Luận án Tiến sĩ Y học: Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể: anti-dsDNA, anti-nucleosome, và anti-C1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:190

Thêm vào BST

Báo xấu

21
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích nghiên cứu của Luận án nhằm xác định tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể antidsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên cứu. Khảo sát mối liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q với tổn thương mô bệnh học thận tại thời điểm nhận vào nghiên cứu. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể: anti-dsDNA, anti-nucleosome, và anti-C1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HUỲNH NGỌC PHƯƠNG THẢO GIÁ TRỊ CỦA CÁC XÉT NGHIỆM TỰ KHÁNG THỂ: ANTI-dsDNA, ANTI-NUCLEOSOME VÀ ANTI-C1q TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI VIÊM THẬN LUPUS LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HUỲNH NGỌC PHƯƠNG THẢO GIÁ TRỊ CỦA CÁC XÉT NGHIỆM TỰ KHÁNG THỂ: ANTI-dsDNA, ANTI-NUCLEOSOME VÀ ANTI-C1q TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI VIÊM THẬN LUPUS NGÀNH: NỘI THẬN – TIẾT NIỆU MÃ SỐ: 62720146 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. TS. BS TRẦN THỊ BÍCH HƯƠNG TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2021
i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả luận án Huỳnh Ngọc Phương Thảo
ii MỤC LỤC Lời cam đoan ............................................................................................................... i Mục Lục ..................................................................................................................... ii Danh mục các chữ viết tắt Thuật ngữ Anh Việt........................................................ iv Danh mục bảng ........................................................................................................ vii Danh mục hình ............................................................................................................x Danh mục các sơ đồ ....................................................................................................x Danh mục các biểu đồ ............................................................................................... xi MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................4 1.1.Tổng quan về lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus .................................4 1.2.Tổng quan về 3 kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q ..............25 1.3.Tổng quan tình hình nghiên cứu về các kháng thể: anti-dsDNA, anti- nucleosome và anti-C1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus .........29 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................36 2.1.Thiết kế nghiên cứu.........................................................................................36 2.2.Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................36 2.3.Thời gian và địa điểm nghiên cứu...................................................................38 2.4.Cỡ mẫu của nghiên cứu...................................................................................38 2.5.Quy trình thực hiện nghiên cứu ......................................................................39 2.6.Định nghĩa các biến số ....................................................................................41 2.7.Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu .......................................50 2.8.Phương pháp phân tích dữ liệu .......................................................................55 2.9.Đạo đức trong nghiên cứu ...............................................................................56 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ .........................................................................................57 3.1 Đặc điểm chính về dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động tại thời điểm nhận vào nghiên cứu .......................................59 3.2 Tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-dsDNA, anti- nucleosome, anti-C1q dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ...........64
iii 3.3 Liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q với tổn thương mô bệnh học thận tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ........................66 3.4 Giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q trong theo dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị .........................................................76 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................96 4.1 Bàn về đặc điểm chính về dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ......................96 4.2 Bàn về tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ....98 4.3 Bàn về liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q với tổn thương mô bệnh học thận ở bệnh nhân viêm thận lupus tại thời điểm nhận vào nghiên cứu .....................................................................................111 4.4 Bàn về giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q, trong theo dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị ......................................120 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU .........................................................................132 KẾT LUẬN ............................................................................................................133 KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................134 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ............135 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1 Phiếu thu thập số liệu nghiên cứu Phụ lục 2 Thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu Phụ lục 3 Bảng đánh giá độ hoạt động SLEDAI-2K Phụ lục 4 Bảng chỉ số BILAG Thận 2004 Phụ lục 5 Mẫu kết quả sinh thiết thận Phụ lục 6 Danh sách bệnh nhân Phụ lục 7 Chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong Nghiên cứu Y Sinh học Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT THUẬT NGỮ ANH VIỆT Viết tắt Từ nguyên tiếng Anh Tiếng Việt BN Bệnh nhân BVCR Bệnh viện Chợ Rẫy BVĐHYD Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh BVNDGD Bệnh viện Nhân Dân Gia Định KTC Khoảng tin cậy MLCT Mức lọc cầu thận TPHCM Thành phố Hồ Chí Minh TPTNT Tổng phân tích nước tiểu ACR American College of Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ Rheumatology AI Activity Index Chỉ số hoạt động AKI Acute Kidney Injury Tổn thương thận cấp ANA Anti Nuclear Antibody Kháng thể kháng nhân ANCA Anti-Neutrophil Cytoplasmic Kháng thể kháng bạch cầu đa Antibody nhân trung tính Anti-dsDNA Anti-double stranded Kháng thể kháng chuỗi xoắn kép DeoxyriboNucleic Acid DNA Antibody BILAG Index British Isles Lupus Chỉ số hoạt động của nhóm đánh Assessment Group Index giá lupus Anh quốc CI Chronicity Index Chỉ số mạn tính ECLAM European Concensus Lupus Đo lường độ hoạt động lupus Activity Measurements theo đồng thuận Châu Âu ELISA Enzyme-Linked Phương pháp miễn dịch hấp phụ Immunosorbent Assay gắn kết men ENA Extractable Nuclear Antigen Các kháng nguyên nhân trích xuất được
v ERA/EDTA European Renal Hiệp hội Thận học Châu Association/European Âu/Hiệp hội lọc máu và ghép Dialysis and Transplant tạng Châu Âu Association ESRD End-Stage Renal Disease Bệnh thận giai đoạn cuối EULAR European League Against Hiệp hội Thấp học Châu Âu Rheumatism GFR Glomerular Filtration Rate Mức lọc cầu thận HE Hematoxylin-Eosin Nhuộm HE HEp2 Human epithelial type 2 Biểu mô người loại 2 HPF High Power Field Quang trường phóng đại cao HUS/TTP Hemolytic Uremic Hội chứng ure huyết cao kèm Syndrome/Thrombotic tán huyết/Ban xuất huyết giảm Thrombocytopenic Purpura tiểu cầu kèm huyết khối ICAM-1 InterCellularAdhesion Phân tử kết dính liên tế bào-1 Molecule-1 INF-α Interferon-α Interferon-α ISN/RPS International Society of Hội Thận học thế giới/Hội Bệnh Nephrology/Renal Pathology học Thận Society KDIGO Kidney Disease: Improving Bệnh Thận: Cải thiện kết cục Global Outcomes toàn cầu LAI Lupus Activity Index Chỉ số hoạt động Lupus LE Lupus Erythematosus Lupus ban đỏ M Mesangial Gian mạch NETs Neutrophil Extracellular Bắt giữ Bạch cầu Đa nhân trung Traps tính ngoài tế bào NIH National Institute of Health Viện Sức khỏe Quốc gia PAS Periodic Acid-Schiff Stain Nhuộm PAS RBC Red Blood Cell Hồng cầu RIA Radioimmunoassay Phương pháp miễn dịch phóng xạ
vi SLAM-R Systemic Lupus Activity Đo lường hoạt động lupus ban Measure-Revised đỏ hệ thống-cải biên SLAQ Systemic Lupus Activity Bộ câu hỏi nghiên cứu độ hoạt Questionnaire for population động lupus ban đỏ hệ thống studies SLE Systemic Lupus Lupus ban đỏ hệ thống Erythematosus SLEDAI Systemic Lupus Chỉ số hoạt động bệnh lupus ban Erythematosus Disease đỏ hệ thống Activity Index SLICC Systemic Lupus International Ủy ban cộng tác Quốc tế về Collaborating Clinics lupus ban đỏ hệ thống Th1 T helper 1 Tế bào Lympho T giúp đỡ TMA Thrombotic Microangiopathy Thuyên tắc vi mạch huyết khối TTP Thrombotic Ban xuất huyết giảm tiểu cầu Thrombocytopenic Purpura kèm huyết khối uACR Urine Albumin: Creatinine Tỉ lệ albumin : creatinine trong ratio nước tiểu uPCR Urine Protein: Creatinine Tỉ lệ protein : creatinine trong ratio nước tiểu WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới
vii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân loại ISN/RPS 2004 của viêm thận lupus ..........................................9 Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán lupus theo Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR) ....20 Bảng 2.1: Các biến số về dân số học và lâm sàng sử dụng trong nghiên cứu..........41 Bảng 2.2: Các biến số về cận lâm sàng sử dụng trong nghiên cứu ..........................45 Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo các điểm nghiên cứu .........................................57 Bảng 3.2: Các đặc điểm chung của 144 bệnh nhân viêm thận lupus .......................59 Bảng 3.3: Các đặc điểm lâm sàng chính của nhóm nghiên cứu tại thời điểm nhận vào nghiên cứu .................................................................................................60 Bảng 3.4: Các đặc điểm cận lâm sàng chính về thận của nhóm nghiên cứu tại thời điểm nhận vào nghiên cứu................................................................................61 Bảng 3.5: Đặc điểm về nồng độ bổ thể máu của nhóm nghiên cứu tại thời điểm nhận vào nghiên cứu .........................................................................................63 Bảng 3.6: Bảng phân nhóm bệnh nhân theo chỉ số BILAG thận tại thời điểm nhận vào nghiên cứu .................................................................................................63 Bảng 3.7: Đặc điểm các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q của nhóm nghiên cứu tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ......................................65 Bảng 3.8: Đặc điểm sinh thiết thận của nhóm nghiên cứu .......................................67 Bảng 3.9: Bảng đối chiếu lâm sàng với giải phẫu bệnh ở thời điểm sinh thiết thận 68 Bảng 3.10: Liên quan giữa viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh với viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động trên lâm sàng tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ........................................................................................................69 Bảng 3.11: Liên quan giữa viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh với các triệu chứng lâm sàng ........................................................................................69 Bảng 3.12: Liên quan giữa viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh với kiểu biểu hiện viêm thận lupus hoạt động trên lâm sàng .........................................70 Bảng 3.13: Đặc điểm chỉ số hoạt động (AI) và chỉ số mạn tính (CI) theo NIH của 116 BN viêm thận lupus tăng sinh ...................................................................70
viii Bảng 3.14: Tỉ lệ kháng thể anti-dsDNA dương tính ở hai nhóm viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh ............................................................................72 Bảng 3.15: Tỉ lệ kháng thể anti-nucleosome dương tính ở hai nhóm viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh ............................................................................73 Bảng 3.16: Tỉ lệ kháng thể anti-C1q dương tính ở hai nhóm viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh ....................................................................................74 Bảng 3.17: Mối tương quan giữa nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti- nucleosome và anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận với chỉ số hoạt động AI theo NIH ...........................................................................................................75 Bảng 3.18: Mối tương quan giữa nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti- nucleosome và anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận với chỉ số mạn tính CI .75 Bảng 3.19: Tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động trên lâm sàng ở 2 lần thăm khám (ban đầu và theo dõi sau 6 tháng) ............................................76 Bảng 3.20: Bảng so sánh các đặc điểm lâm sàng ở 2 lần thăm khám ......................76 Bảng 3.21: Phân bố các kiểu đáp ứng lâm sàng ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng .................................................................................................................79 Bảng 3.22: Bảng so sánh nồng độ bổ thể máu ở hai lần thăm khám .......................79 Bảng 3.23: Phân bố 137 bệnh nhân theo các mức hoạt động của chỉ số BILAG Thận ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng .....................................................80 Bảng 3.24: Phân bố 137 BN viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động theo tiêu chuẩn BILAG Thận ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng ......................80 Bảng 3.25: Bảng so sánh chỉ số SLEDAI-2K ở 2 lần thăm khám ...........................81 Bảng 3.26: Bảng so sánh nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q ở hai lần thăm khám ..........................................................................83 Bảng 3.27: Bảng nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q theo các kiểu đáp ứng lâm sàng khác nhau ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng .................................................................................................................83
ix Bảng 3.28: Bảng nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q theo tình trạng viêm thận lupus hoạt động hay không hoạt động trên lâm sàng ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng ..............................................................90 Bảng 3.29: Bảng 2x2 về tần suất viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt động” liên quan đến xét nghiệm anti-dsDNA dương tính ở lần khám theo dõi sau 6 tháng ........................................................................................................92 Bảng 3.30: Bảng 2x2 về tần suất viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt động” liên quan đến xét nghiệm kháng thể anti-nucleosome dương tính ở lần khám theo dõi sau 6 tháng ................................................................................93 Bảng 3.31: Bảng 2x2 về tần suất viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt động” liên quan đến xét nghiệm kháng thể anti-C1q dương tính ở lần khám sau 6 tháng ........................................................................................................94 Bảng 3.32: Phân tích hồi qui logistic đa biến về mối liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q, bổ thể C3/máu, C4/máu và viêm thận lupus hoạt động trên lâm sàng ở lần khám theo dõi sau 6 tháng ......................95 Bảng 4.1: So sánh các đặc điểm về dịch tể học và đặc điểm lâm sàng giữa các nghiên cứu ........................................................................................................97 Bảng 4.2: So sánh điểm số SLEDAI-2K theo một số tác giả trên đối tượng viêm thận lupus..........................................................................................................98 Bảng 4.3: So sánh tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-dsDNA dương tính tại thời điểm sinh thiết thận giữa các nghiên cứu ...................................101 Bảng 4.4: So sánh tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-nucleosome dương tính tại thời điểm sinh thiết thận giữa các nghiên cứu ........................106 Bảng 4.5: So sánh tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-C1q dương tính tại thời điểm sinh thiết thận giữa các nghiên cứu ...................................108
x DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Sinh bệnh học của lupus ban đỏ hệ thống ..................................................6 Hình 1.2: Viêm thận lupus nhóm I ...........................................................................10 Hình 1.3: Tăng sinh gian mạch nhẹ ISN/RPS nhóm II ............................................10 Hình 1.4: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm III .........................................................11 Hình 1.5: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm IV .........................................................12 Hình 1.6: Lắng đóng phức hợp miễn dịch đậm đặc .................................................12 Hình 1.7: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm V ..........................................................13 Hình 1.8: Mô hình viêm thận lupus toàn phát ..........................................................26 Hình 1.9: Mô hình giải thích viêm thận lupus có xảy ra không tuỳ từng BN ..........27 Hình 2.1: Sinh thiết thận dưới hướng dẫn siêu âm..................................................51 Hình 2.2: Kim sinh thiết chạm vào thận .................................................................51 Hình 2.3: Mẫu mô thận lấy ra sau khi sinh thiết .....................................................51 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1: Sơ đồ mô tả nghiên cứu...........................................................................39 Sơ đồ 2.2: Quy trình thực hiện xét nghiệm định lượng nồng độ kháng thể bằng phương pháp ELISA .........................................................................................52 Sơ đồ 3.1: Quy trình thực hiện nghiên cứu ..............................................................58
xi DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Nồng độ protein niệu 24 giờ của các bệnh nhân tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ........................................................................................................62 Biểu đồ 3.2: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA trong máu của nhóm nghiên cứu tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ...........................................................................64 Biểu đồ 3.3: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome trong máu của nhóm nghiên cứu tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ......................................................................64 Biểu đồ 3.4: Nồng độ kháng thể anti-C1q trong máu của nhóm nghiên cứu tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu...................................................................................65 Biểu đồ 3.5: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA tại thời điểm sinh thiết thận ở 2 nhóm viêm thận lupus tăng sinh (n= 116) và không tăng sinh (n=28) .......................71 Biểu đồ 3.6: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome tại thời điểm sinh thiết thận ở 2 nhóm viêm thận lupus tăng sinh (n=116) và không tăng sinh (n=28) .............72 Biểu đồ 3.7: Nồng độ kháng thể anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận ở 2 nhóm viêm thận lupus tăng sinh (n=116) và không tăng sinh (n=28) ........................74 Biểu đồ 3.8: Biểu đồ thay đổi lượng protein niệu theo từng cá nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám .......................................................77 Biểu đồ 3.9: Biểu đồ thay đổi tỉ lệ albumin:creatinine niệu theo từng cá nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám ..........................................77 Biểu đồ 3.10: Biểu đồ thay đổi nồng độ albumin huyết thanh theo từng cá nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám .................................78 Biểu đồ 3.11: Biểu đồ thay đổi nồng độ creatinine huyết thanh theo từng cá nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám .................................78 Biểu đồ 3.12: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA ở thời điểm thăm khám sau 6 tháng ..........................................................................................................................81 Biểu đồ 3.13: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome ở thời điểm thăm khám sau 6 tháng .................................................................................................................82 Biểu đồ 3.14: Nồng độ kháng thể anti-C1q ở thời điểm thăm khám sau 6 tháng ....82
xii Biểu đồ 3.15: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA theo các kiểu đáp ứng lâm sàng ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng so sánh với lần đầu .......................................84 Biểu đồ 3.16: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome theo các kiểu đáp ứng lâm sàng ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng so sánh với lần đầu ..............................84 Biểu đồ 3.17: Nồng độ kháng thể anti-C1q theo các kiểu đáp ứng lâm sàng ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng so sánh với lần đầu .......................................85 Biểu đồ 3.18: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-dsDNA của từng bệnh nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu ........................................................................85 Biểu đồ 3.19: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-dsDNA của từng bệnh nhân trong nhóm có đáp ứng lâm sàng .....................................................................86 Biểu đồ 3.20: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-dsDNA của từng bệnh nhân trong nhóm đáp ứng hoàn toàn .........................................................................86 Biểu đồ 3.21: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-nucleosome của từng bệnh nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu ........................................................................87 Biểu đồ 3.22: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-nucleosome của từng bệnh nhân trong nhóm có đáp ứng lâm sàng .....................................................................87 Biểu đồ 3.23: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-nucleosome của từng bệnh nhân trong nhóm có đáp ứng hoàn toàn ....................................................................88 Biểu đồ 3.24: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-C1q của từng bệnh nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu .................................................................................88 Biểu đồ 3.25: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-C1q của từng bệnh nhân trong nhóm có đáp ứng lâm sàng ...............................................................................89 Biểu đồ 3.26: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-C1q trong nhóm bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn ............................................................................................89 Biểu đồ 3.27: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA theo các nhóm viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt động” ở lần khám theo dõi sau 6 tháng ........................90 Biểu đồ 3.28: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome theo các nhóm viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt động” ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng .....91
xiii Biểu đồ 3.29: Nồng độ kháng thể anti-C1q theo các nhóm viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt động” ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng ...............91 Biểu đồ 3.30: Đường cong ROC của xét nghiệm kháng thể anti-dsDNA trong chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi ................................92 Biểu đồ 3.31: Đường cong ROC của xét nghiệm kháng thể anti-nucleosome trong chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi .......................93 Biểu đồ 3.32: Đường cong ROC của xét nghiệm kháng thể anti-C1q trong chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi ................................94
1 MỞ ĐẦU Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là bệnh tự miễn phức tạp, gây tổn thương nhiều cơ quan, là một trong những bệnh cảnh nặng nề, có tỉ lệ tử vong và tỉ lệ bệnh đồng mắc cao, không chỉ do biến chứng trực tiếp của bệnh mà còn do những tác dụng phụ của thuốc điều trị [15], [122], [149]. SLE là bệnh gặp nhiều ở độ tuổi 15- 45, là độ tuổi lao động chính của xã hội, với tỉ lệ nữ trên nam là 8-13/1; gặp nhiều ở người Mỹ da đen, người Châu Á, đặc biệt là vùng Đông Nam Á chúng ta, người gốc Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha [119], [122], [123]. Viêm thận lupus xảy ra ở 25-50% các trường hợp lúc mới khởi phát lupus, nhưng trên 60% trường hợp, bệnh phát sinh trong quá trình diễn tiến [15]; khi xuất hiện sẽ làm tỉ lệ sống còn giảm xuống đáng kể [15], [122] và còn là một trong những bệnh lý diễn tiến nhanh đến suy thận mạn giai đoạn cuối, làm tăng gánh nặng cho gia đình và xã hội. Đặc tính của bệnh là diễn tiến mạn tính, thành nhiều đợt bùng phát xen kẽ thời gian lui bệnh. Vì vậy, việc phát hiện kịp thời tình trạng hoạt động của bệnh hết sức cần thiết, để bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch thích hợp, góp phần cải thiện tiên lượng bệnh và tránh được các tác dụng phụ nguy hiểm của thuốc. Để chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động, hiện nay có các công cụ chính: lâm sàng, mô bệnh học, và xét nghiệm huyết thanh học. Lâm sàng và các xét nghiệm đạm niệu, cặn lắng nước tiểu, chức năng thận là những tiêu chuẩn quan trọng đánh giá bệnh nhân. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, chúng ta khó phân biệt triệu chứng xảy ra là do bản thân bệnh lupus hoạt động hay là tổn thương mạn tính không hồi phục, do bệnh đồng mắc hay do tác dụng phụ của thuốc điều trị. Sinh thiết thận với những chỉ số hoạt động trên mô bệnh học góp phần cung cấp ý nghĩa chẩn đoán xác định và tiên lượng bệnh [15], [29], [53], [69], [116], [122], [149]. Tuy vậy, việc lặp lại sinh thiết thận nhiều lần rõ ràng là một khó khăn, tốn kém, cũng như có thể đưa đến những tai biến ngoài ý muốn cho bệnh nhân. Do đó, nhu cầu tìm ra những xét nghiệm huyết thanh học dễ làm, ít tốn kém, có thể lặp lại nhiều lần mà không ảnh hưởng bệnh nhân, có khả năng dự đoán sớm đợt bùng phát và có khả năng theo dõi độ hoạt động của bệnh trở nên vô cùng cấp thiết.
