Luận án Tiến sĩ Y học: Ảnh hưởng của biến thể gen CYP2C9, VKORC1 và yếu tố lâm sàng trên liều acenocoumarol

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:160

Thêm vào BST

Báo xấu

13
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích nghiên cứu của Luận án này nhằm xác định ảnh hưởng của một số yếu tố lâm sàng, gen CYP2C9 và VKORC1 lên liều acenocoumarol; xây dựng mô hình tiên đoán liều trung bình acenocoumarol dựa vào một số yếu tố lâm sàng, kiểu gen CYP2C9 và VKORC1. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Ảnh hưởng của biến thể gen CYP2C9, VKORC1 và yếu tố lâm sàng trên liều acenocoumarol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯƠNG TÚ TRẠCH ẢNH HƯỞNG CỦA BIẾN THỂ GEN CYP2C9, VKORC1 VÀ YẾU TỐ LÂM SÀNG TRÊN LIỀU ACENOCOUMAROL LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. HỒ CHÍ MINH – Năm 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯƠNG TÚ TRẠCH ẢNH HƯỞNG CỦA BIẾN THỂ GEN CYP2C9, VKORC1 VÀ YẾU TỐ LÂM SÀNG TRÊN LIỀU ACENOCOUMAROL Chuyên ngành: NỘI TIM MẠCH Mã số: 62720141 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. CHÂU NGỌC HOA 2. PGS.TS. HOÀNG ANH VŨ TP. HỒ CHÍ MINH – Năm 2021
MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN .......................................................................................................i DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ................................................................................ ii DANH MỤC BẢNG .................................................................................................. v DANH MỤC BIỂU ĐỒ ......................................................................................... viii DANH MỤC SƠ ĐỒ ................................................................................................ix MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ...................................................................................... 3 CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................... 4 1.1. Cơ chế đông máu ................................................................................................ 4 1.2. Vitamin K ............................................................................................................ 6 1.3. Thuốc chống đông máu ....................................................................................... 6 1.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến liều thuốc kháng vitamin K.................................... 17 1.5. Tình hình nghiên cứu các biến thể CYP2C9 và VKORC1 trong dự đoán liều acenocoumarol .................................................................................................. 29 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 40 2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................................... 40 2.2. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................... 40 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu .................................................................... 47 2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu ........................................................................................... 47 2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc ....................................................... 48 2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ......................................... 52
