2
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. VENLAFAXIN 1.1.1. Đặc tính hóa lý Dạng dƣợc dụng là venlafaxin hydroclorid, tên khoa học: (R/S)-1-[2- (dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol hydroclorid, là thuốc chống trầm cảm không giống nhƣ những thuốc 3 vòng và các thuốc chống trầm cảm khác. Venlafaxin hydroclorid có công thức hóa học là C17H27NO2 HCl, khối lƣợng phân tử 313,87; cấu trúc hóa học nhƣ hình 1.1. Hình 1. 1. Cấu trúc hóa học của venlafaxi hydroclorid Venlafaxin hydroclorid là bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, tan trong nƣớc, methanol và acid acetic, khó tan hoặc không tan trong aceton. Dạng thù hình của venlafaxin hydroclorid: dạng đa hình (đa tinh thể). Độ tan trong nƣớc là 572 mg/ml. Theo phân loại sinh dƣợc học bào chế, venlafaxin hydroclorid đƣợc xếp vào nhóm I, là dƣợc chất có độ tan cao và tính thấm cao [34]. Khoảng nhiệt độ nóng chảy từ 115 đến 1170C [14]. Venlafaxin hydroclorid ổn định trong các điều kiện thông thƣờng. Hằng số phân ly của venlafaxin pKa=9,6. 1.1.2. Tác dụng dƣợc lý Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có tác dụng trên hoạt động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ƣơng. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó O-desmethylvenlafaxin (ODV), là các chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin, norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái hấp thu dopamin. Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với 3
norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamin [24], [79]. Venlafaxin khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), nó ít hoặc không có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau. Do đó, nó không tƣơng tác với các thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc serotoninergic. Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh của tế bào tim và do vậy có thể tránh đƣợc độc tính lên tim nhƣ khi sử dụng các TCAs. Venlafaxin không ức chế hoạt động của monoamine oxidase. Nhiều thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi dùng trƣờng diễn. Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi điều trị với chỉ một liều đơn, đây là đặc tính mà venlafaxin đƣợc cho là có thời gian khởi đầu chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác [24], [79]. Giống nhƣ SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh natri nhanh do đó nó có phạm vi điều trị rộng. 1.1.3. Dƣợc động học Các thông số dƣợc động học của venlafaxin đã đƣợc nghiên cứu trên những ngƣời tình nguyện khỏe mạnh với liều dùng từ 25 đến 150 mg/ngày. Venlafaxin đƣợc hấp thu tốt qua đƣờng uống; ít nhất 92% của liều dùng đƣợc hấp thu. Venlafaxin HCl bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất chuyển hóa chính của nó là O-desmethylvenlafaxin (ODV) là chất cũng có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin nhƣ venlafaxin. Liên kết protein huyết tƣơng của venlafaxin và ODV lần lƣợt là 27% ± 2% và 30% ± 12% [126]. Venlafaxin và ODV đƣợc bài tiết qua đƣờng nƣớc tiểu. Việc sử dụng venlafaxin cùng với thức ăn không ảnh tới độ hấp thu của venlafaxin và ODV, tuổi và giới tính cũng không ảnh hƣởng nhiều tới các thông số dƣợc động học của venlafaxin. Ở một số bệnh nhân sơ gan còn bù, dƣợc động học của cả venlafaxin và ODV đều bị ảnh hƣởng đáng kể, sự giảm cả về chuyển hóa venlafaxin và thải trừ ODV dẫn tới sự tăng nồng độ của cả hai chất trong huyết tƣơng, vì vậy cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân này. Nồng độ đỉnh của venlafaxin và ODV trong huyết tƣơng đạt đƣợc sau khi dùng thuốc lần lƣợt là 2 giờ và 4 giờ. Thời gian bán thải của venlafaxin và ODV là 5 và 11 giờ, vì vậy cần thiết phải sử dụng thuốc từ 2 đến 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu ở phạm vi có tác dụng [19], [86]. 4