Luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:163

Thêm vào BST

Báo xấu

36
lượt xem 8
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của Luận án nhằm thiết lập mô hình phân tích chi phí - hiệu quả của nilotinib và imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam. Phân tích chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU CÚC NGHIÊN CỨU CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA NILOTINIB SO VỚI IMATINIB TRONG ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY TẠI VIỆT NAM LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU CÚC NGHIÊN CỨU CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA NILOTINIB SO VỚI IMATINIB TRONG ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY TẠI VIỆT NAM LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH : TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC MÃ SỐ : 62720412 Người hướng dẫn khoa học : GS.TS. Nguyễn Thanh Bình PGS.TS. Nguyễn Thị Thu Thủy HÀ NỘI, NĂM 2021
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố trong các công trình nghiên cứu nào khác. Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Thu Cúc ii
LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến GS.TS.Nguyễn Thanh Bình và PGS.TS.Nguyễn Thị Thu Thủy, những người Thầy đã tận tình dìu dắt, hướng dẫn, trang bị cho tôi những kiến thức khoa học quý giá; định hướng phát triển tư duy cho tôi trong nghiên cứu khoa học; xây dựng tính cách và tư chất của nhà nghiên cứu; luôn ân cần động viên, nhắc nhở và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.Nguyễn Thị Song Hà, PGS.TS.Nguyễn Thị Thanh Hƣơng, TS.Đỗ Xuân Thắng, Quý thầy/cô đã luôn dành nhiều thời gian tận tình nhận xét, góp ý sau mỗi chặng đường của tôi tại bộ môn để giúp tôi có một đề tài nghiên cứu hoàn thiện nhất. Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Trần Thị Lan Anh, TS. Phạm Nữ Hạnh Vân, TS. Lã Thị Quỳnh Liên, ThS. Dƣơng Viết Tuấn, DS. Kiều Thị Tuyết Mai đã luôn động viên, chia sẻ kinh nghiệm và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin cám ơn các anh/chị/em đồng nghiệp, các bạn sinh viên đã luôn đồng hành và hỗ trợ để tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan tâm tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban lãnh đạo Viện Huyết học - Truyền Máu Trung Ƣơng và Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi thu thập được nguồn số liệu này. Cuối cùng, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân thiết đã luôn ở bên động viên và là chỗ dựa tinh thần để tôi vượt qua những khó khăn vất vả trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu. iii
MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ...................................................................................................... ii LỜI CẢM ƠN ........................................................................................................... iii MỤC LỤC................................................................................................................. iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT .................................................. viii DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ............................................................................ xi DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ........................................................................... xii ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN .......................................................................................... 3 1.1 Tổng quan về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ........................................................ 3 1.1.1. Đặc điểm bệnh học ..................................................................................... 3 1.1.2. Chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy .................................... 5 1.2. Tổng quan về imatinib và nilotinib .................................................................... 9 1.2.1. Imatinib ...................................................................................................... 9 1.2.2. Nilotinib ................................................................................................... 10 1.2.3. Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của các thuốc TKI............................... 12 1.2.4. Chính sách chi trả ..................................................................................... 