2.7. Sơ đồ nghiên cứu .............................................................................................. 56 2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ......................................................................... 57 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ................................................................................. 58 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................ 59 3.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu.. .............................................................................. 59 3.2. Phân loại kiểu gen CYP2C9, VKORC1 trong dân số nghiên cứu. .................... 61 3.3. Xác định ảnh hưởng của một số yếu tố lâm sàng; gen CYP2C9 và VKORC1 lên liều acenocoumarol; xây dựng mô hình tiên đoán liều acenocoumarol dựa vào một số yếu tố lâm sàng, kiểu gen CYP2C9 và VKORC1 .................................................................................................................. 62 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ....................................................................................... 84 4.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu.. .............................................................................. 84 4.2. Phân loại kiểu gen CYP2C9, VKORC1 trong dân số nghiên cứu ..................... 89 4.3. Xác định ảnh hưởng của một số yếu tố lâm sàng; gen CYP2C9 và VKORC1 lên liều acenocoumarol; xây dựng mô hình tiên đoán liều acenocoumarol dựa vào một số yếu tố lâm sàng, kiểu gen CYP2C9 và VKORC1 .................................................................................................................. 94 KẾT LUẬN ............................................................................................................ 121 KIẾN NGHỊ ........................................................................................................... 123 DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả luận án
ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT và THUẬT NGỮ ANH – VIỆT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt Tiếng Việt ĐHYD Đại Học Y Dược Thành TP.HCM Phố Hồ Chí Minh ĐLC Độ lệch chuẩn KTC Khoảng tin cậy TB Trung bình Tiếng Anh AHA American College of Trường Môn Tim Hoa Kỳ Cardiology ALT Alanine Transaminase AST Aspartate transaminase BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể CHA2DS2- Hệ thống phân tầng nguy VASc cơ đột quỵ COX Cyclo-oxygenase CYP2C9 Cytochrome P450 2C9 DNA Deoxyribonucleic Acid ECG Electrocardiogram Điện tâm đồ eGFR Estimated Glomerular Độ lọc cầu thận ước tính Filtration Rate
iii Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ESC European Society of Hội Tim Châu Âu Cardiology HAS -BLED Thang điểm nguy cơ xuất huyết HbA1C Hemoglobin A1C HCT Hematocrit Dung tích hồng cầu HGB Hemoglobin Huyết sắc tố INR International Normolised Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế Ratio LMWH Low- Molecular- Weight Heparin trọng lượng phân Heparin tử thấp NSAIDs Non- steroidal Anti- Thuốc chống viêm không Inflammatory Drug steroid JNC Joint National Committee Ủy Ban liên quốc gia NOAC Non-Vitamin K Antagonist Thuốc kháng đông uống Oral Anticoagulants không phải kháng vitamin K PLT Platelet Tiểu cầu RBC Red Blood Cell Hồng cầu TAVI Transcatheter Aortic Valve Thay van động mạch chủ Implantation qua da TIA Transient Ischemic Attack Cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua UFH Unfractionated Heparin Heparin không phân đoạn
iv Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt VKA Vitamin K Antagonist Kháng vitamin K VKORC1 Vitamin K Epoxide Reductase Complex Subunit-1 WBC White Blood Cell Bạch cầu
v DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Thời gian bán hủy của thuốc kháng vitamin K ....................................... 8 Bảng 1.2. Cơ chế tương tác thuốc kháng vitamin K. ............................................. 12 Bảng 1.3.Tác dụng tương tác thuốc với thuốc kháng vitamin K. .......................... 13 Bảng 1.4. Tần suất alen biến thể CYP2C9*2 ......................................................... 23 Bảng 1.5. Tần suất alen biến thể CYP2C9*3 ......................................................... 23 Bảng 1.6. Khuyến cáo liều warfarin duy trì hàng ngày để đạt INR ngưỡng điều trị dựa trên CYP2C9 và VKORC1 chấp nhận bởi FDA. ............................................. 