Luận án Tiến sĩ Y học: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:146

Thêm vào BST

Báo xấu

3
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án "Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi" được hoàn thành với mục tiêu nhằm so sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở trẻ loạn sản phế quản phổi có và không có tăng áp mạch phổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương; Xác định một số yếu tố liên quan đến tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HẢI ANH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, TIẾN TRIỂN TRUNG HẠN Ở TRẺ LOẠN SẢN PHẾ QUẢN PHỔI CÓ TĂNG ÁP MẠCH PHỔI LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2025
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HẢI ANH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, TIẾN TRIỂN TRUNG HẠN Ở TRẺ LOẠN SẢN PHẾ QUẢN PHỔI CÓ TĂNG ÁP MẠCH PHỔI Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 9720106 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: Hướng dẫn chính: PGS.TS. Trần Minh Điển Hướng dẫn phụ: TS. Đặng Thị Hải Vân HÀ NỘI – 2025
LỜI CẢM ƠN Với tất cả sự kính trọng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: Đảng ủy, Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y Hà Nội. Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương, Ban lãnh đạo Trung tâm sơ sinh, Trung tâm Tim mạch, Khoa Điều trị Tích cực Ngoại Tim mạch – Bệnh viện Nhi Trung ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi, hỗ trợ tôi trong công tác cũng như trong quá trình nghiên cứu luận án này. PGS.TS Trần Minh Điển, Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương, là người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận án này. Thầy là tấm gương mẫu mực về kiến thức sâu rộng, sự nghiêm túc chỉnh chu trong nghiên cứu khoa học và y đức trong nghề thầy thuốc, người mà tôi rất kính trọng. TS. Đặng Thị Hải Vân, người thầy với sự am hiểu chuyên môn sâu sắc, luôn tận tâm hướng dẫn và truyền cảm hứng cho tôi không chỉ trong quá trình thực hiện luận án mà còn trên suốt chặng đường phát triển, giúp tôi trưởng thành trong cả lĩnh vực chuyên môn và sự nghiệp giảng dạy. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban chủ nhiệm Bộ môn Nhi và các thầy cô trong Bộ môn Nhi, nơi tôi coi là mái nhà thứ hai của mình. Tại đây, một giảng viên trẻ như tôi đã được định hướng và tạo điều kiện phát triển theo thế mạnh chuyên môn của mình về lĩnh vực tim mạch trẻ em. Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhi và gia đình bệnh nhi đã hợp tác trong quá trình thực hiện luận án này. Cuối cùng, tôi xin gửi tất cả tình yêu thương và lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình tôi - bố mẹ, chồng và hai con gái. Gia đình đã luôn yêu thương và che chở cho tôi trong mọi hoàn cảnh. Đặc biệt, cảm ơn hai con gái yêu quý luôn bên tôi, yêu thương, là nguồn động lực lớn giúp tôi hoàn thành luận án này. Một lần nữa, tôi xin trân trọng cảm ơn. Hà Nội, ngày 03 tháng 3 năm 2025 NCS. Nguyễn Thị Hải Anh
LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Thị Hải Anh, nghiên cứu sinh khóa 40 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Trần Minh Điển và TS. Đặng Thị Hải Vân. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 03 tháng 3 năm 2025 Người viết cam đoan Nguyễn Thị Hải Anh
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALĐMP Áp lực động mạch phổi ALTP Áp lực thất phải ALTT Áp lực thất trái CODM Còn ống động mạch CPAP Continuous positive airway pressure (Thở áp lực dương liên tục) ECMO Extracorporeal membrane oxygenation (Trao đổi oxy bằng tuần hoàn ngoài cơ thể) EPPVDN European pediatric pulmonary vascular disease network (Mạng lưới bệnh mạch máu phổi trẻ em châu Âu) LSPQP Bronchopulmonary dysplasia (Bệnh loạn sản phế quản phổi) LSPQP - Pulmonary hypertension associated bronchopulmonary dysplasia TAMP (Tăng áp mạch phổi ở bệnh loạn sản phế quản phổi) NHLBI National Heart, Lung and Blood Institute (Viện Tim – Phổi – Máu quốc gia) NICHD National Institute of Child Health and Human Development (Viện sức khỏe Trẻ em và phát triển con người) ORD Office of Rare Diseases (Văn phòng các bệnh hiếm) PEEP Áp lực dương cuối thì thở ra (positive end expiratory pressure) PPHNet Pediatric Pulmonary hypertension Network (Mạng lưới tăng áp mạch phổi trẻ em) SDD Suy dinh dưỡng TAMP Tăng áp mạch phổi VHoBL tối đa Vận tốc tối đa của phổ hở van ba lá
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................... 3 1.1. Định nghĩa .............................................................................................. 3 1.1.1. Khái niệm về sinh non và bệnh loạn sản phế quản phổi ................. 3 1.1.2. Định nghĩa và phân loại tăng áp mạch phổi.................................... 6 1.1.3. Tỷ lệ mắc tăng áp mạch phổi trong bệnh loạn sản phế quản phổi .. 8 1.1.4. Yếu tố nguy cơ tăng áp mạch phổi ở trẻ loạn sản phế quản phổi ... 9 1.2. Cơ chế bệnh sinh .................................................................................. 10 1.3. Tiếp cận chẩn đoán tăng áp mạch phổi ở trẻ loạn sản phế quản phổi . 13 1.3.1. Bệnh cảnh lâm sàng ...................................................................... 13 1.3.2. Siêu âm tim đánh giá tăng áp mạch phổi ...................................... 14 1.3.3. Thông tim đánh giá áp lực và sức cản mạch phổi ........................ 17 1.3.4. Nồng độ BNP hoặc NT-proBNP................................................... 18 1.3.5. Hướng dẫn về sàng lọc và điều trị tăng áp mạch phổi trong bệnh loạn sản phế quản phổi.................................................................. 19 1.3.6. Các thuốc điều trị tăng áp mạch phổi ở trẻ loạn sản phế quản phổi... 21 1.4. Tiến triển của trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi ......... 23 1.4.1. Tiến triển trong giai đoạn hồi sức sơ sinh..................................... 24 1.4.2. Tiến triển ngoài giai đoạn hồi sức sơ sinh .................................... 25 1.4.3. Tiến triển áp lực mạch phổi và các thông số huyết động tim phải 27 1.5. Tình hình nghiên cứu hiện tại và xu hướng trong tương lai ................ 29 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 31 2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 31 2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn sản phế quản phổi ............................. 31 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................ 32 2.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng áp mạch phổi ở trẻ sinh non .............. 32
2.2. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 33 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu....................................................................... 33 2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu .............................................. 33 2.2.3. Sơ đồ nghiên cứu. ......................................................................... 34 2.2.4. Phương tiện nghiên cứu ................................................................ 35 2.2.5. Các biến nghiên cứu ...................................................................... 35 2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu ............................................................ 44 2.2.7. Khống chế sai số ........................................................................... 45 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................... 46 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ ............................................................................... 47 3.1. So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu........ 47 3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu và tỷ lệ tăng áp mạch phổi .... 47 3.1.2. So sánh đặc điểm lâm sàng của hai nhóm bệnh nhân loạn sản phế quản phổi có và không tăng áp mạch phổi ................................... 48 3.1.3. So sánh đặc điểm cận lâm sàng của hai nhóm bệnh nhân có và không tăng áp mạch phổi .............................................................. 55 3.1.4. Một số yếu tố tiên lượng cho sự xuất hiện của tăng áp mạch phổi. .... 59 3.2. Tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi và một số yếu tố liên quan .................................................................. 60 3.2.1. Tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi................................................................................................ 60 3.2.2.Tiến triển về tình trạng áp lực mạch phổi ...................................... 66 3.2.3. Một số yếu tố liên quan đến tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi ................................................... 72 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 76 4.1. So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu........ 76 4.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu ......................................... 76 4.1.2. So sánh đặc điểm lâm sàng của hai nhóm bệnh nhân ................... 79
4.1.3. So sánh đặc điểm cận lâm sàng của hai nhóm bệnh ..................... 89 4.1.4. Phân tích các yếu tố tiên lượng TAMP ở thời điểm 28 ngày tuổi 91 4.2. Tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi và một số yếu tố liên quan .................................................................. 93 4.2.1. Tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi................................................................................................ 93 4.2.2. Bàn luận về nhóm bệnh nhân tử vong và một số yếu tố liên quan đến kết cục sống còn ..................................................................... 95 4.2.2. Tiến triển về áp lực động mạch phổi và quá trình điều trị ............ 96 4.2.3. Một số yếu tố liên quan đến tiến triển trung hạn ........................ 102 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ............................................................... 106 KẾT LUẬN .................................................................................................. 107 KHUYẾN NGHỊ.......................................................................................... 109 CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Tiêu chuẩn loạn sản phế quản phổi theo NICHD 2001 .................... 5 Bảng 1.2. Phân loại tăng áp mạch phổi ............................................................. 7 Bảng 1.3. Ước tính áp lực thất phải dựa trên hình thái thất trái, vách liên thất ... 16 Bảng 1.4. Tiến triển ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi. ...... 27 Bảng 2.1. Phân độ loạn sản phế quản phổi ..................................................... 31 Bảng 2.2. Hướng dẫn đánh giá mức độ tăng áp mạch phổi trên siêu âm tim . 41 Bảng 3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu .......................................... 47 Bảng 3.2. Giới, tuổi thai, cân nặng khi sinh.................................................... 48 Bảng 3.3. Tiền sử sản khoa ............................................................................. 49 Bảng 3.4. Triệu chứng lâm sàng thời điểm chẩn đoán tăng áp mạch phổi ..... 50 Bảng 3.5. Liên quan giữa tăng áp mạch phổi và mức độ loạn sản phế quản phổi... 51 Bảng 3.6. Quá trình hỗ trợ hô hấp ................................................................... 52 Bảng 3.7. Các vấn đề tim mạch ...................................................................... 53 Bảng 3.8. Các bệnh lý mắc phải trong quá trình điều trị sơ sinh .................... 54 Bảng 3.9. Kết quả điều trị giai đoạn sơ sinh ................................................... 55 Bảng 3.10. Chỉ số PAAT/RVET ..................................................................... 55 Bảng 3.11. Chỉ số huyết học ở thời điểm chẩn đoán tăng áp mạch phổi ........ 57 Bảng 3.12. Một số chỉ số sinh hóa thời điểm chẩn đoán tăng áp mạch phổi.. 58 Bảng 3.13. Độ nhạy và độ đặc hiệu của một số thông số trong tiên lượng tăng áp mạch phổi ................................................................................. 59 Bảng 3.14. Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố tiên lượng TAMP thời điểm 28 ngày tuổi .................................................................. 60 Bảng 3.15. Số đợt nhập viện trong 1 năm đầu ................................................ 63 Bảng 3.16. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân LSPQP – TAMP theo kết cục sống còn........................................................ 64
Bảng 3.17. Một số đặc điểm về điều trị của bệnh nhân LSPQP – TAMP theo kết cục sống còn ............................................................................ 65 Bảng 3.18. Điều trị thuốc giãn mạch phổi và kết cục trung hạn..................... 67 Bảng 3.19. Đặc điểm phối hợp thuốc giãn mạch phổi .................................... 67 Bảng 3.20. Mô hình hồi quy COX đối với một số yếu tố liên quan đến tử vong ở bệnh nhân LSPQP - TAMP ....................................................... 75 Bảng 4.1. Tỷ lệ TAMP ở trẻ sinh non LSPQP trong các nghiên cứu ............. 79
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ tăng áp mạch phổi của nhóm nghiên cứu.......................... 48 Biểu đồ 3.2. Chỉ số TAPSE............................................................................. 56 Biểu đồ 3.3. Chỉ số NT-proBNP thời điểm chẩn đoán tăng áp mạch phổi..... 58 Biểu đồ 3.4. Tóm tắt tiến triển trung hạn ........................................................ 61 Biểu đồ 3.5. Thời điểm tử vong ...................................................................... 62 Biểu đồ 3.6. Nguyên nhân tử vong ................................................................. 62 Biểu đồ 3.7. Số đợt viêm phổi trong một năm đầu ......................................... 63 Biểu đồ 3.8. Kết cục trung hạn theo mức độ tăng áp mạch phổi ban đầu và quá trình điều trị thuốc giãn mạch phổi ...................................... 66 Biểu đồ 3.9. Tiến triển của chênh áp tối đa qua phổ hở van ba lá .................. 68 Biểu đồ 3.10. Tiến triển của chỉ số PAAT/RVET .......................................... 69 Biểu đồ 3.11. Tiến triển của chỉ số lệch thất trái LVEi .................................. 70 Biểu đồ 3.12. Tiến triển của chỉ số TAPSE .................................................... 71 Biểu đồ 3.13. Ước tính xác suất sống theo tình trạng thở máy đến 28 ngày đầu đời......................................................................................... 72 Biểu đồ 3.14. Ước tính xác suất sống theo LSPQP mức độ nặng .................. 73 Biểu đồ 3.15. Ước tính xác suất sống theo TAPSE thời điểm ban đầu .......... 74 Biểu đồ 4.1. Tiến triển ở trẻ LSPQP – TAMP theo nghiên cứu của Sanne Arjaans ........................................................................................ 94
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Các giai đoạn phát triển của phổi trong bào thai ............................ 11 Hình 1.2. Cơ chế bệnh sinh tăng áp mạch phổi ở loạn sản phế quản phổi ..... 13 Hình 1.3. Hướng dẫn theo dõi và điều trị tăng áp mạch phổi ở trẻ loạn sản phế quản phổi ......................................................................................... 20 Hình 1.4. Cơ chế hoạt động của thuốc giãn mạch phổi .................................. 22 Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu............................................................................. 34 Hình 2.2. Cách đo vận tốc phổ hở van ba lá 42................................................ 38 Hình 2.3. Cách đo thời gian tăng tốc qua van động mạch phổi ...................... 38 Hình 2.4. Cách đo tỷ lệ đường kính thất phải/thất trái.................................... 39 Hình 2.5. Cách đo chỉ số lệch thất trái cuối tâm thu ....................................... 39 Hình 2.6. Cách đo chỉ số TAPSE .................................................................... 40 Hình 2.7. Cách đo tỷ lệ S/D ............................................................................ 40
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Mỗi năm, hàng triệu trẻ sinh non được cứu sống trên toàn thế giới, nhưng các trẻ sống sót này đồng thời mang nhiều di chứng về bệnh tật, kể cả tử vong sau đó. Di chứng về loạn sản phế quản phổi (LSPQP) là vấn đề nổi bật, gây gánh nặng về sức khỏe, kinh tế và xã hội. Đây là bệnh phổi mạn tính thường gặp nhất ở trẻ sinh non trải qua liệu pháp oxy hoặc thông khí áp lực dương kéo dài để điều trị suy hô hấp. 1,2 Dù chiến lược thông khí nhẹ nhàng được áp dụng để hạn chế tổn thương phổi, tỷ lệ LSPQP vẫn cao. Tại Hàn Quốc, từ năm 2007 đến 2008, tỷ lệ mắc khoảng 18%. 3 Tại Mỹ, trong giai đoạn 2003 đến 2007, tỷ lệ này lên tới 40 - 42% ở trẻ sinh non từ 22 đến 28 tuần thai.4 Trong nhóm trẻ mắc LSPQP do sinh non, tình trạng tăng áp lực mạch phổi (TAMP) có thể trực tiếp đe dọa tính mạng trẻ trong năm đầu đời. Tuần hoàn phổi ở trẻ sinh non đặc trưng bởi sự giảm phân nhánh mạch máu, tăng sinh bất thường biểu mô và cơ trơn thành mạch, phản ứng co thắt mạch bất thường, dẫn đến TAMP. Sự giảm diện tích màng hô hấp làm giảm hiệu quả trao đổi khí, kéo dài nhu cầu hỗ trợ oxy và thông khí. Các đợt suy hô hấp nghiêm trọng càng làm tăng nguy cơ TAMP, tạo nên vòng xoắn bệnh lý.5,6 Theo nghiên cứu của Weismann và cộng sự tại Mỹ, tỷ lệ TAMP ở trẻ mắc LSPQP là 28%7, trong khi một nghiên cứu tại Trung Quốc ghi nhận tỷ lệ 21,69%.8 Các nghiên cứu khác cho thấy khoảng 25% trẻ mắc LSPQP mức độ vừa và nặng có TAMP.7,9,10 TAMP làm xấu đi tiên lượng của bệnh nhân LSPQP, kéo dài thời gian và tăng mức độ hỗ trợ hô hấp, tăng số đợt nhập viện, tăng tỷ lệ tử vong.11,12 Nghiên cứu của Hoàng Thị Thu Hằng ở 57 bệnh nhân tăng áp mạch phổi liên quan đến bệnh loạn sản phế quản phổi (LSPQP – TAMP) tái nhập viện trong đơn vị hồi sức tại Bệnh viện Nhi Trung ương, tỷ
2 lệ tử vong lên đến là 47,4%.13 Theo nghiên cứu của Cohen và cộng sự, tỷ lệ sống sau 1 năm, 3 năm, 5 năm của nhóm bệnh nhân LSPQP - TAMP được điều trị với thuốc giãn mạch phổi sildenafil tương ứng là 84%, 80%, 78%. 14 Các nghiên cứu trên thế giới cũng chỉ ra rằng trong 6 tháng đầu, bệnh nhân thường có tỷ lệ tử vong cao, nhưng tình trạng TAMP có xu hướng cải thiện sau giai đoạn này.15,16 Tình trạng tăng áp mạch phổi ở trẻ sinh non mắc LSPQP chưa được nghiên cứu nhiều ở nước ta. Hầu hết các đánh giá chỉ tập trung vào sau giai đoạn sơ sinh, trong các đợt tái nhập viện vì suy hô hấp tiến triển, mà chưa có nghiên cứu theo dõi dọc từ giai đoạn sơ sinh để thấy được diễn biến toàn diện của bệnh. Bệnh viện Nhi Trung ương với vai trò là một trong các bệnh viện đầu ngành về nhi khoa và sơ sinh của cả nước, có điều kiện triển khai các kỹ thuật cao và phối hợp đa chuyên khoa trong chăm sóc trẻ sinh non. Với số lượng lớn trẻ sinh non được chuyển tuyến đến điều trị, Bệnh viện Nhi Trung ương là địa điểm tốt để thực hiện nghiên cứu về vấn đề này. Với câu hỏi: tỷ lệ tăng áp mạch phổi ở trẻ loạn sản phế quản phổi là bao nhiêu và tiến triển như thế nào? Những yếu tố nào liên quan đến sự xuất hiện và tiến triển của tăng áp mạch phổi? Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi” với các mục tiêu: 1. So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở trẻ loạn sản phế quản phổi có và không có tăng áp mạch phổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương. 2. Xác định một số yếu tố liên quan đến tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Định nghĩa 1.1.1. Khái niệm về sinh non và bệnh loạn sản phế quản phổi Theo Tổ chức y tế thế giới, trẻ sinh non là trẻ sinh ra sống trước 37 tuần tuổi thai. Tỷ lệ trẻ sinh non ước tính hơn 10% tổng số ca sinh và năm 2022, toàn thế giới ước tính có 13,4 triệu trẻ sinh non.17 Rất nhiều trẻ sinh non được cứu sống nhờ liệu pháp oxy hoặc thông khí cơ học lại phải đối diện với di chứng bệnh loạn sản phế quản phổi. Những trẻ sống sót mang nhiều di chứng như bại não, LSPQP, giảm thị lực, giảm thính lực. Trong đó, LSPQP được coi là hậu quả nghiêm trọng, thường gặp nhất, đe dọa đến tính mạng và chất lượng cuộc sống của trẻ sinh non. Theo định nghĩa của Viện sức khỏe Trẻ em và Phát triển con người (NICHD) năm 2001: đây là bệnh phổi mạn tính thường gặp nhất ở trẻ sinh non trải qua quá trình điều trị suy hô hấp ít nhất 28 ngày sau sinh bằng liệu pháp oxy hoặc hỗ trợ thông khí áp lực dương.1 Tổn thương LSPQP được mô tả lần đầu tiên năm 1967 bởi Northman và cộng sự ở nhóm trẻ sơ sinh sau 150 giờ điều trị suy hô hấp cấp với oxy nồng độ cao và thông khí áp lực dương ngắt quãng. Tổn thương phổi trải qua 4 giai đoạn dựa trên giải phẫu bệnh và hình ảnh Xquang. Giai đoạn I (trong 2 - 3 ngày đầu), giai đoạn suy hô hấp cấp tính, đặc trưng bởi xẹp phế nang lan tỏa, với hình ảnh Xquang mờ lan tỏa toàn bộ 2 phổi và hình ảnh cây khí phế quản chứa khí. Giai đoạn 2 (từ 4 đến 10 ngày) là giai đoạn tái tạo: tổn thương gồm hoại tử và sửa chữa biểu mô lót phế nang, bệnh lý màng trong và ứ khí phế nang; dày màng đáy mao mạch với sự tăng sinh chất reticulin quanh mạch; hoại tử khu trú các tiểu phế quản với sự tập trung các bạch cầu ái toan vào lòng tiểu phế quản. Giai đoạn 3 (từ 10 đến 20 ngày) giai đoạn chuyển tiếp
4 thành bệnh phổi mạn tính với phế nang ứ khí xen kẽ vùng phế nang bị xẹp, loạn sản và tăng sinh tiểu phế quản và biểu mô lót tiểu phế quản; khoảng kẽ tăng sinh dày hơn. Xquang phổi giai đoạn III có những đám mờ nhỏ xen kẽ đám ứ khí nhỏ rải rác ở cả 2 phổi, hình ảnh cây khí phế quản dần biến mất. Giai đoạn 4 (sau 1 tháng) là giai đoạn bệnh phổi mạn tính, giải phẫu bệnh vẫn có ứ khí phế nang, tăng sinh cơ trơn quanh tiểu phế quản, Xquang thấy hình mờ không đều xuất hiện dai dẳng ở hai phổi.18 Tổn thương phổi xơ hóa lan tỏa theo mô tả của Northway được gọi là “old - LSPQP” nhấn mạnh sự ảnh hưởng của suy hô hấp nặng và các chấn thương thông khí áp lực dương và nồng độ oxy cao với phổi non. Sau những tiến bộ trong điều trị sinh non gồm corticoid trước sinh, surfactant sau sinh, tối ưu thở máy…đã cứu sống nhiều trẻ sinh non hơn, đặc biệt là trẻ sinh cực non từ 24 - 28 tuần tuổi. Ở các trẻ này, tổn thương phổi mạn là sự đơn giản hóa phế nang: giảm số lượng và tăng kích thước phế nang. Phổi của trẻ sinh cực non cũng dễ bị tổn thương bởi các tác động sinh học, cơ học và cũng có phản ứng tăng sinh xơ. Tình trạng mới này gọi là “new - LSPQP”.19 