Luận án Tiến sĩ Y học: Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa, tác động của metformin và inositol ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:195

Thêm vào BST

Báo xấu

19
lượt xem 10
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án "Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa, tác động của metformin và inositol ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang" được hoàn thành với mục tiêu nhằm khảo sát đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa và hình ảnh siêu âm của phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang; Đánh giá kết quả của một số biện pháp can thiệp bằng metformin và inositol; kích thích phóng noãn ở bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa, tác động của metformin và inositol ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC LÊ VIẾT NGUYÊN SA ĐẶC ĐIỂM KIỂU HÌNH, NỘI TIẾT SINH SẢN, CHUYỂN HÓA, TÁC ĐỘNG CỦA METFORMIN VÀ INOSITOL Ở PHỤ NỮ VÔ SINH CÓ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG Ngành: SẢN PHỤ KHOA Mã số: 9 72 01 05 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HUẾ - NĂM 2023
ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC LÊ VIẾT NGUYÊN SA ĐẶC ĐIỂM KIỂU HÌNH, NỘI TIẾT SINH SẢN, CHUYỂN HÓA, TÁC ĐỘNG CỦA METFORMIN VÀ INOSITOL Ở PHỤ NỮ VÔ SINH CÓ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG Ngành: SẢN PHỤ KHOA Mã số: 9 72 01 05 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hướng dẫn khoa học: PGS.TS. LÊ MINH TÂM GS.TS. CAO NGỌC THÀNH HUẾ - NĂM 2023
Lời Cảm Ơn Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế, phòng Đào tạo Sau đại học đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến: - Ban chủ nhiệm Bộ môn Phụ Sản, quý Thầy Cô trong Bộ môn đã dạy dỗ, giúp đỡ tôi trong thời gian học tập. - Ban Giám đốc trung tâm Nội tiết, Sinh sản và Vô sinh, Bệnh Trường Đại học Y Dược, cùng quý bác sĩ, nữ hộ sinh và nhân viên tại Trung tâm đã giúp đỡ và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình thu thập số liệu. - Ban Giám đốc Bệnh viện Trung ương Huế, Ban Giám đốc trung tâm Sản phụ khoa, ban Giám đốc Trung tâm hỗ trợ sinh sản Bệnh viện Trung ương Huế là đơn vị chủ quản đã luôn ủng hộ và tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành chương trình đào tạo này. Đặc biệt, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và kính trọng đến Thầy PGS.TS. Lê Minh Tâm và Thầy GS.TS. Cao Ngọc Thành, những người thầy đã tận tình dạy dỗ, trực tiếp hướng dẫn tôi và giúp tôi tháo gỡ những vướng mắc khi thực hiện nghiên cứu bằng kiến thức quý báu và kinh nghiệm của quý Thầy. Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân, gia đình bệnh nhân đã nhiệt tình tham gia nghiên cứu. Cuối cùng, xin được bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình đã luôn là chỗ dựa tinh thần và hậu phương vững chắc để con yên tâm công tác và hoàn thành luận án. Xin cảm ơn quý anh chị đồng nghiệp, bạn bè và người thân đã động viên, giúp đỡ cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Xin tri ân với những tình cảm sâu sắc nhất. Thừa Thiên Huế, tháng 10 năm 2022 Lê Viết Nguyên Sa
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của chính bản thân tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận án LÊ VIẾT NGUYÊN SA
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH TIẾNG VIỆT ACOG : American College of Hiệp hội Sản phụ khoa Obstetricians and Hoa Kỳ Gynecologists AES : Androgen Excess Society Hiệp hội Cường Androgen AES-PCOS : The Androgen Excess and Hiệp hội Cường Androgen PCOS Society và hội chứng buồng trứng đa nang AI : Aromatase Inhibitors Chất ức chế men thơm hóa AMH : Anti-Mullerian Hormone ASRM : American Society for Hiệp hội Sinh sản Hoa Kỳ Reproductive Medicine AUC : Area under the curve Diện tích dưới đường cong BMI : Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể DHEA : Dehydroepiandrosterone ESHRE : European Society of Hiệp hội Sinh sản và Phôi Human Reproduction and học Châu Âu Embryology FDA : Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ FSH : Follicle Stimulating Hormone kích thích nang Hormone noãn G0 : Đường máu đói G2 : Đường máu sau 2 giờ uống đường GnRH : Gonadotropin releasing Hormone giải phóng hormone Gonadotropin HCBTĐN : Hội chứng buồng trứng đa nang
HCCH Hội chứng chuyển hóa hCG : Human chorionic Hormone nhau thai người gonadotropin HDL -Cholesterol : High density lipoprotein Lipoprotein Cholesterol tỉ cholesterol trọng cao HOMA : Homeostasis Model Mô hình HOMA Assessment IDF : The International Diabetes Liên đoàn Đái tháo đường Federation quốc tế IR : Insulin Resistance Đề kháng insulin IU International Unit Đơn vị đo lường quốc tế IUI Intra Uterine Insermination Bơm tinh trùng vào buồng tử cung IVF : In vitro fertilization Thụ tinh trong ống nghiệm LDL- Cholesterol : Low density lipoprotein Lipoprotein cholesterol tỉ cholesterol trọng thấp LH : Luteinizing Hormone Hormone hoàng thể hóa LET : Letrozole mFG : Modified Ferriman – Thang điểm Ferriman – Gallwey score Gallwey cải tiến NCEP-ATP III : National Cholesterol Chương trình Giáo dục Education Programme Cholesterol Quốc gia về điều Adult Treatment Panel III trị tăng Cholesterol máu ở người lớn lần thứ III NIH National Institutes of Viện Sức khỏe Quốc gia Health Hoa Kỳ ROC : Receiver operating Đường cong ROC characteristic SHBG : Sex Hormone Binding Globulin liên kết hormone Globulin sinh dục WHO : World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới
MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................................... 3 1.1. Đại cương về hội chứng buồng trứng đa nang.............................................................. 3 1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh ................................................................................. 3 1.3. Các triệu chứng của hội chứng buồng trứng đa nang................................................... 5 1.4. Chẩn đoán, kiểu hình và khía cạnh di truyền của hội chứng buồng trứng đa nang .... 15 1.5. Vô sinh và hội chứng buồng trứng đa nang ................................................................ 22 1.6. Một số biện pháp điều trị vô sinh ở phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang ... 25 1.7. Các biến chứng trung hạn và dài hạn của hội chứng buồng trứng đa nang ......... 38 1.8. Các nghiên cứu về hội chứng buồng trứng đa nang trong và ngoài nước ................ 41 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 44 2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................................... 44 2.2. Phương pháp nghiên cứu.............................................................................................. 45 2.3. Thu thập và xử lý số liệu .............................................................................................. 61 2.4. Đạo đức nghiên cứu ...................................................................................................... 63 Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 65 3.1. Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang ............................................................................................................ 65 3.2. Hiệu quả một số biện pháp can thiệp ở phụ nữ vô sinh mắc hội chứng buồng trứng đa nang .................................................................................................................................. 87 Chƣơng 4. BÀN LUẬN......................................................................................... 104 4.1. Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang .......................................................................................................... 104 4.2. Hiệu quả một số biện pháp can thiệp ở phụ nữ vô sinh mắc hội chứng buồng trứng đa nang ................................................................................................................................ 126 KẾT LUẬN............................................................................................................ 145 KIẾN NGHỊ .......................................................................................................... 147 CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI .. 148 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1. Các tổ chức và hiệp hội có đề xuất định nghĩa về hội chứng chuyển hóa ..... 10 Bảng 1.2. Các tiêu chuẩn chẩn đoán của hội chứng chuyển hóa ....................................... 11 Bảng 1.3. Các định nghĩa của HCBTĐN ........................................................................... 17 Bảng 1.4. Các bệnh lý khác cần phải được xem xét loại trừ trước khi chẩn đoán HCBTĐN theo hướng dẫn của Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ ACOG......... 18 Bảng 1.5. Đặc điểm các kiểu hình chính của HCBTĐN [132] .......................................... 20 Bảng 1.6. Các gen nhạy cảm với GWAS của HCBTĐN................................................... 21 Bảng 2.1. Phân độ trưởng thành vú theo Tanner ................................................................ 51 Bảng 2.2. Các nhóm kiểu hình của hội chứng buồng trứng đa nang ................................. 54 Bảng 2.3. Phân loại BMI của WHO cho người châu Á ..................................................... 59 Bảng 2.4. Các tiêu chuẩn và điểm cắt chẩn đoán HCCH theo NCEP ATP III 2005 ....... 60 Bảng 2.5. Các tiêu chuẩn và điểm cắt chẩn đoán hội chứng đề kháng insulin.................. 61 Bảng 2.6. Ý nghĩa của diện tích dưới đường biểu diễn ROC (AUC) ................................ 63 Bảng 3.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu ................................................................................. 65 Bảng 3.2. Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ..................................................... 66 Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng của phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ................................... 67 Bảng 3.4. Đặc điểm nội tiết của phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ....................................... 68 Bảng 3.5. Đặc điểm siêu âm tử cung phần phụ các bệnh nhân vô sinh mắc HCBTĐN .... 69 Bảng 3.6. Sự phân bố kiểu hình của phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ................................ 70 Bảng 3.7. Đặc điểm lâm sàng theo phân nhóm kiểu hình của phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN.............................................................................................................. 70 Bảng 3.8. Đặc điểm nội tiết theo phân nhóm kiểu hình của phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ............................................................................................................. 71 Bảng 3.9. Đặc điểm chuyển hóa theo phân nhóm kiểu hình phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN.............................................................................................................. 73 Bảng 3.10. Đặc điểm chuyển hóa của phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ............................... 74 Bảng 3.11. Đặc điểm lâm sàng, nội tiết, chuyển hóa của các phụ nữ HCBTĐN theo nhóm HCCH ................................................................................................................... 75
Bảng 3.12. Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến các yếu tố dự báo hội chứng chuyển hóa ở phụ nữ vô sinh HCBTĐN ............................................................ 78 Bảng 3.13. Giá trị dưới đường cong ROC của cân nặng, BMI, vòng bụng, vòng mông trong dự báo HCCH ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN .................................... 79 Bảng 3.14. Giá trị dưới đường cong ROC của Cholesterol, Triglycerid, LDL-Cholesterol và HDL-Cholesterol trong dự báo HCCH ở phụ nữ HCBTĐN....................... 81 Bảng 3.15. Giá trị dưới đường cong ROC của Testosterone trong dự báo HCCH ở phụ nữ vô sinh HCBTĐN ................................................................................................ 82 Bảng 3.16. Đặc điểm lâm sàng, nội tiết, chuyển hóa của các phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN theo phân nhóm đề kháng insulin ..................................................... 82 Bảng 3.17. Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến các yếu tố dự báo đề kháng insulin ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ............................................................ 85 Bảng 3.18. Giá trị dưới đường cong ROC của Testosterone trong dự báo đề kháng insulin ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ........................................................................ 86 Bảng 3.19. Sự thay đổi đặc điểm lâm sàng sau 3 tháng điều trị metformin ở nhóm bệnh nhân vô sinh mắc HCBTĐN và các dưới nhóm có thừa cân/béo phì và không thừa cân/béo phì.................................................................................................... 87 Bảng 3.20. Sự thay đổi đặc điểm nội tiết chuyển hóa sau 3 tháng điều trị metformin ở nhóm bệnh nhân vô sinh HCBTĐN và các dưới nhóm thừa cân/béo phì và không thừa cân/béo phì............................................................................................................. 88 Bảng 3.21. Phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố dự báo có thai sau điều trị metformin ở các phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ............................................... 89 Bảng 3.22. Sự thay đổi đặc điểm lâm sàng sau 3 tháng điều trị inositol ở nhóm bệnh nhân vô sinh HCBTĐN và các dưới nhóm thừa cân/béo phì và không thừa cân/béo phì ........................................................................................................... 91 Bảng 3.23. Sự thay đổi đặc điểm nội tiết, chuyển hóa sau 3 tháng điều trị inositol ở nhóm bệnh nhân vô sinh HCBTĐN và các dưới nhóm thừa cân/béo phì - không thừa cân/béo phì ............................................................................................................ 92 Bảng 3.24. Phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố dự báo có thai sau điều trị inositol ở các phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN .................................................... 93
Bảng 3.25. So sánh sự thay đổi lâm sàng, nội tiết và chuyển hóa sau 3 tháng điều trị với metformin và inositol ........................................................................................... 96 Bảng 3.26. Tác dụng ngoại ý, tính dung nạp và tỷ lệ có thai tự nhiên với metformin và inositol ... 97 Bảng 3.27. Đặc điểm và kết cục chu kỳ IUI .......................................................................... 98 Bảng 3.28. So sánh đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân vô sinh mắc HCBTĐN đáp ứng và không đáp ứng với KTPN ............................................. 99 Bảng 3.29. Giá trị dưới đường cong ROC của BMI trong dự báo không đáp ứng với LET ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ...................................................................... 101 Bảng 3.30. So sánh đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân vô sinh mắc HCBTĐN có thai và không có thai................................................................... 102 Bảng 3.31. Đặc điểm các chu kỳ IUI có thai và không có thai .......................................... 103 Bảng 4.1. So sánh tuổi bệnh nhân giữa các nghiên cứu.................................................... 106 Bảng 4.2. So sánh nồng độ LH và tỷ số LH/FSH giữa các nghiên cứu .......................... 109 Bảng 4.3. So sánh nồng độ FSH và nồng độ Testosterone toàn phần với các nghiên cứu khác ..... 110 Bảng 4.4. Giá trị nồng độ AMH trung bình ở các nghiên cứu ......................................... 111 Bảng 4.5. So sánh thể tích buồng trứng giữa các nghiên cứu........................................... 112 Bảng 4.6. Tỷ lệ phân bố kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang ................................ 113 Bảng 4.7. Tóm tắt các tác động có lợi của MI lên chuyển hóa, nội tiết và rối loạn phóng noãn ở phụ nữ HCBTĐN .................................................................................. 133
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.1. Tần suất xuất hiện các bất thường về chuyển hóa ở các phụ nữ vô sinh HCBTĐN mắc và không mắc HCCH ........................................................... 77 Biểu đồ 3.2. Sự hiện diện các yếu tố HCCH ở phụ nữ vô sinh HCBTĐN mắc và không mắc HCCH ...................................................................................................... 77 Biểu đồ 3.3. So sánh đường cong ROC của cân nặng, BMI, vòng bụng và vòng mông trong dự báo HCCH ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ................................ 79 Biểu đồ 3.4. Đường cong ROC của Cholesterol, Triglycerid, LDL-Cholesterol (a) và đường cong ROC của HDL-Cholestererol (b) trong dự báo HCCH ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ................................................................................... 80 Biểu đồ 3.5. Đường cong ROC Testosterone trong dự báo hội chứng chuyển hóa ở phụ nữ vô sinh mắc hội chứng buồng trứng đa nang ........................................... 81 Biểu đồ 3.6. Tần suất xuất hiện các bất thường về chuyển hóa ở các phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN có và không có đề kháng insulin.................................................. 84 Biểu đồ 3.7. Sự hiện diện các yếu tố HCCH ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN có và không có đề kháng insulin .............................................................................. 84 Biểu đồ 3.8. Đường cong ROC Testosterone trong dự báo đề kháng insulin ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN......................................................................................... 86 Biểu đồ 3.9. So sánh sự thay đổi lâm sàng, nội tiết, chuyển hóa sau 3 tháng điều trị với metformin và inositol ...................................................................................... 95 Biểu đồ 3.10. Đường cong ROC của BMI trong dự báo đáp ứng với LET ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN....................................................................................... 101
DANH MỤC HÌNH ẢNH Trang Hình 1.1. Sinh lý bệnh học hội chứng buồng trứng đa nang .................................................. 5 Hình 1.2. Hệ bảng điểm rậm lông của Ferriman và Gallwey................................................. 7 Hình 1.3. Thang điểm Ludwig ................................................................................................. 8 Hình 1.4. Kiểu hình HCBTĐN dựa trên 3 tiêu chuẩn chẩn đoán Rotterdam ..................... 19 Hình 1.5. Vai trò của MI và DCI trong con đường chuyển hóa glucose điều hòa bởi insulin nội bào ..................................................................................................................... 26 Hình 1.6. Cơ chế tác động của metformin ............................................................................ 29 Hình 1.7. Cơ chế tác động của letrozole ................................................................................ 32 Hình 1.8. Các phác đồ kích thích phóng noãn trong HCBTĐN.......................................... 35 Hình 1.9. Hội chứng buồng trứng đa nang: Một căn bệnh kéo dài suốt đời ....................... 41 Hình 2.1. Hệ bảng điểm rậm lông của Ferriman và Gallwey cải tiến.................................. 49 Hình 2.2. Thang điểm Ludwig ............................................................................................... 50 Hình 2.3. Hình ảnh gai đen ở bệnh nhân HCBTĐN 20 tuổi ................................................ 50 Hình 2.4. Phân độ trưởng thành vú theo Tanner .................................................................. 51 Hình 2.5. Siêu âm hai buồng trứng trên đầu dò âm đạo ....................................................... 53 Hình 2.6. Siêu âm tử cung mặt cắt dọc giữa.......................................................................... 53 Hình 2.7. Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu.................................................................... 64
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng buồng trứng đa nang là rối loạn nội tiết thường gặp ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Tần suất của hội chứng thay đổi từ 4 –21% tùy thuộc vào các tiêu chuẩn chẩn đoán và quần thể nghiên cứu [104], [194]. Phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang có nguy cơ cao với các vấn đề về sinh sản; chuyển hóa; thể chất và tâm lý. Nhiều tổng quan hệ thống và phân tích gộp chỉ ra rằng hội chứng buồng trứng đa nang liên quan với sự gia tăng tỷ lệ sẩy thai sớm, tần suất xuất hiện hội chứng chuyển hóa, nguy cơ tiên triển bất dung nạp đường và đái tháo đường type 2 [100], [115], [196]. Sự khác biệt toàn cầu về kiểu hình và tỷ lệ mắc các rối loạn chuyển hóa ở các phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang thuộc các nhóm chủng tộc và dân tộc khác nhau đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu [179]. Một tổng quan hệ thống gần đây bao gồm 30 nghiên cứu đã đánh giá và so sánh kết quả chuyển hóa của các phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang thuộc các dân tộc khác nhau trên thế giới, cho thấy phụ nữ Nam Á, Ấn Độ và Na Uy có nguy cơ mắc Hội chứng chuyển hóa cao hơn trong khi phụ nữ gốc Tây Ban Nha và Mexico có nguy cơ cao đề kháng insulin [157]. Hướng dẫn quốc tế năm 2018 khuyến cáo rằng các chuyên gia y tế cần xem xét yếu tố chủng tộc trong biểu hiện kiểu hình khi quản lý phụ nữ Hội chứng buồng trứng đa nang [168]. Vì vậy, việc nghiên cứu các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang ở Việt Nam rất quan trọng để xác định các kiểu hình chính, từ đó xác định các nhóm nguy cơ chủ yếu, các yếu tố dự báo để có chiến lược điều trị và quản lý lâu dài nhằm dự phòng các biến chứng dài hạn. Hội chứng buồng trứng đa nang là nguyên nhân thường gặp gây ra rối loạn phóng noãn dẫn đến vô sinh. 30% các cặp vợ chồng mong con có nguyên nhân là rối loạn không phóng noãn và khoảng 90% các trường hợp không phóng noãn gây ra bởi hội chứng buồng trứng đa nang [167]. Vì vậy, điều trị gây phóng noãn ở các bệnh nhân này là một vấn đề lớn và thường gặp trong thực hành lâm sàng, trong đó điều trị nội khoa được ưu tiên chỉ định. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã được thực hiện so sánh hiệu quả, độ an toàn, tính dung nạp và chi phí của thuốc tăng nhạy cảm insulin, các thuốc kích thích phóng noãn như Clomiphene Citrate, chất ức chế men thơm hóa… Phân tích gộp của Morley và cộng sự gợi ý rằng metformin có thể cải thiện tỷ lệ trẻ sinh ra sống
2 (OR 1,59; 95% CI 1,00 – 2,51); cải thiện tỷ lệ thai lâm sàng (OR 1,93; 95% CI 1,42 – 2,64); tỷ lệ phóng noãn (OR 2,55; 95% CI 1,81 – 3,59) và đều đặn chu kỳ kinh nguyệt (OR 1,72; 95% CI 1,14 – 2,61) so với giả dược [118]. Unfer V. và cộng sự báo cáo rằng bổ sung inositol có thể cải thiện một vài rối loạn nội tiết và chuyển hóa ở phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang [175]. Phân tích gộp của Franik và cộng sự (2018) kết luận tỷ lệ trẻ sinh ra sống và tỷ lệ có thai cao hơn ở nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang kích thích phóng noãn bằng letrozole so với clomiphene citrate [53]. Tại Việt Nam tác giả Cao Ngọc Thành và Lê Minh Tâm lần đầu nghiên cứu trên dân số lớn phụ nữ vô sinh ở miền Trung Việt Nam, bước đầu xác định một vài đặc điểm cơ bản của nhóm phụ nữ này, nhưng chỉ dừng lại ở quan sát mô tả, chưa thực hiện các nghiên cứu can thiệp trên nhóm dân số vô sinh HCBTĐN dường như có những đặc trưng riêng và khác với quần thể HCBTĐN khác trên thế giới. Ngoài ra, mặc dù một số thử nghiệm can thiệp đã được thực hiện nhằm đánh giá kết quả điều trị của thuốc tăng nhạy cảm insulin như metformin ở nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang không chọn lọc [17] hay ở nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang có đề kháng insulin [10] nhưng cỡ mẫu nghiên cứu còn nhỏ, chủ yếu nghiên cứu tỷ lệ có thai hoặc sự thay đổi các thông số liên quan đề kháng insulin mà chưa có thử nghiệm lâm sàng đánh giá toàn diện sự thay đổi các đặc điểm lâm sàng, nội tiết và chuyển hóa; cũng như chưa có can thiệp nào so sánh với các thuốc tăng nhạy cảm insulin khác. Nghiên cứu về hiệu quả các phác đồ kích thích phóng noãn bằng letrozole cũng ít được thực hiện do một thời gian dài thuốc ức chế men thơm hóa không được ưu tiên sử dụng để kích thích phóng noãn, các nghiên cứu so sách các phác đồ sử dụng letrozole khác nhau (letrozole đơn độc, letrozole kết hợp với FSH) cũng còn thiếu bằng chứng. Với những lý do này, tôi thực hiện đề tài “Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa, tác động của metformin và inositol ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang” với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa và hình ảnh siêu âm của phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang. 2. Đánh giá kết quả của một số biện pháp can thiệp bằng metformin và inositol; kích thích phóng noãn ở bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.
3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) được Stein và Leventhal lần đầu tiên báo cáo trong y văn vào năm 1935, miêu tả bảy phụ nữ có biểu hiện vô kinh, rậm lông, kích thước buồng trứng lớn với nhiều nang noãn [6],[11]. Năm 1958, Mac Author nhận thấy những bệnh nhân này có nồng độ LH huyết thanh tăng. Năm 1980, Yen ghi nhận tỷ lệ LH/FSH tăng cao. Năm 1981, với sự hỗ trợ của siêu âm trong y học, Swanson, Sauerbrei và Cooporberg nhận thấy hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm [11]. Trải qua nhiều thập kỷ, hiện nay hội chứng buồng trứng đa nang là một trong những bệnh lý nội tiết phổ biến nhất ở phụ nữ lứa tuổi sinh đẻ, ảnh hưởng đến khoảng 6,5 – 8% tổng số phụ nữ [22], gây ra các vấn đề sức khỏe ngắn hạn và dài hạn trong suốt cuộc đời [167]. Tỷ lệ hiện mắc của hội chứng này trong quần thể phụ nữ ở độ tuổi sinh sản tương đối giống nhau giữa các nước, lần lượt là 6,6; 6,8 và 6,7 phần trăm ở Đông Nam Hoa Kỳ, Lebos (Hy Lạp) và Tây Ban Nha [22]. Tần suất Hội chứng buồng trứng đa nang thay đổi tùy theo tiêu chuẩn chẩn đoán. Năm 2016, một nghiên cứu phân tích gộp dựa trên 55 quần thể nghiên cứu từ Châu Âu, Châu Á, Úc và Mỹ ghi nhận tỷ lệ hiện mắc hội chứng buồng trứng đa nang chẩn đoán theo NIH 1999 là 6% (5 đến 8%, 18 nghiên cứu); theo tiêu chuẩn Rotterdam là 10% (8 đến 13%, 15 nghiên cứu), theo AES-PCOS là 10% (7 đến 13%, 10 nghiên cứu) [26]. 1.2. NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH Hội chứng buồng trứng đa nang là một hội chứng liên quan đến các rối loạn chuyển hóa và nội tiết. Sau nhiều thập kỷ nghiên cứu, cơ chế bệnh sinh vẫn chưa được hiểu rõ và còn nhiều tranh cãi với các giả thuyết khác nhau. Gần đây, vai trò cường insulin máu và kháng insulin đã được đa số các tác giả công nhận. Chính tình trạng kháng insulin ảnh hưởng đến tình trạng sản xuất quá mức androgen của buồng trứng [11]. Sự đề kháng insulin ở hội chứng buồng trứng đa nang được cho là nguyên nhân nội tại trong cơ chế bệnh sinh. Trên lâm sàng, chính sự kháng insulin gây ra rối loạn phóng noãn thông qua cơ chế tác động lên trục vùng dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng [61]. Kháng insulin ở ngoại biên gây giảm tiêu thụ glucose, rối loạn chuyển hóa glucose lại làm insulin máu tăng cao. Insulin tác động đến chuyển hóa ở gan, giảm
4 sản xuất SHBG (sex hormone binding globulin) và IGF-1BP (IGF-1 binding globulin) khiến nồng độ androgen tự do tăng lên. Nồng độ SHBG tổng hợp ở gan còn được điều khiển bởi sự cân bằng của các hormone: Testosterone có tác dụng ức chế, estrogen và Thyroxine có tác dụng kích thích [11]. Mối liên quan giữa cường insulin với đề kháng insulin và cường androgen được cho là bởi sự khiếm khuyết của các thụ thể insulin. Phosphoryl hoá Serin ở các thụ thể beta của insulin dẫn đến đề kháng insulin, trong khi phosphoryl hoá P450c17 alpha dẫn đến cường androgen [61]. Buồng trứng không sản xuất được nhiều estrogen do hoạt động thơm hóa bị ức chế, nhưng không có nghĩa là hoàn toàn không có estradiol mà nó vẫn được chế tiết với lượng ít tương đương với giai đoạn sớm của pha nang noãn. Mặt khác nồng độ androgen tăng cao được chuyển hóa ở ngoại biên thành estrone làm cho estrogen tổng tăng lên đáng kể. Do nồng độ SHBG giảm nên estradiol mặc dù có nồng độ thấp nhưng estradiol tự do vẫn tăng lên. Vì thế các hậu quả lâm sàng của estrogen cũng như tình trạng tăng LH là do estrone và estradiol tự do. So với phụ nữ bình thường, bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang có nồng độ LH cao hơn và nồng độ FSH từ thấp đến trung bình. LH tăng lên một phần do tuyến yên tăng nhạy cảm với kích thích của GnRH, làm tăng cả cường độ và tần số của LH, nhưng chủ yếu là cường độ. Điều này có thể liên quan đến môi trường có estrogen cao tác động lên sự chế tiết LH và ức chế tiết FSH. Chính nồng độ LH cao sẽ làm tăng hoạt tính sinh học của LH [11]. Dạng nồng độ gonadotropin như thế này (LH cao, FSH thấp) cũng có thể do tăng tần số chế tiết GnRH. Điều này có thể là kết quả của sự thiếu hụt Progesterone kéo dài làm giảm ức chế các opioid vùng dưới đồi. Nồng độ LH cao kéo dài sẽ làm sản xuất quá mức Androstenedione và Testosterone làm tăng hoạt động P450 cytochrome. Đồng thời, nồng độ SHBG do gan sản xuất bị giảm đi làm cho androgen tự do trong máu tăng lên, gây ra các triệu chứng do cường androgen tích tụ trong nang gây thoái hóa nang noãn và không phóng noãn. Người ta nhận thấy, nồng độ của yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor) và yếu tố chuyển đổi tăng trưởng (transforming growth factor) trong dịch nang buồng trứng người hội chứng buồng trứng đa nang tăng lên gây ức chế hoạt động thơm hóa và ngăn sự phát triển nang noãn [11]. Nồng độ FSH dù thấp nhưng không đủ ức chế hoàn toàn vẫn tiếp tục kích thích các nang noãn lớn lên, nhưng các nang noãn này không trưởng thành và không phóng noãn được mà chỉ duy trì thời gian tồn tại đến vài tháng tạo nên các nang nhỏ
5 kích thước 2 – 8 mm. Các nang này được bao quanh bởi các tế bào vỏ quá sản, thường bị hoàng thể hóa dưới ảnh hưởng của LH cao liên tục [11]. Tóm lại, cơ chế bệnh sinh chính của hội chứng buồng trứng đa nang là tình trạng cường insulin dẫn đến béo phì vì kháng insulin, từ đó gây nên cường androgen, kháng insulin, mất cân bằng nội tiết và những rối loạn thứ phát ở hệ sinh sản và chuyển hoá. Hình 1.1. Sinh lý bệnh học hội chứng buồng trứng đa nang [28] 1.3. CÁC TRIỆU CHỨNG CỦA HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 1.3.1. Các triệu chứng lâm sàng 1.3.1.1. Rối loạn phóng noãn Rối loạn phóng noãn được chẩn đoán trên lâm sàng thông qua các biểu hiện của rối loạn kinh nguyệt. Rối loạn kinh nguyệt thường biểu hiện với kinh thưa (chu kỳ kinh nguyệt trên 35 ngày hoặc có kinh < 8 lần/năm) hoặc vô kinh (không có kinh trên 6 tháng) [6]. Đây là hậu quả của tình trạng bất thường nồng độ các hormone sinh dục do rối loạn chức năng buồng trứng. Ở các bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang, quá trình thơm hóa bị ức chế, sự phóng noãn không xảy ra do các nang noãn không phát triển làm cho nồng độ Progesterone và Estradiol đều thấp. Hậu quả là nội mạc tử cung không có tác dụng của các hormone này trở nên không hoạt động [11]. Ngoài ra, kinh dày (ví dụ chu kỳ kinh xuất hiện với tần suất quá mức, thông thường định nghĩa là hành kinh với chu kỳ dưới 26 ngày) thường tương đối hiếm, hiện diện ở khoảng 1,5% trong số 716 bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang không được
6 điều trị liên tục [23]. Kinh nguyệt không đều có thể khởi phát tại thời điểm dậy thì. Một vài bệnh nhân có thể có chu kỳ kinh nguyệt đều đặn trong một giai đoạn ngắn sau dậy thì, sau đó bệnh nhân mới xuất hiện kinh thưa [23]. Tần suất xuất hiện rối loạn kinh nguyệt trong hội chứng buồng trứng đa nang thay đổi theo tuổi, giảm ở những bệnh nhân gần mãn kinh, tương quan với sự sụt giảm nồng độ androgen cũng xảy ra khi họ lớn tuổi hơn. Sự thay đổi liên quan đến tuổi này có thể làm giảm tần suất kinh thưa trong hội chứng buồng trứng đa nang nếu khi nghiên cứu chúng ta không xem xét cẩn thận độ tuổi của bệnh nhân [23]. Các dữ liệu gợi ý rằng khoảng 20 – 30% phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang có tiền sử kinh nguyệt đều đặn, mặc dù họ có bằng chứng của phóng noãn thưa, 70 – 80% phụ nữ còn lại có bệnh cảnh rối loạn kinh nguyệt thật sự [23]. 1.3.1.2. Cường androgen Rậm lông và râu, hói tóc, da nhờn và mụn là các dấu hiệu lâm sàng của cường androgen [11]. Trong đó, rậm lông thường được xem là một chỉ điểm lâm sàng chính của cường androgen. Đa số các tác giả sử dụng thang điểm Ferriman-Gallwey cải tiến để đánh giá tình trạng rậm lông của bệnh nhân. Tuy nhiên, khi sử dụng “rậm lông” như một chỉ điểm của cường androgen, một số vấn đề cần được lưu ý như (1) chưa có trị số tham khảo của dân số bình thường, (2) đánh giá rậm lông khá chủ quan do quan sát bằng mắt thường, (3) trong thực hành lâm sàng các bác sĩ ít khi sử dụng hệ thống đánh giá chuẩn Ferriman-Gallwey và (4) rậm lông thường ít biểu hiện ở phụ nữ gốc Đông Á so với các dân số khác [6]. Phụ nữ châu Á thường có mức độ rậm lông ít hơn châu Mỹ hay châu Âu [11]. Tỷ lệ rậm lông thấp quan sát thấy ở các phụ nữ Đông Á có nguồn gốc Trung Quốc, Hàn Quốc, Thái Lan và Nhật Bản, khả năng do hoạt động yếu của enzyme 5-alpha- reductase trong các nang tóc [74], [75]. Một nghiên cứu trên phụ nữ Thái Lan khỏe mạnh ghi nhận rằng 97,8% đối tượng nghiên cứu có điểm số mFG là 0, 1 hoặc 2. Các tác giả đề nghị ngưỡng cắt mFG là 3 để chẩn đoán rậm lông ở các phụ nữ Thái [32]. Tại Việt Nam, nghiên cứu gần đây nhất của Cao Ngọc Thành và cộng sự thực hiện trên nhóm bệnh nhân vô sinh mắc hội chứng buồng trứng đa nang người Việt Nam ghi nhận chủng tộc Việt Nam dường như rất ít xuất hiện triệu chứng rậm lông, với điểm mFG trung bình là 1,4 và đặc biệt thường không xuất hiện lông ở mặt [29].