13 1.3 Tổng quan về kinh tế dược ............................................................................... 15 1.3.1. Các phương pháp nghiên cứu kinh tế dược ............................................... 15 1.3.2. Đối tượng nghiên cứu kinh tế dược ........................................................... 16 1.3.3. Mô hình hóa trong kinh tế dược ................................................................ 20 1.3.4. Đánh giá chất lượng các nghiên cứu Kinh tế Dược ................................... 27 1.3.5. Vai trò và sự cần thiết của nghiên cứu Kinh tế Dược trong bối cảnh hiện nay trên thế giới và Việt Nam ............................................................................. 28 iv
1.4. Tổng quan hệ thống và đánh giá chất lượng các nghiên cứu liên quan đến đề tài........................................................................................................................... 29 1.4.1. Đặc điểm và phương pháp tiến hành nghiên cứu ....................................... 31 1.4.2. Phân tích kết quả của các nghiên cứu ........................................................ 33 1.4.3. Đánh giá chất lượng báo cáo và chất lượng mô hình phân tích quyết định 34 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...........................37 2.1 Đối tượng nghiên cứu....................................................................................... 37 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 37 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 37 2.2.2. Xác định phạm vi nghiên cứu ................................................................... 39 2.2.3. Đặc điểm mô hình .................................................................................... 40 2.2.4. Các tham số đầu vào của mô hình ............................................................. 41 2.2.5. Phân tích chi phí - hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT ...... 48 2.2.6. Xử lý số liệu ............................................................................................. 50 Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .....................................................................52 3.1. Thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam ............................................................................................ 52 3.1.1. Cấu trúc mô hình ...................................................................................... 52 3.1.2. Đặc điểm dân số đầu vào mô hình ............................................................ 53 3.1.3. Xác suất dịch chuyển giữa các trạng thái bệnh .......................................... 54 3.1.4. Kết quả ước tính chi phí............................................................................ 58 3.1.5. Kết quả ước tính hiệu quả ......................................................................... 69 3.2. Phân tích chi phí-hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam ....................................................................................................................... 74 3.2.1. Phân tích nền ............................................................................................ 74 v
3.2.2. Phân tích tính bất định .............................................................................. 77 3.2.3. So sánh với các nghiên cứu trên thế giới ................................................... 84 Chƣơng 4. BÀN LUẬN.............................................................................................85 4.1. Bàn luận về kết quả thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam ................................................................. 85 4.1.1. Lựa chọn mô hình và đặc điểm mô hình ................................................... 85 4.1.2. Các tham số đầu vào của mô hình ............................................................. 87 4.2. Bàn luận về kết quả phân tích chi phí – hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam ....................................................................................... 99 4.2.1. Kết quả phân tích nền ............................................................................... 99 4.2.2. Kết quả phân tích tính bất định ............................................................... 