Tiêu chuẩn chẩn đoán LSPQP sớm nhất được đưa ra năm 1979: trẻ cần hỗ trợ oxy ≥ 28 ngày kết hợp với tổn thương Xquang phổi phù hợp. Năm 2001, Viện Tim - Phổi - Huyết học Quốc gia (NHLBI), Viện sức khỏe Trẻ em và Phát triển con người (NICHD) và Văn phòng các bệnh hiếm (ORD) của Mỹ tổ chức Hội nghị đồng thuận, đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán và phân độ LSPQP, gọi tắt là tiêu chuẩn NICHD 2001: trẻ cần hỗ trợ oxy ≥ 28 ngày đầu đời, không bao gồm tiêu chuẩn Xquang phổi. Vì hỗ trợ oxy ≥ 28 ngày đầu đời có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhất, có giá trị tiên đoán cao nhất cho nhu cầu sử dụng oxy ở 36 tuần thai hiệu chỉnh. Phân độ của LSPQP dựa theo mức hỗ trợ oxy và thông khí theo bảng 1.1 dưới đây. 1 Bệnh nhân có các bệnh lý hô hấp khác như mềm khí quản, mềm phế quản có thể bị chẩn đoán nhầm nếu
5 chỉ dựa vào mức độ phụ thuộc oxy và thông khí hỗ trợ, thở oxy lưu lượng cao qua canuyn mũi (HFNC) chưa được bổ sung trong phân loại. Bảng 1.1. Tiêu chuẩn loạn sản phế quản phổi theo NICHD 2001 Tuổi thai < 32 tuần ≥ 32 tuần Thời điểm Tuổi hiệu chỉnh 36 tuần, Từ 28 – 56 ngày sau sinh đánh giá* hoặc trước khi xuất viện hoặc trước khi xuất viện. Điều trị với oxy > 21% ít nhất 28 ngày Nhẹ Thở khí trời ở thời điểm Thở khí trời ở thời điểm đánh giá đánh giá Trung bình Cần hỗ trợ oxy dưới 30% ở Cần hỗ trợ oxy dưới 30% ở thời điểm đánh giá thời điểm đánh giá Nặng Cần hỗ trợ oxy trên 30% Cần hỗ trợ oxy trên 30% và/hoặc cần hỗ trợ áp lực và/hoặc cần hỗ trợ áp lực dương (PPV hoặc CPAP) dương (PPV hoặc NCPAP) thời điểm đánh giá. thời điểm đánh giá. * tùy thuộc thời điểm đến trước Sau đó, một số định nghĩa khác của LSPQP được xem xét. Định nghĩa sửa đổi năm 2016, đánh giá mức độ nặng của LSPQP theo mức độ hỗ trợ oxy và thông khí thời điểm 36 tuần thai hiệu chỉnh mà không đề cập đến tiêu chí phụ thuộc oxy ít nhất 28 ngày đầu đời.2 Walsh và cộng sự đưa ra định nghĩa sinh lý học cho LSPQP dựa trên nhu cầu hỗ trợ thông khí hoặc oxy vào thời điểm 35 đến 37 tuần thai hiệu chỉnh thông qua thử thách giảm dần và cai oxy. Tỷ lệ LSPQP theo đánh giá của Walsh đã giảm đáng kể so với tiêu chí chẩn đoán khác từ 35% xuống 25%. 20,21 Mặc dù có hạn chế nhất định nhưng tiêu
6 chuẩn NICHD 2001 dễ áp dụng, có vai trò trong sàng lọc đối tượng nguy cơ cao để áp dụng các chiến lược điều trị hợp lý, kịp thời. Do đó, tiêu chuẩn chẩn đoán này vẫn được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu về LSPQP ở các trung tâm sơ sinh trên thế giới. 1.1.2. Định nghĩa và phân loại tăng áp mạch phổi Tăng áp mạch phổi là rối loạn bệnh lý liên quan đến nhiều tình trạng lâm sàng khác nhau và có thể là biến chứng chính của các bệnh lý tim mạch và hô hấp. Giá trị bình thường của áp lực động mạch phổi trung bình là 14 ± 3 mmHg. Giá trị bình thường của sức cản mạch phổi là 0,3 - 1,6 Wood. Theo Hội nghị thế giới lần 6 về TAMP năm 2018, TAMP là tình trạng áp lực động mạch phổi trung bình tăng trên 20 mmHg (đo trong quá trình thông tim). Định nghĩa này cũng được đồng thuận và được thống nhất áp dụng trong nhi khoa cho trẻ trên 3 tháng tuổi. Giai đoạn dưới 3 tháng tuổi không được nhắc đến trong định nghĩa vì liên quan đến sự quá trình chuyển tiếp tuần hoàn bào thai sang tuần hoàn sau sinh. Áp lực và sức cản động mạch phổi cao trong thời kỳ bào thai, sẽ giảm đột ngột ở thời điểm sinh rồi giảm dần dần trong vài tuần đầu, sau đó mới về giá trị bình thường.22,23 Ở trẻ sinh non, ngoài tổn thương phổi giảm diện tích trao đổi khí, còn có tình trạng ngừng phát triển mạch máu phổi và rối loạn phân bố mao mạch phổi. Những mạch máu phổi bị ảnh hưởng bởi rối loạn huyết động, giảm oxy phế nang, dẫn đến tăng sinh cơ trơn thành mạch, xâm nhập nguyên bào sợi cơ và nguyên bào sợi vào thành mạch. Những biến đổi này đưa đến hậu quả tăng sức cản mạch phổi.24 Theo hướng dẫn năm 2015 của Hội Tim mạch và Hội Hô hấp châu Âu, TAMP được chia thành 5 nhóm dựa trên những điểm tương đồng trong biểu hiện lâm sàng, cơ chế bệnh sinh, đặc điểm huyết động và chiến lược điều trị (bảng 1.2).25