27 Bảng 1.7. Liều tương đương thuốc kháng vitamin K ............................................ 28 Bảng 1.8. Cách chỉnh liều warfarin theo chỉ số INR, tuổi ..................................... 28 Bảng 1.9. Tóm tắt kiểu gen CYP2C9 ảnh hưởng liều và nguy cơ chảy máu. .... 34 Bảng 1.10. Tóm tắt kiểu gen VKORC1 ảnh hưởng liều, nguy cơ chảy máu. ........ 35 Bảng 1.11. Tóm tắt nghiên cứu tiên đoán liều duy trì coumarin ........................... 36 Bảng 2.1. Đánh giá nguy cơ đột quỵ theo chỉ số CHA2DS2-VASc. .................... 42 Bảng 2.2. Hướng dẫn điều trị ................................................................................. 43 Bảng 2.3. Chỉ số nguy cơ chảy máu HAS -BLED theo ESC 2010. ...................... 43 Bảng 2.4. Chỉ số Child-Pugh ................................................................................. 45 Bảng 2.5. Chỉnh liều VKA theo chỉ số INR .......................................................... 46 Bảng 2.6. Mục tiêu INR ở bệnh nhân thay van cơ học.......................................... 46 Bảng 2.7. Phân loại chỉ số khối cơ thể ở người lớn Châu Á ................................. 49 Bảng 2.8. Các giai đoạn bệnh thận mạn (eGFR) ................................................... 49 Bảng 2.9. Định nghĩa biến số gen CYP2C9, VKORC1 ........................................ 50 Bảng 2.10. Định nghĩa biến số tổ hợp 2 gen VKORC1 và CYP2C9 .................... 51
vi Bảng 2.11. Thông tin các đoạn mồi dùng trong nghiên cứu.................................. 53 Bảng 3.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ................................................................. 59 Bảng 3.2. Đặc điểm cận lâm sàng của mẫu nghiên cứu ........................................ 60 Bảng 3.3. Mối liên quan của giới tính với các nhóm liều acenocoumarol ............ 63 Bảng 3.4. Mối liên quan nhóm tuổi với liều acenocoumarol ................................ 63 Bảng 3.5. Mối liên quan chỉ số khối cơ thể với nhóm liều acenocoumarol .......... 64 Bảng 3.6. Mối liên quan mức độ lọc cầu thận với nhóm liều acenocoumarol. ..... 65 Bảng 3.7. Mối liên quan liều trung bình acenocoumarol với giới tính................. .66 Bảng 3.8. Mối liên quan liều trung bình acenocouramol với nhóm tuổi. .............. 67 Bảng 3.9. Mối liên quan liều trung bình acenocouramol với chỉ số khối cơ thể... 68 Bảng 3.10. Mối liên quan liều trung bình acenocouramol với mức độ lọc cầu thận ................................................................................................................................ 69 Bảng 3.11. Mối liên quan kiểu gen CYP2C9 với nhóm liều acenocouramol. ....... 70 Bảng 3.12. Mối liên quan kiểu gen VKORC1 với nhóm liều acenocouramol. ...... 71 Bảng 3.13. Mối liên quan tổ hợp gen VKORC1, CYP2C9 với nhóm liều acenocouramol. ...................................................................................................... 71 Bảng 3.14. Mối liên quan liều trung bình acenocoumarol giữa các kiểu gen CYP2C9 ................................................................................................................................ 73 Bảng 3.15. Mối liên quan liều trung bình acenocoumarol với kiểu gen VKORC1 73 Bảng 3.16. Mối liên quan liều trung bình acenocoumarol với các kiểu gen của tổ hợp CYP2C9 và VKORC1...................................................................................... 74 Bảng 3.17. Hồi quy tuyến tính đơn biến so sánh liều trung bình acenocoumarol theo đặc tính lâm sàng của mẫu nghiên cứu .................................................................. 76 Bảng 3.18. Hồi quy tuyến tính đơn biến so sánh liều acenocoumarol trung bình theo đặc điểm cận lâm sàng của mẫu nghiên cứu . ........................................................ 77