102 4.2.3. Tổng hợp và phân tích các đề xuất nâng cao hiệu quả kinh tế của thuốc . 104 4.3. Hạn chế và những đóng góp của đề tài .......................................................... 108 4.3.1. Hạn chế của đề tài................................................................................... 108 4.3.2. Đóng góp của đề tài ................................................................................ 109 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 112 1. Kết luận ........................................................................................................... 112 1.1. Thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam ...................................................................................... 112 1.2. Phân tích chi phí-hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam .......................................................................................................... 112 2. Kiến nghị ......................................................................................................... 113 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ .............................................. 114 TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... 115 vi
PHỤ LỤC 1. BẢNG TỔNG HỢP CÁC ĐẶC ĐIỂM CÁC NGHIÊN CỨU TƢƠNG TỰ TRÊN THẾ GIỚI ............................................................................. 127 PHỤ LỤC 2. PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN .................................................. 129 PHỤ LỤC 3. TỶ LỆ TỬ VONG THEO TUỔI VÀ GIỚI CỦA VIỆT NAM NĂM 2016 ............................................................................................................... 133 PHỤ LỤC 4. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH GỘP ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ ĐẦU VÀO MÔ HÌNH ............................................................................................................... 134 PHỤ LỤC 5. DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU vii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt AP Accelerated phase Giai đoạn tăng tốc BCCL Bạch cầu cấp lympho BCCT Bạch cầu cấp tủy BCMDT Bạch cầu mạn dòng tủy BCR-ABL Gen BCR-ABL BHYT Bảo Hiểm Y Tế BP Blast phase Giai đoạn chuyển cấp BVTMHHHCM Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP.Hồ Chí Minh CcyR Complete cytogenetic response Đáp ứng di truyền tế bào toàn phần CEA Cost-effectiveness analysis Phân tích chi phí-hiệu quả CER Cost-effectiveness Ratio Chỉ số chi phí-hiệu quả CHEERS Consolidated Health Economic Bảng kiếm đánh giá chất lượng Evaluation Reporting báo cáo Kinh tế Y tế Standards CHR Complete hematologic Đáp ứng huyết học hoàn toàn response CML Chronic myeloid leukemia Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy CLCS Chất lượng cuộc sống CP Chronic phase Giai đoạn mạn tính CP-HQ Chi phí-hiệu quả CPI Consumer price index Chỉ số giá tiêu dùng cs Cộng sự GIPAP Global Imatinib Patient Chương trình hỗ trợ bệnh nhân Assistance Program toàn cầu sử dụng thuốc Glivec HRQoL Health Related Quality of Life Chỉ số chất lượng cuộc sống viii
liên quan đến sức khỏe HU Hydroxyure Thuốc Hydroxyure IFN Interferon – α Thuốc Interferon – α LYG Life Years Gain Số năm sống đạt được IM Imatinib Imatinib ICER Incremental Cost-effectiveness Chỉ số gia tăng chi phí – hiệu Ratio quả MMR Major molecular response Đáp ứng sinh học phân tử NL Nilotinib Nilotinib NST Ph+ Nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính PF-LYs Progression free life years Số năm sống không tiến triển bệnh PSA Probabilistic Sensitivity Phân tích độ nhạy xác suất Analysis QALY Quality Adjusted Life Years Số năm sống được điều chỉnh chất lượng cuộc sống VĐNB Vòng đời người bệnh VPAP Viet Nam Patient Assistance Chương trình hỗ trợ bệnh nhân Program Việt Nam sử dụng thuốc Glivec, Tasigna SCT Stem cell transplantation Cấy ghép tế bào gốc SHPT Sinh học phân tử RCT Randomized Controlled Trial Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng TKI Tyrosine kinase inhibitor Thuốc ức chế men tyrosine kinase TNM Tumor, Node, Metastatis Khối u, Hạch bạch huyết, Di căn ix
VHHTMTW Viện Huyết Học - Truyền Máu Trung Ương WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế Giới x