2 Cơ chế sinh bệnh của SLE là hình thành những kháng thể kháng nhân tế bào. Kháng thể kháng nhân (ANA) được xem là xét nghiệm nhạy và then chốt trong chẩn đoán lupus nhưng độ đặc hiệu không cao, có thể xuất hiện ở một số người bình thường khỏe mạnh, một số tình trạng nhiễm khuẩn, do thuốc, và đặc biệt trong nhiều bệnh lý tự miễn khác [18], [65], [149]. Kháng thể kháng chuỗi xoắn kép DNA (anti-double stranded DNA) từ hơn 60 năm qua, được xem là một chỉ dấu sinh học có thể theo dõi độ hoạt động của lupus, đặc biệt là tình trạng tổn thương thận [18], [65], [128], [149]. Gần đây, dựa vào các nghiên cứu thực nghiệm, nucleosome và C1q được giải phóng từ quá trình thanh lọc các tế bào chết theo chương trình, được chứng minh là đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh bệnh của viêm thận lupus. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò của kháng thể anti-nucleosome, anti-C1q trong chẩn đoán và theo dõi độ hoạt động của SLE, đặc biệt là tổn thương thận [12], [68], [77], [100], [105-108], [126], [128], [132], [153] nhưng cũng có một số nghiên cứu cho kết quả đối lập [86], [103], [124]. Phần lớn các nghiên cứu trên thế giới được thực hiện trên dân số bệnh SLE nói chung, viêm thận lupus chỉ chiếm phần nhỏ, và chủ yếu so sánh với lâm sàng, rất ít nghiên cứu có sinh thiết thận. Tại Việt Nam, viêm thận lupus có tỉ lệ bệnh lưu hành cao so với thế giới [15], [18], [122], [149], [154]. Kháng thể anti-dsDNA chỉ được khảo sát trong một số nghiên cứu lâm sàng vì mục đích khác chứ chưa được đánh giá giá trị một cách chi tiết [7], [8], [10]. Kháng thể anti-nucleosome được đánh giá trên một nghiên cứu cắt ngang tại Bệnh viện Da Liễu TPHCM, mà chưa được đánh giá trên tổn thương thận [6]. Kháng thể anti-C1q là xét nghiệm mới, chưa từng được thẩm định tại Việt Nam. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu “Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể: anti-dsDNA, anti-nucleosome, và anti-C1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus” để xem xét giá trị của các xét nghiệm này có ý nghĩa như thế nào trên bệnh nhân viêm thận lupus người Việt Nam, nhằm đưa ra một công cụ chẩn đoán và theo dõi mới, giúp ích việc điều trị hiệu quả hơn.
3 MỤC TIÊU 1. Xác định tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti- dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên cứu. 2. Khảo sát mối liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q với tổn thương mô bệnh học thận tại thời điểm nhận vào nghiên cứu. 3. Khảo sát giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q trong theo dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị.
4 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus 1.1.1 Dịch tễ học Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là bệnh gặp nhiều ở phụ nữ hơn nam giới, với tỉ lệ nữ trên nam là 8-13/1, trong đó đa số các trường hợp xảy ra ở tuổi dưới 55 [122], [149]. Tỉ suất mới mắc nói chung trên thế giới là 1,8-7,6 ca /100000 người- năm, tỉ lệ bệnh lưu hành là 40-250/100000 người-năm [40], [43], [65], [81], [122], [123]. Viêm thận lupus gặp trong 40%-60% các trường hợp lupus ban đỏ hệ thống [65], [71], [142], [149]. Trong số bệnh nhân bị SLE, viêm thận lupus ảnh hưởng cả hai giới như nhau, nhưng thường biểu hiện nặng ở trẻ em và nam giới, thường nhẹ hơn ở người lớn tuổi. Người da đen, người gốc Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha, người Châu Á có khởi phát viêm thận sớm hơn và có tiên lượng nặng hơn người da trắng về tỉ lệ tử vong và tỉ lệ bệnh thận giai đoạn cuối [15], [43], [65], [71], [81], [119], [149], [154]. Ở người Châu Á, sang thương viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa là loại sang thương giải phẫu bệnh thường gặp nhất [154]. Khoảng 10% bệnh nhân viêm thận lupus sẽ bị suy thận giai đoạn cuối, nguy cơ suy thận giai đoạn cuối sau 15 năm khoảng 44% ở bệnh nhân viêm thận lupus nhóm IV [142], [149]. Tuy nhiên, nếu viêm thận lupus được điều trị thuyên giảm, thì tỉ lệ sống còn 10 năm lên đến 95% [15], [122]. Viêm thận lupus từng là nhóm nguyên nhân quan trọng gây suy thận ở người gốc Á [15], [87]. Tuy nhiên, ngày nay với sự ra đời của các thuốc ức chế miễn dịch mới, có hiệu quả cao, các nghiên cứu gần đây cho thấy cải thiện ngoạn mục tỉ lệ sống còn 10 năm lên đến 81-98% [83], [117], [154], so với 68-95% ở người da trắng và 38-70% ở người Mỹ gốc Phi [122]. Suy thận mạn ở bệnh nhân (BN) Châu Á bị viêm thận lupus thường là do các tổn thương để lại di chứng sau nhiều đợt bùng phát làm giảm số nephron, giảm chức năng thận tồn lưu. 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus Nguyên nhân gây SLE chưa rõ, nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy có nhiều
5 yếu tố liên quan đến bệnh [18], [83], [122], [128]. Thứ nhất là yếu tố di truyền. Các chứng cứ ủng hộ cho giả thuyết này là người ta thấy bệnh SLE hay tập trung ở một số gia đình, ở trẻ sinh đôi cùng trứng, ở một số chủng tộc như người Mỹ gốc Phi, gốc Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha, gốc Á [69], [111], [116], [128], [149]. Một số kiểu gen nhạy cảm với bệnh SLE như HLA B8, DR2, DR3, DR15, DQW1. Ngoài ra, bệnh lupus còn gặp nhiều ở những bệnh nhân bị khiếm khuyết bổ thể bẩm sinh (C1q, C2, C4), đột biến TREX1 ở nhiễm sắc thể giới tính X. Người ta xác định có hơn 100 locus gen có liên quan đến tăng nguy cơ SLE [122], [128], [149]. Phần lớn các trường hợp liên quan đa gen thông qua các nghiên cứu tương quan kiểu gen [41], [69], [116], [143]. Các gen liên quan đến nguy cơ gây bệnh lupus bao gồm các gen ảnh hưởng báo hiệu tế bào B, ảnh hưởng chức năng bạch cầu đa nhân trung tính, điều hoà interferon, thanh lọc các phức hợp miễn dịch, các thụ thể Toll-like [83], [111], [122]. Thứ hai là yếu tố hormone. Điều này được chứng minh qua tần suất bệnh ưu thế ở phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ, hoặc tăng nguy cơ bị lupus ở phụ nữ tuổi mãn kinh có dùng hormone thay thế, hoặc một số nghiên cứu cho thấy bệnh cải thiện khi cắt buồng trứng hoặc điều trị androgen [149]. Estradiol gắn với các thụ thể trên tế bào lympho T và B, làm tăng khả năng hoạt hoá và khả năng sống còn của các tế bào này, đặc biệt là các dòng tự phản ứng, làm cho đáp ứng miễn dịch kéo dài [69]. Thứ ba là yếu tố môi trường, thể hiện qua sự thay đổi hệ thống miễn dịch gây ra bởi tình trạng nhiễm trùng hoặc nhiễm siêu vi, đặc biệt là Epstein Barr virus, sự tiếp xúc quá mức với ánh sáng mặt trời, tia cực tím và một số thuốc như procainamide, hydralazine, quinidine, thuốc sinh học anti-TNF, hút thuốc lá, uống rượu, tiếp xúc nghề nghiệp với tinh thể silic (hít bụi bột xà phòng, hoặc bụi đất trong nông trại) [69]. Thứ tư là yếu tố quyết định kháng nguyên. Khả năng DNA tiếp cận các yếu tố chuyển mã và biểu hiện gen được điều hoà bởi sự methyl hoá DNA và điều chỉnh histone thông qua quá trình methyl hoá và acetyl hoá, dẫn đến làm tăng biểu hiện gen và/hoặc tăng sản xuất Interferon [69], [122]. Các yếu tố trên không tác động riêng lẻ mà tương tác qua lại làm nên tính phức tạp của bệnh lupus. Chẳng hạn, nếu chỉ có cơ địa gen gây bệnh mà không có yếu tố môi trường tác động