vii Bảng 3.19. Hồi quy tuyến tính đơn biến so sánh liều trung bình acenocoumarol theo đặc tính gen CYP2C9, VKORC1, tổ hợp CYP2C9 và VKORC1 của mẫu nghiên cứu. ................................................................................................................................ 78 Bảng 3.20. Hồi quy tuyến tính đa biến so sánh liều trung bình acenocoumarol với một số yếu tố lâm sàng và gen CYP2C9, VKORC1 ............................................... 79 Bảng 3.21. Mô hình hồi quy tuyến tính đa biến tiên đoán liều trung bình acenocoumarol theo tuổi (năm), cân nặng (kg), chỉ định dùng kháng vitamin K khi chưa xác định kiểu gen (mô hình 2)....................................................................... 80 Bảng 3.22. Mô hình hồi quy tuyến tính đa biến tiên đoán liều trung bình acenocoumarol cho bệnh nhân có các kiểu gen khác nhau AA, GA, GG của VKORC1 hiệu chỉnh theo tuổi (năm), cân nặng (kg), chỉ định dùng kháng vitamin K (mô hình 1). ............................................................................................................ 81 Bảng 3.23. Đánh giá mức độ phù hợp (goodness of fit) của hai mô hình tiên đoán liều trung bình acenocoumarol............................................................................... 82 Bảng 3.24. Kiểm định mô hình .............................................................................. 83 Bảng 4.1. Tần suất kiểu gen CYP2C9 ở các chủng tộc trên thế giới ..................... 89 Bảng 4.2. Tần suất kiểu gen VKORC1-1639G>A ở các chủng tộci ..................... 92 Bảng 4.3. Mô hình dựa trên lâm sàng .................................................................. 115 Bảng 4.4. Kết hợp yếu tố lâm sàng và gen .......................................................... 116 Bảng 4.5. Mô hình hồi qui trong nghiên cứu Saurabh Singh Rathore ................ 117 Bảng 4.6. Mô hình kết hợp lâm sàng và gen của Ana Isabel Anton ................... 119
viii DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1. So sánh chế độ ăn vitamin K/ INR dưới ngưỡng. ............................. 18 Biểu đồ 1.2. Thử nghiệm EU-PACT ..................................................................... 26 Biểu đồ 1.3. Kết quả ngày đạt INR ngưỡng điều trị và liều................................... 26 Biểu đồ 3.1. Chỉ định dùng acenocoumarol ........................................................... 60 Biểu đồ 3.2. Tần suất các kiểu gen CYP2C9.......................................................... 61 Biểu đồ 3.3. Tần suất các kiểu gen VKORC1 ........................................................ 65 Biểu đồ 3.4. Phân tán đồ thể hiện sự tương quan giữa liều acenocoumarol từ mô hình tiên đoán 1 với liều acenocoumarol từ mẫu nghiên cứu. ............................... 83
ix DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Quá trình đông máu ................................................................................ 5 Sơ đồ 1.2. Cơ chế tác dụng thuốc chống đông ......................................................... 6 Sơ đồ 1.3. Cơ chế sinh học phân tử tác dụng của warfarin ...................................... 9 Sơ đồ 1.4. Chu trình Vitamin K và cơ chế tác dụng của acenocoumarol ................ 9 Sơ đồ 1.5. Thử nghiệm EU-PACT. ........................................................................ 25 Sơ đồ 2.1. Phân tầng nguy cơ và chọn lựa kháng đông ......................................... 41