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1. 1. Phân loại đáp ứng điều trị BCMDT giai đoạn mạn tính ........................ 12 Bảng 1. 2. So sánh các phương pháp phân tích kinh tế dược .................................. 15 Bảng 1. 3. Chi phí thành phần theo quan điểm chi trả [89]..................................... 18 Bảng 1. 4. Xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh ..................................................... 22 Bảng 1. 5. Các phương pháp giải quyết tính không chắc chắn ............................... 25 Bảng 2. 1. Kỹ thuật PICO ...................................................................................... 47 Bảng 2. 2. Tổng hợp các biến số phân tích............................................................. 50 Bảng 3. 1. Đặc điểm bệnh nhân BCMDT trong các nghiên cứu ............................. 53 Bảng 3. 2. Xác suất dịch chuyển trạng thái bệnh .................................................... 57 Bảng 3. 3. Tổng hợp thông tin khảo sát chi phí ...................................................... 58 Bảng 3. 4. Đặc điểm bệnh nhân BCMDT sử dụng IM hoặc NL ............................. 59 Bảng 3. 5. Cấu phần chi phí trực tiếp y tế 1 lần tái khám ....................................... 60 Bảng 3. 6. Chi phí trực tiếp ngoài y tế và chi phí gián tiếp 1 lần tái khám .............. 61 Bảng 3. 7. Tổng chi phí 1 lần tái khám bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn ............ 62 Bảng 3. 8. Chi phí điều trị bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn hóa trị và giai đoạn tăng tốc .................................................................................................................. 63 Bảng 3. 9. Đặc điểm bệnh nhân bạch cầu cấp ........................................................ 64 Bảng 3. 10. Cấu phần chi phí điều trị tấn công....................................................... 65 Bảng 3. 11. Cấu phần chi phí 1 lần điều trị duy trì ................................................. 66 Bảng 3. 12. Đặc điểm người bệnh ghép tủy ........................................................... 68 Bảng 3. 13. Cấu phần chi phí trực tiếp y tế bệnh nhân ghép tủy ............................. 68 Bảng 3. 14. CLCS người bệnh BCMDT sử dụng IM bước 1 và NL bước 2 ........... 70 Bảng 3. 15. Chỉ số thỏa dụng các trạng thái bệnh trong mô hình ............................ 74 Bảng 3. 16. Chi phí và hiệu quả của các phác đồ điều trị ....................................... 74 Bảng 3. 17. Chi phí và hiệu quả của các phác đồ điều trị ....................................... 76 Bảng 3. 18. Xác suất đạt chi phí – hiệu quả theo các mức ngưỡng chi trả từ quan điểm xã hội ............................................................................................................ 77 xi
DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1. Số lượng người bệnh BCMDT hiện mắc trên toàn thế giới [147] ............. 4 Hình 1.2. Phần trăm bệnh BCMDT được chẩn đoán mới theo tuổi ở Mỹ [66], [153] ................................................................................................................................ 4 Hình 1.3. Tiên lượng sống của bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy theo giai đoạn bệnh ........................................................................................................................ 6 Hình 1.4. Sơ đồ các bước chẩn đoán và điều trị BCMDT bằng IM [26] ................... 8 Hình 1.5. Chi phí thuốc Glivec/bệnh nhân/năm ở các quốc gia [83]....................... 14 Hình 1.6. Phân loại chi phí dựa trên quan điểm người sử dụng dịch vụ .................. 17 Hình 1.7. Mô hình Markov .................................................................................... 21 Hình 1.8. Các bước phát triển mô hình quyết định ................................................. 24 Hình 1.9. Sơ đồ tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu ........................................... 30 Hình 1.10. So sánh ICER giữa các quốc gia........................................................... 33 Hình 1.11. Kết quả đánh giá chất lượng báo cáo nghiên cứu .................................. 35 Hình 1.12. Kết quả đánh giá chất lượng mô hình quyết định.................................. 36 Hình 2. 1. Các bước tiến hành và phương pháp thực hiện nghiên cứu .................... 38 Hình 2. 2. Các phác đồ được đánh giá ................................................................... 39 Hình 2. 