7 Bảng 1.2. Phân loại tăng áp mạch phổi Nhóm 1. Tăng áp động mạch phổi 1.1. Tăng áp động mạch phổi vô căn 1.2. Tăng áp động mạch phổi di truyền: gen BMR2 và gen khác 1.3. Tăng áp động mạch phổi liên quan với thuốc và độc chất 1.4. Tăng áp động mạch phổi có liên quan với: bệnh mô liên kết; nhiễm HIV; tăng áp lực tĩnh mạch cửa; bệnh tim bẩm sinh; nhiễm sán Schistosomiasis Nhóm I’. Bệnh tĩnh mạch phổi tắc nghẽn và/hoặc huyết khối tắc nghẽn mao mạch phổi: vô căn; hoặc có tính chất gia đình; hoặc do thuốc, độc chất, bệnh mô liên kết; nhiễm HIV Nhóm I”. Tăng áp động mạch phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh Nhóm 2. TAMP do bệnh tim trái: suy chức năng tâm thu, chức năng tâm trương thất trái, bệnh lý van tim, tắc nghẽn bẩm sinh, hẹp tĩnh mạch phổi. Nhóm 3. TAMP do bệnh phổi và/hoặc tình trạng thiếu oxy 3.1. Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 3.2. Bệnh phổi kẽ 3.3. Bệnh phổi rối loạn thông khí tắc nghẽn và hạn chế phối hợp 3.4. Rối loạn hô hấp khi ngủ 3.5. Rối loạn giảm thông khí phế nang 3.6. Sống ở địa hình độ cao trong thời gian dài 3.7. Các bệnh lý phổi phát triển Nhóm 4. TAMP do thuyên tắc huyết khối phổi mạn tính và các tình trạng tắc nghẽn động mạch phổi khác 4.1. TAMP do huyết khối phổi mạn tính 4.2. Tình trạng tắc nghẽn động mạch phổi khác: sarcome mạch, khối u mạch, viêm, hẹp động mạch phổi bẩm sinh; nhiễm ký sinh trùng Nhóm 5. TAMP do nhiều cơ chế hoặc nguyên nhân không rõ ràng
8 Ở trẻ sơ sinh, có 2 tình trạng tăng áp mạch phổi khác nhau về cơ chế bệnh sinh cần phân biệt rõ. Tăng áp động mạch phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh (PPHN) liên quan đến sự thất bại trong quá trình chuyển tiếp từ tuần hoàn bào thai sang tuần hoàn sau sinh. Bệnh cảnh này được xếp vào nhóm 1 trong bảng phân loại TAMP ở trên (bảng 1.2). Bệnh cảnh này đặc thù của trẻ sơ sinh nói chung chứ không chỉ ở trẻ sinh non, biểu hiện thường nặng, cấp tính và thoáng qua, trừ một số ít trường hợp có thể diễn biến dài hơn. Một tình trạng khác là TAMP liên quan đến sự gián đoạn quá trình trưởng thành của mạch máu và phế nang ở trẻ sinh non. Đây là bệnh lý đặc trưng của trẻ sinh non, thường đi kèm với tình trạng tổn thương phổi của trẻ sinh non, gọi tắt là LSPQP - TAMP. Bệnh cảnh này thường ảnh hưởng lâu dài đến sự phát triển của trẻ sinh non và được xếp vào phân nhóm 3.7 gồm TAMP liên quan đến các bệnh lý phổi phát triển như thiểu sản phổi, thoát vị hoành. 1.1.3. Tỷ lệ mắc tăng áp mạch phổi trong bệnh loạn sản phế quản phổi Theo dữ liệu của NICHD với 9575 trẻ sinh non từ 22 đến 28 tuần thai từ 2003 đến 2007, tỷ lệ LSPQP xác định lúc 36 tuần tuổi thai hiệu chỉnh rất cao, khoảng 40 - 42%, bệnh mức độ nặng là 18%, mức độ vừa là 23%.4 Tỷ lệ LSPQP khoảng 18% theo khảo sát từ nhiều trung tâm sơ sinh ở Hàn Quốc từ năm 2007 đến 2008.3 TAMP là một trong các biến chứng tim mạch nặng nề liên quan đến LSPQP. TAMP phổ biến trong nhóm trẻ sinh non nhưng tỷ lệ này dao động khá rộng giữa các nghiên cứu. Đối với nhóm trẻ sinh non dưới 32 tuần, tỷ lệ TAMP là 38% (nghiên cứu tại Hàn Quốc, 2004-2008)26; tỷ lệ này là 28% (nghiên cứu của Weismann tại Bệnh viện Yale-New Haven, Mỹ, 2010)7; 22% ở LSPQP nặng (nghiên cứu của Lagatta và cộng sự, Mỹ, 2010-2015).12 Theo một nghiên cứu tiến cứu của Mourani và cộng sự ở 277 trẻ sinh non dưới 34 tuần thai và cân nặng từ 500 gram đến 1250 gram tại các Bệnh viện của Đại