1 MỞ ĐẦU Liều lượng thuốc chống đông kháng vitamin K, trong đó đặc trưng là hai thuốc acenocoumarol và warfarin thay đổi giữa các cá thể, việc chỉnh liều để INR đạt ngưỡng điều trị gặp phải nhiều khó khăn. Nhiều yếu tố tác động đến sự biến đổi này ngoài yếu tố lâm sàng: tuổi, tương tác giữa thuốc - thuốc, nhiễm trùng, tiêu thụ vitamin K không giống nhau, suy tim, suy giảm chức năng gan, thận. Gần đây còn có sự tham gia của yếu tố di truyền được xác định đóng một vai trò rất quan trọng và thực tế có nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh. Vào năm 1997, CYP2C9 được xác định là enzyme chuyển hóa chính của thuốc kháng vitamin K. Tính đa hình của gen CYP2C9, mã hóa enzyme chuyển hóa chính của coumarin, đã được nghiên cứu rộng rãi. Mối liên quan của việc sở hữu ít nhất 1 alen CYP2C9*2 hoặc CYP2C9*3 với nhu cầu giảm liều chống đông, để tránh nguy cơ chảy máu nặng, chảy máu đe dọa tính mạng đã được chứng minh một cách thuyết phục đối với các loại thuốc kháng đông kháng vitamin K: warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon [49], [68], [112]. Đến năm 2004 đã xác định được gen VKORC1 mã hóa phân tử đích tác dụng của thuốc kháng vitamin K, sự hiện diện các đa hình của gen VKORC1 được xem là nguyên nhân biến đổi trong đáp ứng với coumarin. Thật vậy enzyme vitamin K epoxit reductase (VKOR) làm giảm vitamin K 2,3 - epoxit thành vitamin K hydroquinone có hoạt tính sinh học mà nó thủy phân sản phẩm của các protein đông máu II, VII, IX, và X được carboxyl hóa. Coumarin hoạt động bằng cách ức chế hoạt tính VKOR, đích của chúng đã được xác định là tiểu đơn vị 1 phức hợp protein vitamin K reductase (VKORC1) được mã hóa bởi gen VKORC1. Mối liên hệ giữa sự hiện diện đa
2 hình của gen VKORC1 và sự cần thiết giảm liều warfarin và acenocoumarol đã được làm rõ trong các nghiên cứu [73], [78] CYP2C9 là gen tổng hợp enzyme chịu trách nhiệm về sự biến đổi sinh học và loại bỏ chất đối kháng vitamin K. Hai alen khiếm khuyết CYP2C9*2, CYP2C9*3 tổng hợp ra enzyme chuyển hóa chậm và có liên quan chặt chẽ đến sự cần thiết điều chỉnh liều lượng cũng như biến chứng chảy máu của thuốc kháng vitamin K. Bên cạnh nó, gen VKORC1 mã hóa enzyme đích của coumarin. Các biến thể di truyền trong VKORC1dẫn đến thay đổi độ nhạy với chất đối kháng vitamin K. Dữ liệu hiện có chỉ ra rằng đa hình nucleotide đơn (SNP) trong vùng promoter ở vị trí nucleotide -1639G>A đối với gen VKORC1có ảnh hưởng đến liều lượng thuốc kháng vitamin K. Cụ thể người mang alen G kiểu dại của gen VKORC1 cần liều thuốc kháng vitamin K cao hơn so với người mang alen biến thể A và nếu có sự kết hợp biến thể gen CYP2C9*2, CYP2C9*3 và VKORC1-1639G>A sẽ làm tăng nguy cơ quá liều kháng đông dẫn đến biến chứng xuất huyết [75], [86], [95], [98]. Tại Việt Nam, acenocoumarol là thuốc kháng đông nhóm kháng vitamin K được sử dụng phổ biến sau phẫu thuật thay van tim và một số trường hợp rung nhĩ. Dữ liệu nghiên cứu biến thể của CYP2C9*2,*3 và VKORC1- 1639G>A đối với liều acenocoumarol chưa được nhiều. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Ảnh hưởng của biến thể gen CYP2C9, VKORC1 và yếu tố lâm sàng trên liều acenocoumarol” nhằm xác định sự hiện diện của biến thể CYP2C9*2, *3 và VKORC1-1639G>A ở đối tượng dùng acenocoumarol, đồng thời chứng minh vai trò của biến thể này kết hợp yếu tố lâm sàng lên liều acenocoumarol.
3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu tổng quát Xác định vai trò của các biến thể gen CYP2C9, VKORC1 và yếu tố lâm sàng trên liều acenocoumarol. Mục tiêu chuyên biệt 1. Phân loại kiểu gen CYP2C9, VKORC1 trong dân số nghiên cứu. 2. Xác định ảnh hưởng của một số yếu tố lâm sàng, gen CYP2C9 và VKORC1 lên liều acenocoumarol; xây dựng mô hình tiên đoán liều trung bình acenocoumarol dựa vào một số yếu tố lâm sàng, kiểu gen CYP2C9 và VKORC1.
4 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Cơ chế đông máu [1] Đông máu là một quá trình máu chuyển từ thể lỏng thành thể đặc do chuyển fibrinogen thành fibrin không hòa tan và các sợi fibrin này bị trùng hợp tạo thành mạng lưới giam giữ các thành phần của máu làm máu đông lại. Bình thường trong máu và trong các mô có các chất gây đông và chất chống đông, nhưng các chất gây đông ở dạng tiền chất, không có hoạt tính. Khi mạch máu bị tổn thương sẽ hoạt hóa các yếu tố đông máu theo kiểu dây chuyền làm cho máu đông lại. Quá trình đông máu xảy ra qua 3 giai đoạn: - Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase. - Giai đoạn tạo thành thrombin. - Giai đoạn tạo thành fibrin. Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase: là quá trình phức tạp và kéo dài nhất thông qua 2 cơ chế nội sinh và ngoại sinh tạo ra phức hợp prothrombinase. Cơ chế ngoại sinh Khi mạch máu bị tổn thương, máu tiếp xúc với vị trí tổn thương. Mô ở vị trí tổn thương giải phóng ra yếu tố III (thromboplastin tổ chức) và phospholipid. Yếu tố III, IV (calci) cùng yếu tố VII, và phospholipid mô hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố X hoạt hóa cùng yếu tố V, phospholipid mô và ion calci tạo thành phức hợp prothrombinase. Cơ chế nội sinh Đồng thời khi máu tiếp xúc với vị trí tổn thương sẽ làm hoạt hóa yếu tố XII và tiểu cầu làm giải phóng phospholipid. Yếu tố XII hoạt hóa yếu tố XI
5 và yếu tố XI hoạt hóa yếu tố IX. Yếu tố IX cùng yếu tố VIII, hoạt hóa phospholipid tiểu cầu và Ca2+ hoạt hóa yếu tố X, yếu tố V, cùng với phospholipid tiểu cầu và Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase. Giai đoạn tạo thành thrombin Prothrombinase được tạo ra theo cơ chế nội sinh và ngoại sinh cùng với ion calci xúc tác cho phản ứng chuyển prothrombin thành thrombin. Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen dạng hòa tan chuyển thành fibrin không hòa tan. Các sợi fibrin nối lại với nhau và dưới tác dụng của yếu tố XIII hoạt hóa tạo ra mạng lưới fibrin bền vững giam giữ các thành phần của máu làm máu đông lại. Sơ đồ 1.1. Quá trình đông máu “Nguồn: Cung Thị Ký, 2004” [1]
6 1.2. Vitamin K 1.2.1. Nguồn gốc, tính chất: Có 3 nguồn gốc cung cấp vitamin K - Vitamin K1 có nguồn gốc thực vật. - Vitamin K2 do vi khuẩn Gram âm đường ruột tổng hợp. - Vitamin K3 có nguồn gốc tổng hợp, tan trong nước. Vitamin K tan trong lipid nhưng vitamin K3 ở dạng muối natribisulfit hoặc muối tetra natri tan trong nước vào cơ thể chuyển hóa thành vitamin K. 1.2.2. Vai trò sinh lý Vitamin K giúp cho gan tổng hợp các yếu tố đông máu: II, VII, IX, X. Cơ chế: bình thường, các yếu tố đông máu II, VII, IX, X ở dạng tiền chất. Khi có mặt vitamin K với vai trò đồng yếu tố cần thiết cho enzym ở microsome gan xúc tác chuyển các tiền chất yếu tố đông máu II, VII, IX, X thành các chất có hoạt tính bởi sự chuyển glutamic gần acid amin cuối cùng của tiền chất thành gamma-carboxyglutamyl. 1.3. Thuốc chống đông máu 1.3.1. Phân loại thuốc kháng đông và vị trí tác dụng Con đường nội sinh Con đường ngoại sinh (tiếp xúc bề mặt) (tổn thương mô) Yếu tố mô Heparin(s) Kháng vit Kháng vitamin amin K K Ức Ức chế chế thrombin t r ực trực t hr ombin tiếp- t iếp- dabigat r an dabigatran Ức chế y ếu t ố Xa- Ức chế yếu tố Xa- r ivar oxaba, bet r ixaban rivaroxaban,betrixaban Sơ đồ 1.2. Cơ chế tác dụng thuốc chống đông. “Nguồn: Ellis C, 2013” [35]
7 - Thuốc ức chế thrombin thông qua antithrombin: UFH và LMWH. - Chất ức chế trực tiếp thrombin: bivalirudin, agatropan, dabigatran. - Chất ức chế gián tiếp Xa thông qua antithrombin: fondaparinux. - Chất ức chế yếu tố Xa đường uống: rivaroxaban. 1.3.2. Thuốc kháng vitamin K đường uống - Thuốc kháng đông kháng vitamin K đường uống: dẫn xuất của coumarin và indandion. - Dẫn xuất 4-hydroxycoumarin có: warfarin (coumadine®, Jantoven®), acenocoumarol (sintrom®), dicoumarol, coumetarol, tromexan, phenprocoumon. - Dẫn xuất indadion có phenylindadion, clophenindion Trên thế giới có 3 loại coumarin được sử dụng: warfarin, acenocoumarol và phenprocoumon. Tất cả coumarin đều là dẫn xuất 4 - hydroxycoumarin, mỗi coumarin đều có hai đồng phân S và R, tuy nhiên đồng phân S chiếm ưu thế chống đông gấp 2 - 5 lần R. Coumarin có cấu trúc 50% cho mỗi đồng phân [119]. Đồng phân S và R của warfarin và phenprocoumon, đồng phân R của acenocoumarol hấp thu nhanh và toàn bộ từ đường tiêu hóa [119]. Tất cả coumarin 98 - 99% kết hợp với albumin huyết tương. Thời gian bán hủy khác nhau giữa các coumarin và giữa các đồng phân S và R như sau: