Luận án tiến sĩ Y học: Điều trị loạn trương lực cổ bằng abobotulinum toxin

Chia sẻ: Co Ti Thanh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:180

Thêm vào BST

Báo xấu

13
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích của luận án nhằm đánh giá hiệu quả của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ. Đánh giá tính an toàn của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ bằng việc xác định tỉ lệ và độ nặng của các tác dụng phụ liên quan với điều trị.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án tiến sĩ Y học: Điều trị loạn trương lực cổ bằng abobotulinum toxin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH --oOo-- TRẦN NGỌC TÀI ĐIỀU TRỊ LOẠN TRƢƠNG LỰC CỔ BẰNG ABOBOTULINUM TOXIN Chuyên ngành: Thần kinh Mã số: 62722047 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. NGUYỄN THI HÙNG TP. Hồ Chí Minh – Năm 2018
i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận án Trần Ngọc Tài
ii MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan ............................................................................................................... i Mục lục ....................................................................................................................... ii Danh mục các chữ viết tắt ......................................................................................... iv Danh mục bảng ......................................................................................................... vi Danh mục hình ........................................................................................................ viii Danh mục biểu đồ ..................................................................................................... ix MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................................4 1.1. Tổng quan về loạn trương lực ..........................................................................4 1.2. Tổng quan về loạn trương lực cổ ......................................................................5 1.3. Botulinum neurotoxin trong điều trị loạn trương lực cổ ................................20 1.4. Các nghiên cứu liên quan đến điều trị loạn trương lực cổ bằng abobotulinum toxin ........................................................................................38 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................43 2.1. Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................43 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................46 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu ..............................................................................62 Chƣơng 3. KẾT QUẢ..............................................................................................63 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................................63 3.2. Hiệu quả của điều trị abobotulinum toxin ......................................................76 3.3. Tính an toàn của điều trị abobotulinum toxin ................................................83 3.4. Các yếu tố liên quan đến điều trị abobotulinum toxin ...................................86
iii Chƣơng 4. BÀN LUẬN ...........................................................................................96 4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................................96 4.2. Hiệu quả của điều trị abobotulinum toxin ....................................................103 4.3. Tính an toàn của điều trị abobotulinum toxin .............................................. 112 4.4. Các yếu tố liên quan đến điều trị abobotulinum toxin ................................. 116 4.5. Hạn chế của nghiên cứu ...............................................................................124 KẾT LUẬN ............................................................................................................125 KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................127 DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục A. Phiếu thu thập dữ liệu Phụ lục B. Bản đồng thuận tham gia nghiên cứu Phụ lục C. Thang điểm TWSTRS Phụ lục D. Thang điểm CDIP-58 Giấy phép lưu hành sản phẩm Danh sách bệnh nhân nghiên cứu
iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Từ nguyên Nghĩa tiếng Việt 1. ANO3 Anocta- min 3 Gen ANO3 2. BMI Body Mass index Chỉ số khối cơ thể 3. BoNT Độc tố thần kinh Botulinum neurotoxin botulinum 4. CDIP-58 Thang điểm đánh giá ảnh the Cervical Dystonia Impact hưởng của loạn trương Profile lực cổ 5. CIZ1 Cip1-interacting zinc ﬁnger Protein CIZ1 protein 1 6. CT Computed Tomography Chụp cắt lớp vi tính 7. DYT Ký hiệu di truyền đơn DYT gen trong loạn trương lực 8. FDA Food and Drug Cục quản lý dược phẩm Administration và thực phẩm Hoa Kỳ 9. GNAL Guanine nucleotide-binding Protein gắn nucleotide protein [G protein], alpha Guanine, polypeptide activating activity hoạt hóa alpha, loại khứu polypeptide, olfactory type giác 10. HC Heavy chain Chuỗi nặng
v Chữ viết tắt Từ nguyên Nghĩa tiếng Việt 11. NTNH Non-toxic Non- chất kết tụ không Hemagglutinin hemeglutinin, không độc 12. IP-MDS International Parkinson – Hội rối loạn vận động và Movement disorder Society bệnh Parkinson quốc tế 13. KTNS Kích thích não sâu 14. LC Light chain Chuỗi nhẹ 15. LTL Loạn trương lực 16. PET Positron Emission Chụp cắt lớp phóng xạ Tomopraphy positron 17. SNAREs Thụ thể protein gắn yếu Soluble N-ethylmaleimide tố nhạy cảm sensitive factor attachment N-ethylmaleimide hòa protein receptor tan 18. STN Sub-thalamus nucleus Nhân dưới đồi 19. TENS Transcutaneous electrical Kích thích điện thần kinh nerve stimulation qua da 20. TWSTRS Toronto Western Spasmodic Thang điểm đánh giá vẹo Torticollis Rating Scale cổ co thắt Tây Toronto
vi DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1: Các chế phẩm BoNT trên thị trường ........................................................34 Bảng 1.2: Liều khuyến cáo cho từng cơ trong loạn trương lực cổ............................35 Bảng 2.1: Các biến trong nghiên cứu ........................................................................46 Bảng 2.2: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ được đề nghị tiêm trong LTL cổ xoay .....................................................................................................54 Bảng 2.3: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ được đề nghị tiêm trong LTL cổ nghiêng ................................................................................................54 Bảng 2.4: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ được đề nghị tiêm trong LTL cổ gập .......................................................................................................55 Bảng 2.5: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ thường được tiêm trong LTL cổ ngửa .....................................................................................................55 Bảng 2.6: Liều khuyến cáo abobotulinum toxin trong loạn trương lực cổ ...............56 Bảng 3.1: Đặc điểm dân số học và lâm sàng bệnh nhân LTL cổ trước điều trị ........64 Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng các tư thế cổ bất thường ............................................65 Bảng 3.3: Cơ tiêm và liều thuốc tiêm liên qua với các tư thế cổ bất thường trong loạn trương lực cổ ..........................................................................68 Bảng 3.4: Số mũi tiêm cơ ức đòn chũm ....................................................................70 Bảng 3.5: So sánh hai vị trí tiêm cơ ức đòn chũm ....................................................70 Bảng 3.6: Số mũi tiêm cơ gối đầu .............................................................................72 Bảng 3.7: So sánh liều tiêm cho mỗi cơ gối đầu khi tiêm 1 và 2 bên .......................72 Bảng 3.8: Số mũi tiêm cho mỗi cơ thang ..................................................................73 Bảng 3.9: So sánh liều tiêm cho mỗi cơ thang khi tiêm 1 và 2 bên ..........................74 Bảng 3.10: Số mũi tiêm cho mỗi cơ nâng vai ...........................................................75 Bảng 3.11: Tỉ lệ cải thiện sau 4 tuần điều trị theo thang TWSTRS ..........................77 Bảng 3.12: So sánh điểm TWSTRS ban đầu và sau 4 tuần điều trị ..........................77
vii Bảng 3.13: So sánh điểm TWSTRS ban đầu và sau 8 tuần điều trị ..........................79 Bảng 3.14: So sánh điểm TWSTRS sau 4 và 8 tuần sau điều trị ..............................79 Bảng 3.15: Cải thiện chủ quan của đối tượng nghiên cứu ........................................81 Bảng 3.16: Phân bố thời gian tác dụng phụ ..............................................................85 Bảng 3.17: Các biến định tính ảnh hưởng đến quyết định liều tổng.........................86 Bảng 3.18: Các biến định lượng ảnh hưởng đến quyết định liều tổng .....................87 Bảng 3.19: Liên quan giữa tổng liều và chu vi vòng cổ ...........................................87 Bảng 3.20: Liên quan giữa tổng liều và chỉ số BMI .................................................88 Bảng 3.21: Liên quan giữa tổng liều và cân nặng < 50 kg và ≥ 50 kg .....................88 Bảng 3.22: Liên quan giữa tổng liều và cân nặng < 62kg và ≥ 62kg .......................88 Bảng 3.23: Liên quan giữa tổng liều và phân độ nặng của thang điểm TWSTRS ...89 Bảng 3.24: Liên quan giữa các biến định tính và đáp ứng điều trị sau 8 tuần ..........89 Bảng 3.25: Liên quan giữa các biến định lượng và đáp ứng điều trị sau 8 tuần .......90 Bảng 3.26: Liên quan giữa thang TWSTRS và đáp ứng điều trị sau 8 tuần .............90 Bảng 3.27: Liên quan giữa liều tiêm và đáp ứng điều trị sau 8 tuần ........................91 Bảng 3.28: Liên quan giữa giới và tác dụng phụ ......................................................92 Bảng 3.29: Liên quan giữa các yếu tố dân số học và tác dụng phụ ..........................92 Bảng 3.30: Liên quan giữa tổng liều và tác dụng phụ chung....................................93 Bảng 3.31: Liên quan giữa các yếu tố dân số học và tác dụng phụ nuốt khó ...........93 Bảng 3.32: Liên quan giữa các yếu tố dân số học và tác dụng phụ nuốt khó ...........94 Bảng 3.33: Liên quan giữa tổng liều điều trị và tác dụng phụ nuốt khó ...................94 Bảng 3.34: Liên quan giữa tiêm cơ ức đòn chũm và tác dụng phụ nuốt khó ...........94 Bảng 3.35: Liên quan giữa tổng liều và tác dụng phụ mỏi yếu cổ............................95 Bảng 4.1: Đặc điểm dân số học và lâm sàng trước điều trị trong các nghiên cứu ....98 Bảng 4.2: Tỉ lệ đáp ứng với điều trị abobotulinum toxin trong các nghiên cứu ..... 110 Bảng 4.3: Tỉ lệ tác dụng phụ giữa các nghiên cứu .................................................. 115
viii DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1: Sơ đồ chẩn đoán loạn trương lực. .............................................................14 Hình 1.2: Cấu trúc của botulinum neurotoxin A. ......................................................22 Hình 1.3: Phức hợp botulinum neurotoxin................................................................23 Hình 1.4: Cơ chế hoạt động của botulinum neurotoxin. ...........................................24 Hình 1.5: Cơ chế tác động của botulinum neurotoxin trên SNARE. ........................25 Hình 1.6: Giải phẫu bề mặt bên vùng cổ...................................................................27 Hình 1.7: Giải phẫu bề mặt các cơ vùng cổ mặt trước..............................................28 Hình 1.8: Hình cắt ngang vùng cổ mức C2. ..............................................................29 Hình 1.9: Hình ảnh cắt ngang vùng cổ mức C5. .......................................................29 Hình 1.10: Các cơ vùng cổ mặt sau. .........................................................................30 Hình 1.11: Giải phẫu mặt bên các cơ vùng cổ. .........................................................31 Hình 1.12: Hình ảnh cắt ngang vùng cổ mức C7. .....................................................32 Hình 2.1: Các thể loạn trương lực cổ điển hình ........................................................49 Hình 2.2: Máy Myoguide™ model 8008 và dụng cụ để tiêm ..................................53 Hình 2.3: Tiêm cơ ức đòn chũm ................................................................................57 Hình 2.4: Tiêm cơ gối đầu .........................................................................................57 Hình 2.5: Tiêm cơ thang ............................................................................................57 Hình 2.6: Tiêm cơ nâng vai .......................................................................................58 Hình 2.7: Tiêm cơ bán gai đầu ..................................................................................58 Hình 2.8: Tiêm cơ bậc thang giữa .............................................................................59
ix DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.1: Số đợt tiêm abobotulinum toxin ...........................................................66 Biểu đồ 3.2: Số lượt tiêm của bệnh nhân theo liều điều trị .......................................67 Biểu đồ 3.3: Các cơ được chọn tiêm .........................................................................67 Biểu đồ 3.4: Phân bố liều tiêm cơ ức đòn chũm .......................................................69 Biểu đồ 3.5: Phân bố liều tiêm cơ gối đầu ................................................................71 Biểu đồ 3.6: Phân bố liều thuốc tiêm cơ thang .........................................................73 Biểu đồ 3.7: Phân bố liều tiêm cơ nâng vai ..............................................................74 Biểu đồ 3.8: Phân bố tỉ lệ cải thiện sau 4 tuần điều trị theo thang TWSTRS toàn bộ .....................................................................................................76 Biểu đồ 3.9: Phân bố tỉ lệ cải thiện sau điều trị 8 tuần theo thang TWSTRS toàn bộ .....................................................................................................78 Biểu đồ 3.10: Tỉ lệ đáp ứng với điều trị abobotulinum toxin của đợt nghiên cứu theo thang điểm TWSTRS toàn bộ. .........................................................80 Biểu đồ 3.11: Tỉ lệ mức độ hiệu quả vào cuối đợt đánh giá .....................................82 Biểu đồ 3.12: Tỉ lệ hiệu quả của tiêm lặp lại so với tiêm lần đầu .............................82 Biểu đồ 3.13: Phân bố tác dụng phụ trong mẫu nghiên cứu .....................................83 Biểu đồ 3.14: Phân bố tỉ lệ các loại tác dụng phụ .....................................................85
1 MỞ ĐẦU Loạn trương lực là một thể rối loạn vận động được đặc trưng bởi sự co cơ dai dẳng hoặc từng đợt tạo ra những cử động và/hoặc tư thế bất thường, lặp đi lặp lại. Cử động loạn trương lực tạo ra kiểu dáng đặc trưng, xoắn vặn hoặc run. Loạn trương lực thường khởi phát hoặc nặng lên bởi những vận động hữu ý và kết hợp với hoạt hoá cơ quá mức [6], [67]. Loạn trương lực cổ là thể loạn trương lực khu trú khởi phát ở người lớn thường gặp nhất với đặc điểm là tình trạng co cơ không chủ ý gây co rút hoặc xoắn vặn cổ, tạo tư thế đầu bất thường [126]. Cho đến nay, chẩn đoán loạn trương lực nói chung và loạn trương lực cổ nói riêng vẫn chủ yếu dựa vào lâm sàng và chưa có một tiêu chuẩn chẩn đoán thống nhất nào. Các phương tiện cận lâm sàng chỉ nhằm mục đích loại trừ các chẩn đoán khác có biểu hiện lâm sàng tương tự cũng như hỗ trợ cho việc xác định các nguyên nhân gây ra loạn trương lực. Trước đây, điều trị loạn trương lực cổ chủ yếu dựa vào thuốc uống, tuy nhiên các thuốc uống chỉ có hiệu quả trong những trường hợp nhẹ và mới khởi phát, khi bệnh tiến triển và nặng thì điều trị này thường kém hiệu quả và nhiều tác dụng phụ [70], [81]. Trong những trường hợp thất bại với điều trị thuốc uống, phẫu thuật cắt bỏ ngoại biên chọn lọc là phương pháp thường được ưa chọn, tuy nhiên đây là một phẫu thuật lớn và có thể để lại biến chứng vĩnh viễn [26]. Từ năm 2000, Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã khuyến cáo sử dụng botulinum neurotoxin A trong điều trị loạn trương lực cổ. Nghiên cứu cho thấy botulinum neurotoxin có hiệu quả hơn cả các thuốc kháng cholinergic vốn được xem là thuốc uống có hiệu quả nhất trong điều trị loạn trương lực [23], [31]. Và hiện nay, botulinum neurotoxin được xem là lựa chọn đầu tiên trong điều trị LTL cổ trong các hướng dẫn của Mỹ cũng như của châu Âu [17], [120], [121]. Có tất cả 7 loại botulinum neurotoxin (A, B, C, D, E, F và G) nhưng chỉ có 2 loại A và B dùng trong điều trị. Các loại botulinum neurotoxin có những đặc tính dược lý và hiệu lực tác dụng khác nhau, liều lượng không tương đương nhau kể cả
2 trong cùng một nhóm. Trong nhóm botulinum neurotoxin A, Abobotulinum toxin là một thuốc đã được nghiên cứu ở nhiều nước trên thế giới với nhiều loại hình nghiên cứu như nghiên cứu quan sát, can thiệp mở và cả nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên. Kết quả của các nghiên cứu đều cho thấy abobotulinum toxin có hiệu quả và an toàn trên bệnh nhân loạn trương lực cổ [31], [112], [137], [151]. Năm 2009, Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ cũng đã khuyến cáo sử dụng abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ. Đồng thời, cục này cũng đưa ra hộp cảnh báo về tính an toàn của việc sử dụng thuốc. Những năm gần đây, hai nghiên cứu lớn pha IV được thực hiện ở Hoa Kỳ và châu Âu cũng đã xác nhận hiệu quả và tính an toàn của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ trong thực hành lâm sàng hàng ngày [94], [134]. Tại châu Á và Đông Nam Á, một số nước đã có báo cáo về kinh nghiệm điều trị abobotulinum toxin trên bệnh nhân loạn trương lực cổ và cho thấy việc sử dụng thuốc này là hiệu quả và an toàn [27], [89]. Tuy nhiên, vẫn có một tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng cũng như một tỉ lệ bệnh nhân dễ bị tác dụng phụ với điều trị abobotulinum toxin. Lý do vì sao có sự không đáp ứng cũng như tác dụng phụ này vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Tại Việt Nam, vài bệnh viện đã bắt đầu ứng dụng abobotulinum toxin để điều trị những bệnh nhân loạn trương lực khu trú như loạn trương lực cổ [3], [9], loạn trương lực bàn tay [2], co thắt mi mắt [1], cũng như rối loạn vận động khác [4], [10], [12]. Trong đó, hai nghiên cứu bước đầu đánh giá vai trò của abobotulinum toxin trong điều trị bệnh nhân loạn trương lực cổ cho thấy hiệu quả và tính an toàn của phương pháp điều trị này [3], [9]. Tuy nhiên, vẫn có một tỷ lệ bệnh nhân không đáp ứng hay dễ bị tác dụng phụ khi điều trị abobotulinum toxin mà lý do cho đến nay vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Hơn nữa, mong muốn phổ biến rộng rãi kỹ thuật tiêm abobotulinum toxin cho bác sĩ chuyên khoa thần kinh Việt Nam như là một phương thức điều trị có ý nghĩa trong thực hành lâm sàng thần kinh hang ngày. Từ những lý do nêu trên, tôi quyết định tiến hành nghiên cứu “Điều trị loạn trương lực cổ bằng abobotulinum toxin” với các mục tiêu sau:
3 1. Đánh giá hiệu quả của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ. 2. Đánh giá tính an toàn của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ bằng việc xác định tỉ lệ và độ nặng của các tác dụng phụ liên quan với điều trị. 3. Tìm các yếu tố liên quan đến quyết định chọn liều điều trị, hiệu quả và tác dụng phụ của điều trị loạn trương lực cổ bằng abobotulinum toxin.
4 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. TỔNG QUAN VỀ LOẠN TRƢƠNG LỰC Loạn trương lực (LTL) có tỉ lệ hiện mắc ước tính khoảng 50/100.000 dân với LTL nguyên phát khởi phát sớm và 30 – 7320/100.000 dân với LTL nguyên phát khởi phát muộn. Tỉ lệ mới mắc ước tính khoảng 2/106 dân/ năm với LTL khởi phát sớm và 24/106 dân/năm với LTL khởi phát muộn [53]. LTL thường được phân loại dựa theo tuổi khởi phát gồm tuổi nhũ nhi (≤ 2 tuổi), thiếu nhi (3 – 12 tuổi), thanh - thiếu niên (13 – 20 tuổi), thành niên (21 – 40 tuổi), và trung niên (> 40 tuổi). LTL cũng được phân loại dựa theo vùng cơ thể ảnh hưởng gồm LTL khu trú (ảnh hưởng một vùng cơ thể), LTL theo đoạn (ảnh hưởng ≥ 2 vùng cơ thể kế cận nhau), LTL nhiều ổ (ảnh hưởng ≥ 2 vùng cơ thể không kế cận nhau), LTL nửa thân (ảnh hưởng tay và chân cùng bên), và LTL toàn thể (ảnh hưởng trục thân và ≥ 2 vùng cơ thể khác). Nhìn chung, vẫn có sự thống nhất rằng các phân loại được đề nghị trước đây dựa vào tuổi và sự phân bố theo vùng cơ thể là hữu dụng trong thực hành lâm sàng. Ngoài ra còn có phân loại theo kiểu diễn tiến theo thời gian, phối hợp triệu chứng rối loạn vận động khác, và triệu chứng thần kinh và tổng quát khác đi kèm [19]. Nguyên nhân LTL rất đa dạng, có loại LTL với nguyên nhân chồng lấp trong nhiều nhóm, nhưng cũng nhiều loại LTL chưa được biết nguyên nhân một cách đầy đủ. Do đó, phân loại theo nguyên nhân vẫn thay đổi thường xuyên do nguyên phân mới phát hiện ngày càng tăng. Hiện tại, theo sự đồng thuận của Hội rối loạn vận động và bệnh Parkinson quốc tế (International Parkinson – Movement disorder Society: IP-MDS), nguyên nhân LTL được chia thành nhóm mắc phải, thoái hóa, di truyền, và vô căn [19]. Nhóm nguyên nhân mắc phải gồm tổn thương não chu sinh, nhiễm trùng, thuốc, độc tố, mạch máu, u, chấn thương và do tâm lý; Nhóm nguyên
5 nhân thoái hoá gồm liệt trên nhân tiến triển, teo nhiều hệ thống, thoái hoá vỏ não hạch đáy…; Nhóm nguyên nhân di truyền gồm di trội trên nhiễm sắc thể thường, di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, di truyền liên kết giới tính, và di truyền ti thể. Nhóm chưa thấy nguyên nhân (vô căn) gồm LTL đơn phát hoặc LTL có tính gia đình [19]. Điều trị LTL cần lưu ý xác định nguyên nhân và điều trị theo nguyên nhân, ví dụ như LTL do bệnh Wilson, do thuốc, tổn thương cấu trúc, bất thường chuyển hoá… Một số trường hợp LTL khởi phát sớm cần xem xét điều trị thử levodopa. Tuy nhiên, điều trị LTL đến nay vẫn chủ yếu là điều trị triệu chứng và bao gồm bốn nhóm điều trị chính là thuốc, botulinum neurotoxin, phẫu thuật và vật lý trị liệu. Ưu tiên điều trị thuốc cho những bệnh nhân LTL toàn thể, điều trị botulinum neurotoxin cho bệnh nhân LTL khu trú, và phẫu thuật cho những bệnh nhân LTL tàn phế và không đáp ứng với các phương pháp trên [81], [97]. 1.2. TỔNG QUAN VỀ LOẠN TRƢƠNG LỰC CỔ 1.2.1. Dịch tễ học Mặc dù được xem là loại LTL khu trú thường gặp nhất, tỉ lệ hiện mắc và mới mắc của LTL cổ trong dân số vẫn chưa được đánh giá đầy đủ và chính xác dựa trên các nghiên cứu hiện có. Theo một báo cáo ở Minnesota, Hoa Kỳ, tỉ lệ hiện mắc và mới mắc lần lượt là 8,9/100.000 dân và 1,1/100.000 dân/năm [106]. Gần đây hơn, một nghiên cứu phân tích gộp cho thấy tỉ lệ hiện mắc và mới mắc lần lượt là 4,98/100.000 dân và 1,07/100.000 dân/năm. Tỉ lệ hiện mắc LTL cổ có sự khác biệt giữa châu Âu và châu Á, cụ thể tỉ lệ hiện mắc ở châu Âu là 6,71/100.000 dân và ở Nhật Bản là 2,52/100.000 dân (p=0,0015) [127]. Theo một nghiên cứu lớn ở châu Âu, LTL cổ nguyên phát thường gặp ở nữ hơn nam với tỉ lệ nữ : nam là 1,4 – 1,9 : 1 [59]. Một nghiên cứu phân tích gộp cũng cho thấy có sự khác biệt giữa nam và nữ với tỉ lệ hiện mắc ở nữ là 6,48/1000.000 dân và ở nam là 4,98/100.000 dân, tỉ lệ nữ : nam là 1,3 : 1 [127]. Gần đây hơn, một