3. Sơ đồ các bước thu thập số liệu ............................................................. 44 Hình 3. 1. Mô hình Markov ................................................................................... 52 Hình 3. 2. Sơ đồ sàng lọc và tìm kiếm xác suất chuyển đổi trạng thái tại các cơ sở dữ liệu Việt Nam ................................................................................................... 54 Hình 3. 3. Lựa chọn nghiên cứu theo trạng thái bệnh ............................................. 57 Hình 3. 4. Sơ đồ tìm kiếm và sàng lọc hiệu quả ..................................................... 71 Hình 3. 5. Mặt phẳng chỉ số CER .......................................................................... 75 Hình 3. 6. Biểu đồ Scatter Plot so sánh các phác đồ từ quan điểm xã hội ............... 77 Hình 3. 7. Đường cong chấp nhận chi phí – hiệu quả từ quan điểm xã hội ............. 78 Hình 3. 8. Biểu đồ Scatter Plot so sánh các phác đồ từ quan điểm cơ quan chi trả . 79 Hình 3. 9. Đường cong chấp nhận chi phí – hiệu quả từ quan điểm cơ quan chi trả 80 xii
Hình 3. 10. Biểu đồ Tornado chỉ số ICER so sánh phác đồ 2 với 1 ........................ 81 Hình 3. 11. Biểu đồ Tornado chỉ số ICER so sánh phác đồ 3 với 1 ........................ 81 Hình 3. 12. Phân tích độ nhạy 2 chiều từ quan điểm xã hội .................................... 83 Hình 3. 13. Phân tích độ nhạy 2 chiều từ quan điểm cơ quan chi trả ...................... 83 Hình 3. 14. So sánh ICER giữa các quốc gia .......................................................... 84 xiii
ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh máu ác tính thường gặp và có số người mắc bệnh tăng nhanh trong 50 năm qua [42]. Tính đến năm 2015, trên thế giới có khoảng 946.638 người bệnh BCMDT, tăng hơn 30 nghìn người so với năm 2014 [64] và được dự báo lên đến 1,2 triệu người vào năm 2025 [147]. Tại Việt Nam, tính đến năm 2018, cả nước có trên 2.700 ca bệnh BCMDT đang được điều trị, tăng gấp 5 lần so với năm 2010 [5]. Bệnh BCMDT gặp ở mọi lứa tuổi, tuổi càng lớn tỷ lệ mắc bệnh càng cao, cao nhất trong độ tuổi từ 65-74 và hiếm khi xảy ra ở trẻ em [42], [85], [153]. BCMDT là bệnh đầu tiên được phát hiện có sinh bệnh học gắn liền với biến đổi di truyền và việc điều trị gắn liền với các tác nhân sinh học. Với tiên lượng sống ngắn và tỷ lệ kịch phát cao, BCMDT gây gánh nặng kinh tế không nhỏ đối với gia đình, xã hội và gây ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của người bệnh [78]. Nhờ vào những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh và sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật, liệu pháp điều trị nhắm trúng đích ra đời, điển hình là thuốc imatinib (IM). Thuốc đã mang lại hiệu quả điều trị cao cho người bệnh với tỷ lệ sống sau 5 năm tăng gấp 2 lần từ 30% năm 2004 đến 60% năm 2010 [147]. Tuy nhiên, ngày nay có khoảng 20-30 % người bệnh BCMDT phát hiện đề kháng hoặc không dung nạp với thuốc IM [63], [91]. Sự phát minh ra thuốc thế hệ hai, nilotinib (NL), đã mở ra một bước tiến mới trong điều trị, nhất là đối với nhóm bệnh nhân trên. Với hiệu quả và độ an toàn đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, NL hiện đang được cho phép sử dụng trong điều trị bệnh nhân BCMDT đề kháng hoặc không dung nạp với IM trên thế giới [120]. Hơn nữa, những nghiên cứu gần đây cho thấy NL có nhiều ưu thế hơn so với IM trong điều trị bước 1, nhất là về mặt tiến triển bệnh và đáp ứng điều trị [84], [140]. Chính vì vậy, từ năm 2012, NL được khuyến cáo điều trị BCMDT bước 1 thay cho IM ở nhiều nước trên thế giới. Tuy nhiên, trong Hướng dẫn điều trị tại Việt Nam hiện nay, NL chỉ áp dụng trong điều trị bước 2 sau khi xác định bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với IM. Mức giá cao của thuốc cùng với những hạn chế về nguồn lực y tế là những rào 1