7 Hình 1.2. Hệ bảng điểm rậm lông của Ferriman và Gallwey [151] Tăng tiết bã nhờn xảy ra ở nang chân tóc, các tuyến nhờn trên da là tác động chính trên da của cường androgen tuần hoàn. Mụn là một bệnh lý viêm mạn tính ở các tuyến nhờn, xảy ra ở 1/3 các trường hợp hội chứng buồng trứng đa nang. Các tổn thương có thể có đầu đen (do sắc tố) hoặc trắng, khi có viêm thường gây đau [11]. Mụn trứng cá cũng được xem là một dấu hiệu của cường androgen, mặc dù trong các nghiên cứu tần suất chính xác của cường androgen ở những bệnh nhân có mụn trứng cá rất khác nhau, chủ yếu do chưa có sự thống nhất trong cách đánh giá mụn trứng cá [6]. Mụn trứng cá ảnh hưởng đến khoảng 12 – 14% các bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang da trắng. Tần suất bất thường về da này thay đổi tùy theo chủng tộc: mụn trứng cá được báo cáo có tần suất cao ở những bệnh nhân Ấn Độ, châu Á và thấp ở các đảo Thái Bình Dương [23]. Hói đầu kiểu nam giới cũng là một chỉ điểm của cường androgen nhưng lại được nghiên cứu ít hơn các dấu hiệu khác. Ngoài ra, hói đầu đơn thuần có vẻ không đủ mạnh để chẩn đoán cường androgen, ngoại trừ ở các bệnh nhân có rối loạn phóng noãn [6]. Mặc dù Azziz và cộng sự báo cáo rằng các bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang có thể chiếm khoảng 10 – 40% các phụ nữ mắc chứng rụng tóc, y văn định nghĩa tỷ lệ mắc phải của chứng rụng tóc trong cả phụ nữ bình thường và phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang đều ít. Trong một nghiên cứu gồm 257 bệnh nhân đang điều trị và theo dõi, chỉ có 12 (4,7%) than phiền về chứng rụng tóc [23]. Sự hiện diện đơn độc của chứng hói đầu hoặc rụng tóc lan tỏa ở phụ nữ có thể là triệu chứng về da duy nhất của hội chứng buồng trứng đa nang. Tuy nhiên, ước tính về tần suất xuất hiện hói đầu trong hội chứng buồng trứng đa nang thay đổi
8 trong khoảng rất rộng, từ 5% cho đến 50% tùy theo nghiên cứu, và cần nhiều nghiên cứu xa hơn được thực hiện để xác định đúng hơn tỷ lệ hiện mắc [23]. Hiện nay, khuyến cáo dựa trên bằng chứng lâm sàng về quản lý và điều trị hội chứng buồng trứng đa nang đề nghị nên sử dụng thang điểm Ludwig để đánh giá mức độ và phân bố của chứng rụng tóc trong hội chứng buồng trứng đa nang [168]. Độ 1: Tóc trên đỉnh đầu mỏng đi rõ rệt, giới hạn phía trước bởi một đường nằm cách chân tóc phía trước 1-3 cm. Độ 2: Chỉ còn một ít tóc lưa thưa trên da đầu trong khu vực quan sát ở độ 1. Độ 3: Hói hoàn toàn (rụng hết toàn bộ tóc) trong khu vực da đầu quan sát ở độ 1 và độ 2. Hình 1.3. Thang điểm Ludwig [41] 1.3.1.3. Béo phì Béo phì cũng là một đặc điểm lâm sàng thường được đề cập ở bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang, nhất là ở khu vực Châu Âu và Mỹ. Béo phì có thể là biểu hiện của tình trạng cường androgen hay là một rối loạn thuộc hội chứng chuyển hóa (HCCH). Béo phì thường theo kiểu trung tâm, được đánh giá bằng cách sử dụng chỉ số khối cơ thể và tỷ số eo:hông (Waist Hip Ratio – WHR) [6]. Béo phì trung tâm (béo bụng) thường kết hợp với cường insulin máu, cường androgen và giảm nồng độ SHBG. Tuy nhiên, tình trạng béo phì chỉ xảy ra ở 35 – 60% bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang và ngược lại, không phải tất cả các phụ nữ béo phì đều rối loạn nội tiết [11]. Mối liên quan chặt chẽ giữa béo phì và hội chứng buồng trứng đa nang được ủng hộ bởi các dữ liệu dịch tễ học, cho thấy rằng có khoảng 38 – 88% các phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang bị thừa cân hay béo phì [24]. Một phân tích gộp các nghiên cứu liên quan được báo cáo trong y văn cho thấy rằng các phụ nữ bị béo phì dễ phát triển thành hội chứng buồng trứng đa nang hơn so với các phụ nữ không