6 nghiên cứu phân tích gộp với nhiều nghiên cứu hơn cho thấy tỉ lệ nữ : nam là 1,7 : 1 [54]. Tuổi thường gặp nhất là 40 – 50 tuổi, trung bình là 42. Mặc dù bệnh thường gặp ở nữ nhiều hơn nam, tuổi khởi phát ở nam thường trẻ hơn nữ với tuổi khởi phát thường gặp ở nam là 39,2 và ở nữ là 42,9 [59]. Sự khác biệt về tuổi khởi phát giữa hai giới có thể phản ánh sự khác nhau về yếu tố di truyền, tiếp xúc với yếu tố môi trường, giáo dục, mức thu nhập cũng như khả năng tìm kiếm sự chăm sóc y tế [54]. 1.2.2. Nguyên nhân Như đã khái quát ở trên, nguyên nhân LTL nói chung và LTL cổ nói riêng rất đa dạng và chưa được biết một cách đầy đủ. Phân loại theo nguyên nhân vẫn chưa có sự thống nhất do sự hiểu biết về nguyên nhân ngày càng tăng và sự không thống nhất trong việc giải thích cơ chế sinh bệnh tương quan với kiểu hình. LTL cổ có thể biểu hiện lâm sàng khu trú hoặc phối hợp với LTL ở những vùng khác của cơ thể. Giống như LTL nói chung, LTL cổ có thể do nguyên nhân mắc phải, thoái hóa, di truyền hay vô căn. Bởi vì LTL cổ thường khởi phát ở người lớn nên chúng ta thường quan tâm đến phân loại theo nguyên nhân LTL cổ nguyên phát hay thứ phát. LTL cổ nguyên phát có thể phân thành nhóm do gen (LTLdi truyền) hoặc đơn phát (LTL vô căn) mà có thể do vài nguyên nhân đã biết. Trái lại, các yếu tố nguy cơ thứ phát của LTL cổ gồm chấn thương, chuyển hóa, nhiễm trùng và các bất thường thần kinh. Trong khi phân biệt giữa nguyên phát và thứ phát không phải lúc nào cũng đơn giản, LTL nguyên phát là những trường hợp không tìm thấy nguyên nhân LTL từ bệnh sử (kể cả yếu tố dịch tể và phả hệ), khám lâm sàng và cận lâm sàng, kể cả hình ảnh học. LTL cổ nguyên phát còn được xác định thêm nữa bởi việc loại trừ tiền sử bệnh thần kinh và/hoặc tiếp xúc với các thuốc gây bệnh như thuốc ức chế thụ thể dopamine [126]. Và cuối cùng là tầm soát gen để xác định tính di truyền của LTL cổ được gọi là nguyên phát. DYT-23, DYT-24 và DYT-25 là ba thể LTL đơn thuần khởi phát ở người lớn mới được phát hiện gần đây. Chúng đều là LTL khu trú ở cổ hoặc LTL đoạn ưu thế cổ.
7 DYT-23 là do đột biến trên exon 7 của gen CIZ1 (Cip1-interacting zinc ﬁnger protein 1), kiểu đột biến điểm (c.790A>G, p.S264G). Đột biến c.790A>G gây ra kiểu CIZ1 đứt đoạn; Đột biến p.S264G cũng làm thay đổi vị trí nhân của CIZ1. Đột biến CIZ1 gây ra LTL cổ nguyên phát khởi phát ở người lớn có thể thông qua sự thúc đẩy phát triển các bất thường tâm thần kinh ở người lớn [153]. DYT-24 là do các đột biến gen ANO3 (anocta- min 3) được tìm thấy trên những bệnh nhân LTL đầu cổ khởi phát người lớn. Đây là thể LTL đầu - cổ di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Tầm soát di truyền đã xác định được 6 đột biến riêng biệt trên gen ANO3 [38]. DYT-25 (hay DYT-GNAL) là do đột biến gen GNAL (guanine nucleotide- binding protein [G protein], alpha activating activity polypeptide, olfactory type) gặp ở những bệnh nhân LTL đầu cổ khởi phát ở người lớn. Tuổi thường gặp là thập niên 40 (dao động từ 7-54 tuổi). Trong 39 gia đình bệnh nhân LTL toàn thể nguyên phát, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra được 6 đột biến gen GNAL [68]. Điều đáng lưu ý là mặc dù GNAL nằm trên ổ gen DYT7, nó dường như không bị đột biến ở những gia đình DYT7 và sự tồn tại của ổ gen DYT7 đang bị nghi ngờ [150]. 