cản rất lớn đối với các nhà hoạch định chính sách khi cân nhắc thuốc trong điều trị bước 1; nhất là sau khi Thông tư 01/2020/TT-BYT ra đời, kết thúc chương trình viện trợ thuốc IM và NL và Quỹ Bảo Hiểm Y Tế (BHYT) phải thanh toán 80% chi phí thuốc cho người bệnh. Đây là một gánh nặng rất lớn không chỉ đối với Quỹ BHYT mà còn đối với người bệnh, kể cả khi thuốc đã được giảm giá bằng với giá thuốc generic. Do đó, việc cân nhắc bổ sung NL trong điều trị bước 1 nhằm đáp ứng với xu thế điều trị hiện nay của thế giới trở thành một thách thức đối với các nhà hoạch định chính sách và là câu hỏi cần được giải đáp dựa trên bằng chứng đánh giá kinh tế dược. Tại Việt Nam, các nghiên cứu kinh tế dược liên quan đến thuốc IM và NL trong điều trị bệnh BCMDT mới dừng ở điều trị bước 2 [30], [31] và phân tích tác động ngân sách [5]. Như vậy, các nghiên cứu này chưa giải quyết được câu hỏi có nên bổ sung NL trong điều trị bước 1 cho bệnh nhân BCMDT theo xu hướng điều trị hiện nay trên thế giới hay không. Mặt khác, các bằng chứng đánh giá chi phí – hiệu quả hiện đang là yêu cầu mang tính bắt buộc trong việc xem xét và đưa ra quyết định về phạm vi thanh toán của Quỹ BHYT, đặc biệt là các thuốc có chi phí cao như thuốc ung thư. Chính vì vậy, việc thực hiện “Nghiên cứu chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam” là rất cấp thiết và quan trọng trong bối cảnh hiện tại nhằm cung cấp bằng chứng giúp cho các cơ quan quản lý có cơ sở xây dựng chính sách y tế hợp lý, đảm bảo tính bền vững và sử dụng hiệu quả Quỹ BHYT nhưng vẫn phù hợp với xu hướng điều trị của thế giới khi mà đã có các nghiên cứu lâm sàng và nghiên cứu đánh giá kinh tế tương tự thực hiện với kết quả cho thấy tính hiệu quả và chi phí- hiệu quả của NL trong điều trị bước 1 BCMDT [107], [137], [143]. Đề tài thực hiện với các mục tiêu sau: 1. Thiết lập mô hình phân tích chi phí - hiệu quả của nilotinib và imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam. 2. Phân tích chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam. 2
Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy 1.1.1. Đặc điểm bệnh học 1.1.1.1. Khái niệm và cơ chế sinh bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh ác tính hệ tạo máu và là bệnh đầu tiên được phát hiện có cơ chế sinh bệnh gắn liền với sự biến đổi về mặt di truyền. Ở đa số người bệnh (trên 90%), các xét nghiệm cho thấy sự hiện diện của nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph+), kết quả của đột biến chuyển đoạn giữa nhánh dài nhiễm sắc thể số 9 và 22. Quá trình chuyển đoạn hình thành gen hỗn hợp BCR-ABL, gen này mã hóa tổng hợp protein bất thường P210 có hoạt tính tyrosin kinase cao, kích thích sự phát triển và sinh sản không kiểm soát các tế bào BCMDT trong tủy xương, lan ra ngoại vi, đến các cơ quan và ức chế hoạt động của các tế bào bình thường [42]. Như vậy, việc phát hiện được gen tổ hợp BCR-ABL trong máu ngoại biên của bệnh nhân BCMDT đồng nghĩa với phát hiện được NST Ph+ là điều hết sức thuận tiện trong chẩn đoán, điều trị và đánh giá hiệu quả của thuốc. Thuật ngữ “mạn tính” trong bệnh BCMDT dùng để phân biệt với “cấp tính” trong bệnh bạch cầu cấp dòng tủy dựa trên hình thái các tế bào gốc bất thường trong tủy xương là trưởng thành hay chưa trưởng thành. 1.1.1.2. Dịch tễ bệnh BCMDT là một bệnh máu ác tính thường gặp (chiếm 5% tổng số các bệnh về máu, 20-25% các bệnh bạch cầu) với số người mắc bệnh tăng nhanh trong 50 năm vừa qua [42]. Xem xét số ca hiện mắc trên thế giới, tính đến năm 2015 có khoảng 946.638 người bệnh BCMDT, tăng 32.218 người bệnh so với năm 2014 [64] và được dự báo lên đến 1,2 triệu người vào năm 2025 [147] (Hình 1.1). Đối với số ca mới mắc, tính đến năm 2017 hiện đang có 34.179 ca mới mắc trên toàn cầu; trong đó khu vực trung tâm cận Sahara, khu vực Adean của Mỹ Latin và Đông Nam Á có số ca mới mắc tăng nhanh nhất, với tỷ lệ gia tăng lần lượt là 142%, 139% và 103% [112]. Số ca mới mắc và tử vong do bệnh BCMDT có xu hướng tăng ở các quốc gia có chỉ số nhân khẩu học - xã hội (social-demographic 3
index) thấp do sự gia tăng dân số ở các quốc gia này [112]. Cụ thể, Ấn Độ và Trung Quốc là các quốc gia có số ca mới mắc (6.403 và 3.000 ca; tương ứng) và số ca tử vong (5.371 và 1.070 ca; tương ứng) cao nhất thế giới trong năm 2017 [112]. Tổng bệnh nhân BCMDT có Ph+ trên thế giới Hình 1.1. Số lượng người bệnh BCMDT hiện mắc trên toàn thế giới [147] Bệnh BCMDT gặp ở cả nam và nữ, với tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn nữ và tỷ lệ mắc bệnh nam:nữ khác nhau ở mỗi vùng [42]. BCMDT gặp ở mọi lứa tuổi, tuổi càng lớn khả năng mắc bệnh càng cao [66] và hiếm khi xảy ra ở trẻ em (0,6-1,2 triệu trẻ/năm) [42], [85], [153]. Tương tự như giới tính, tần suất mắc bệnh theo nhóm tuổi cũng có sự khác biệt giữa các vùng, đối với châu Âu và Mỹ, tần suất mắc bệnh cao nhất ở nhóm tuổi 65-74 (Hình 1.2), tuy nhiên nhóm tuổi mắc bệnh nhiều nhất ở châu Á thì thấp hơn [49]. Hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn mạn tính (85%) và hơn ½ bệnh nhân không có triệu chứng ở lần thăm khám đầu tiên [49], [85]. Tỷ lệ phần trăm ca mới Tuổi Hình 1.2. Phần trăm bệnh BCMDT được chẩn đoán mới theo tuổi ở Mỹ [66], [153] 4
Tại Việt Nam, theo kết quả thống kê tại Hội nghị Tổng kết 10 năm thực hiện chương trình VPAP (Viet Nam Patient Assistance Program), GIPAP (Global Imatinib Patient Assistance Program) [5] tổ chức vào tháng 01/2020 cho thấy, tính tới năm 2018, tổng số ca BCMDT đang được điều trị là 2.778, tăng hơn 1 nghìn ca bệnh so với năm 2015. Tương tự như ở các quốc gia khác, các công trình nghiên cứu về BCMDT đều cho thấy đây là bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính thường gặp, chiếm tỷ lệ dao động từ 70-80% trong tổng số các ca thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính và chiếm từ 5-9 % các bệnh hệ tạo máu [1], [29]. Bệnh gặp ở hầu hết các nhóm tuổi với tuổi mắc bệnh nhiều nhất là 30-50 tuổi, nam chiếm tỷ lệ nhiều hơn nữ. Cụ thể, theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hòa tuổi trung vị của người bệnh là 41 tuổi, tuổi trên 60 chiếm 10%; tỷ lệ nam:nữ là 1,2:1 [23]. Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, theo tác giả Bùi Lê Cường, tuổi trung bình của người bệnh BCMDT là 43,8 ± 16,2; tỷ lệ nam:nữ là 1,1:1 [18]. 1.1.2. Chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy 1.1.2.1. Diễn tiến và tiên lượng bệnh Khác với các loại ung thư khác được phân loại dựa trên hệ thống TNM với các giai đoạn khác nhau phụ thuộc kích thước khối u (T-Tumor), mức độ lan vào hạch bạch huyết (N-Node) và mức độ di căn (M-Metastasis), BCMDT phân loại dựa trên số lượng tế bào dòng tủy non ác tính được tìm thấy trong máu và tủy xương, gồm 3 giai đoạn: giai đoạn mạn, tăng tốc và chuyển cấp. Đa số người bệnh được chẩn đoán trong giai đoạn mạn (85%), đây là giai đoạn bệnh diễn tiến chậm, kéo dài từ 3-5 năm khi điều trị với Hydroxyurea (HU), với các triệu chứng tương đối nhẹ, đáp ứng tốt với hóa trị liệu đường uống, có thể chữa khỏi bằng dị ghép tế bào gốc và được coi là giai đoạn “lành tính” của bệnh. Giai đoạn mạn sẽ dần chuyển qua giai đoạn tăng tốc hay còn gọi là giai đoạn tiến triển với thời gian sống trung bình dưới 18 tháng. Bệnh thường sẽ tiếp tục tiến triển và chuyển cấp dòng tủy hoặc dòng lympho trong vòng 4-6 tháng và khi đó bệnh được xem như một trường hợp bạch cầu cấp. Bệnh nhân ở giai đoạn này có tiên lượng rất xấu và thời gian sống thêm ngắn (trong vòng 3-6 tháng kể cả khi điều trị 5
đa hóa trị liệu tích cực). Ngày nay, với việc ứng dụng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại và điều trị nhắm đích bằng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase, tiên lượng người bệnh BCMDT được cải thiện mạnh mẽ (Hình 1.3) [12] . GĐ mạn GĐ tăng tốc GĐ chuyển cấp • Trước đây: 3-5 • Trước đây: 12- • Trước đây: 3-6 năm 18 tháng tháng • Hiện tại: trên • Hiện tại: 4-5 • Hiện tại: 6-12 25 năm năm tháng Hình 1.3. Tiên lƣợng sống của bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy theo giai đoạn bệnh 1.1.2.2. Điều trị Mục tiêu chính khi điều trị bệnh BCMDT là làm chậm sự tăng sinh của các tế bào bạch cầu trong tủy hay nói cách khác là làm giảm nồng độ protein gây ung thư do gen BCR-ABL tạo ra tương ứng với việc duy trì giai đoạn mạn tính với các triệu chứng và tác dụng phụ thấp cho người bệnh [73]. Tùy thuộc vào giai đoạn BCMDT tại thời điểm chẩn đoán, kết quả xét nghiệm và các yếu tố nguy cơ, mỗi bệnh nhân có phương pháp điều trị khác nhau và sẽ đưa đến dự hậu sống còn khác nhau. Các phương pháp điều trị bao gồm: ghép tế bào gốc và điều trị bằng thuốc [12], [26], [43]. Điều trị giai đoạn mạn tính và tăng tốc  Điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase (TKI) Liệu pháp nhắm trúng đích ra đời khoảng một thập niên gần đây dựa trên sự phát triển của công nghệ sinh học phân tử và đang được áp dụng rộng rãi trong lâm sàng với hiệu quả được chứng minh trong nhiều nghiên cứu. Trong BCMDT, đây là chuẩn điều trị được ưu tiên hàng đầu hiện nay do có tác dụng chọn lọc và gần như trực tiếp lên các tế bào ung thư, do đó ít gây độc cho các tế bào bình thường và ít gây ra tác dụng phụ [12], [26], [43]. Nhóm thuốc này gồm: imatinib (Glivec®), nilotinib (Tasigna®), dasatinib (Sprycel®), bosutinib (Bosulif®), ponatinib (Iclusig®); trong đó, chỉ có IM và NL là có trong danh mục thuốc Bảo Hiểm Y Tế 6