1.2.2.1. Mối liên hệ giữa Loạn trương lực cổ với chấn thương Một số nhỏ trường hợp LTL cổ có thể liên quan với chấn thương đầu, cổ hoặc vai. Các dữ liệu gợi ý rằng thời gian biểu hiện sau chấn thương là yếu tố xác định về biểu hiện lâm sàng. Bệnh nhân biểu hiện LTL cổ muộn sau chấn thương (3 tháng đến 1 năm) có biểu hiện lâm sàng khó phân biệt với LTL cổ nguyên phát. Trong khi khởi phát sớm sau chấn thương (trong vòng 4 tuần) có biểu hiện lâm sàng đặc trưng như giảm cử động cổ, nâng vai ưu thế, tư thế dai dẳng, vắng các cử động không chủ ý và mẹo cảm giác, và kém đáp ứng với botulinum neurotoxin [122]. 1.2.2.2. Loạn trương lực liên quan với thuốc (loạn trương lực muộn) LTL muộn là một trong nhiều hội chứng ngoại tháp khác nhau do các thuốc ức chế hoạt tính dopamine của hệ thần kinh trung ương gây ra. Chúng có thể ảnh hưởng lên bất kỳ vùng nào của cơ thể, tuy nhiên đầu và cổ là thường gặp nhất. Khởi
8 bệnh thường âm thầm với 2/3 trường hợp khởi phát ở mặt, cổ hoặc cả hai. Ba phần tư trường hợp diễn tiến khu trú hoặc khoanh đoạn, còn tiến triển LTL toàn thể thì hiếm gặp. Tỉ lệ hiện mắc ở nam cao hơn nữ. Các thuốc chống loạn thần ức chế thụ thể dopamine của hệ thần kinh trung ương có thể gây LTL muộn. Các thuốc khác có thể gây LTL muộn như thuốc chống nôn, procloperazin, metoclopramide, và thuốc chống trầm cảm amoxapine. Ức chế thụ thể dopamine D2 (phân nhóm ức chế adenylyl cyclase của các thụ thể dopamine ở nhân đuôi, bèo sẫm và cầu nhạt) có thể chịu trách nhiệm cho LTL muộn [122]. 1.2.3. Sinh lý bệnh Cho đến nay, cở sở sinh lý bệnh trong LTL vẫn chưa được biết một cách rõ ràng. Các nghiên cứu về điện cơ kim và dẫn truyền thần kinh cho thấy các sợi thần kinh vận động ngoại biên và chức năng bó vỏ gai đường kính lớn đều bình thường. Trên nghiên cứu điện cơ đa kênh cho thấy có sự kết hợp giữa các hoạt động điện cơ với sự đồng co cơ đối vận trên lâm sàng [25]. Bất thường điện cơ đa kênh là cơ sở cho việc điều trị botulinum neurotoxin trong LTL [152]. Một số vấn đề chung vể sinh lý bệnh của LTL đã được biết từ các nghiên cứu đã có. Thứ nhất, liên quan với LTL mắc phải, người ta đã xác định rõ ràng rằng có nhiều vùng não bị bệnh có thể gây ra LTL như hạch nền, đồi thị, thân não, thùy đỉnh và tiểu não. Thứ hai, do thiếu sự thoái hóa thần kinh rõ ràng ở những bệnh nhân LTL được gọi là nguyên phát, chúng được xếp vào loại rối loạn thần kinh chức năng do bắt nguồn từ những bất thường vi kết nối thần kinh, tính mềm dẽo (plasticity) và/hoặc điều hòa synap. Điều này cũng có thể xảy ra trong một số trường hợp LTL mắc phải (ví dụ như LTL triệu chứng xảy ra sau một thời gian dài bị chấn thương não) gợi ý những thay đổi chức năng thứ phát. Và thứ ba, mặc dù LTL nguyên phát và mắc phải thường có đặc điểm lâm sàng và sinh lý tương tự, sinh bệnh học có thể liên quan đến các cơ chế khác nhau [32]. Do đó, sinh bệnh học của LTL cần được nghiên cứu thêm nữa để giúp chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa căn bệnh này tốt hơn.
9 Đối với LTL cổ, nhiều giả thuyết đã được đưa ra nhằm giải thích sinh lý bệnh của LTL cổ bao gồm thay đổi hoạt tính tế bào thần kinh dopamine trong LTL, những bất thường liên quan hệ thống vận động, tổn thương cấu trúc hệ thần kinh trong LTL cổ, hoạt tính tế bào thần kinh vỏ não và dưới vỏ trong vòng ức chế của vỏ não vận động, bất thường hệ thống cảm giác, và bất thường tích hợp vận động cảm giác [122]. Nghiên cứu bệnh học thần kinh giúp tìm ra bằng chứng liên quan đến bất kỳ vùng não nào có thể có liên quan với LTL. Ví dụ tổn thương choán chỗ hố sau hoặc tổn thương tủy sống có thể gây LTL cổ [102]. Nghiên cứu cả hai cấu trúc và mô học cho thấy bất thường tiểu não ở bệnh nhân LTL cổ. Hơn nữa, các thương tổn nhân sâu tiểu não, kích thích tiểu não hoặc lấy bỏ khối u hố sau giúp cải thiện LTL ở một số bệnh nhân. Tuy nhiên bằng chứng bệnh học thần kinh nhỏ nên chưa đủ để kết luận [90]. Nghiên cứu hình ảnh học PET cho thấy những thay đổi hoạt động chuyển hóa hạch nền (thường tăng ở nhân bèo) ở nhiều thể LTL bao gồm cả LTL cổ [149]. Có nhiều báo cáo liên quan đến LTL cổ do tổn thương vỏ não thùy đính. Trên nghiên cứu PET dòng máu, các vùng vỏ não thường liên quan nhiều nhất là vỏ não cảm giác hoặc vận động nguyên phát, vùng lập trình vận động thùy trán, cũng có thể thấy ở vùng thùy đính sau và thùy thái dương. Xử lý cảm giác bất thường được ghi nhận trong LTL khu trú, co thắt mi mắt và LTL cổ [102]. Một số y văn đề cập vai trò của nhân kẽ Cajal (interstitial nucleus of Cajal) như là đích cho LTL cổ [122]. Nhân kẽ Cajal còn được đề nghị như là một trung tâm kiểm soát tư thế đầu cổ chứ không là đích cho các LTL khác [102]. Ngoài ra, tổn thương và ảnh hưởng của thuốc lên thân não (ví dụ: nhân kẽ Cajal, nhân cuống cầu, và nhân đỏ nhận xung động từ hạch nền và tiểu não) cũng có thể tạo ra cử động LTL [149]. Cũng có vài báo cáo liên quan đến sang thương tủy sống cổ gây LTL cổ với nhiều tư thế khác nhau như vẹo cổ xoay, gập, ngửa… [88]. Hầu hết LTL cổ do
10 sang thương này là thể bất thường tư thế, còn thể giật và run thì hiếm. Cơ chế được nghĩ là liên quan với rối loạn phản hồi cảm giác từ cơ cổ đến não [102]. 1.2.4. Lâm sàng Nói chung, LTL cổ được chia thành 3 loại chính dựa vào triệu chứng học, tuổi khởi phát và nguyên nhân. Triệu chứng học thường dựa vào phân bố giải phẫu của các triệu chứng, có thể là khu trú, phân đoạn hay toàn thể. Ví dụ: biểu hiện khu trú của LTL cổ là chỉ ảnh hưởng một nhóm nhỏ cơ vùng cổ ở người lớn. LTL cổ cũng có thể là biểu hiện một phần của LTL đoạn liên quan với một nhóm cơ liên tục như cơ chi trên, cơ đầu mặt. Cuối cùng, LTL cổ là một biểu hiện của LTL toàn thể, là loại LTL ảnh hưởng lan rộng nhiều nhóm cơ trong đó có cơ vùng cổ và thường khởi phát sớm [126]. Cho tới gần đây, thuật ngữ LTL cổ vẫn chưa được sử dụng thống nhất. Mặc dù thuật ngữ “vẹo cổ co thắt” vẫn còn được sử dụng trên lâm sàng nhưng trong một nghiên cứu, 38% bệnh nhân có biểu hiện là LTL cổ không co thắt. Cử động của LTL cổ có thể là dai dẳng và bệnh nhân thường biểu lộ các tư thế khác nhau như co cứng và cố định, từng lúc, và hoặc là giật (clonic) hoặc giống như run. Thuật ngữ “vẹo cổ” ngụ ý là xoay cổ trong đó hướng xoay cổ là hướng xoay của cằm. Tuy nhiên, ngoài dấu hiệu xoay cổ, các tư thế và cử động khác cũng có thể hiện diện trên một bệnh nhân như gập cổ, ngửa cổ, nghiêng cổ, và lệch cổ sang bên hoặc ra trước. 66 – 81% bệnh nhân biểu hiện lâm sàng là sự kết hợp nhiều tư thế trên [126]. Ví lý do này và vì thuật ngữ LTL cổ nói lên bất thường vùng cổ nên nó được thay thế cho thuật ngữ “vẹo cổ co thắt” [141]. Mặc dù biểu hiện lâm sàng của LTL cổ đa dạng, một số triệu chứng có thể hỗ trợ cho việc đánh giá. Khởi phát bệnh, bệnh nhân thường ghi nhận có cảm giác cổ bị “đẩy” hoặc “kéo” và/hoặc xoắn hoặc giật đầu không chủ ý. Ngoài thay đổi tư thế, bệnh nhân cũng có những than phiền về cảm giác, đặc biệt đau là triệu chứng góp phần gây tàn phế cho người bệnh. Đau thường lan tỏa ở cổ và lan đến vùng vai và đầu bị vặn, đau liên tục hoặc từng lúc. Người bệnh cũng có cảm giác cứng cổ. Các