Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số bất thường gen trong bệnh loạn dưỡng cơ vùng đai chi

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:217

Thêm vào BST

Báo xấu

5
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số bất thường gen trong bệnh loạn dưỡng cơ vùng đai chi" được hoàn thành với mục tiêu nhằm mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân loạn dưỡng cơ vùng đai chi; Xác định một số bất thường gen liên quan đến kiểu hình ở nhóm nghiên cứu trên.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số bất thường gen trong bệnh loạn dưỡng cơ vùng đai chi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN NAM CHUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ BẤT THƯỜNG GEN TRONG BỆNH LOẠN DƯỠNG CƠ VÙNG ĐAI CHI LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2024
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN NAM CHUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ BẤT THƯỜNG GEN TRONG BỆNH LOẠN DƯỠNG CƠ VÙNG ĐAI CHI Chuyên ngành: Nội Xương Khớp Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC 1. PGS.TS. Nguyễn Văn Hùng 2. GS.TS. Trần Vân Khánh HÀ NỘI - 2024
LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Nội tổng hợp Trường Đại học Y Hà Nội, Trung tâm Cơ xương khớp - bệnh viện Bạch Mai, Ban Giám đốc Bệnh viện E, Khoa Cơ xương khớp – nơi tôi công tác, các khoa phòng nơi tôi học tập. Với tất cả lòng kính trọng, yêu mến và sự biết ơn chân thành, tôi xin gửi tới PGS.TS. Nguyễn Văn Hùng, GS.TS. Trần Vân Khánh, những người thầy tận tình dạy dỗ cung cấp cho tôi những kiến thức, phương pháp luận quý báu và trực tiếp hướng dẫn trong suốt thời gian học tập nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Tôi vô cùng cảm ơn GS. TS. Umapathi N.Thirugnanam, người thầy đã giúp đỡ tận tình và trực tiếp hướng dẫn tôi tỉ mỉ từng ca trong thăm khám lâm sàng, thăm dò điện sinh lý, mô bệnh học cũng như trong các buổi seminar các bệnh thần kinh cơ trong thời gian 3 tháng học tập tại Trung tâm bệnh Thần kinh-Cơ, Viện Khoa học Thần kinh Singapore cũng như thời gian sau đó. Tôi vô cùng cảm ơn các thầy cô, các đồng nghiệp trong chuyên ngành Cơ xương khớp và các chuyên ngành khác như Thần kinh, Di truyền, Giải phẫu bệnh, Nhi khoa, Phục hồi chức năng, chân thành cảm ơn TS.BS. Nguyễn Văn Tuận, BSCKII. BSNT. Trần Văn Chương, bệnh viện Bạch Mai đã luôn tạo điều kiện giúp đỡ, chỉ bảo tôi những ý kiến qúy báu trong thời gian học tập và hoàn thành nghiên cứu này. Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong hội đồng cơ sở, hội đồng cấp trường đã luôn tạo điều kiện giúp đỡ chỉ bảo và đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu trong quá trình hoàn thành luận án. Tôi xin cảm ơn tập thể bác sỹ, điều dưỡng Khoa Cơ xương khớp, Khoa Thần kinh, Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện E đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi rất nhiều trong thời gian học tập và thực hiện đề tài. Xin cảm ơn và ghi nhận tấm lòng của các bạn bè, đồng nghiệp luôn động viên, khích lệ giúp đỡ tôi về mặt tinh thần trong suốt những ngày tháng qua. Tôi cũng xin cảm ơn mọi người thân trong gia đình tôi, những người đã hết lòng thương yêu, giúp đỡ và cũng là động lực để tôi luôn nỗ lực hết mình vượt qua khó khăn, vươn lên phía trước. Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2024 Người thực hiện Trần Nam Chung
LỜI CAM ĐOAN Tôi là Trần Nam Chung, nghiên cứu sinh khóa 37, chuyên ngành Nội xương khớp, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Nguyễn Văn Hùng và GS.TS. Trần Vân Khánh. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này. Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2024 Người thực hiện Trần Nam Chung
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADL : Các hoạt động cơ bản hàng ngày (Activities of Daily Living) AAN : Viện Hàn lâm Thần kinh học Hoa Kỳ (American Academy of Neurology) AANEM : Hiệp hội Thần kinh cơ và Điện chẩn đoán Y học Hoa Kỳ (American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine) BN : Bệnh nhân BMI : Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index) CK : Men cơ (Creatin Kinase) CS : Cộng sự ddNTP : dideoxynucleotide triphosphate dNTP : deoxynucleotide triphosphate DNA : Axít Deoxyribonucleic (ADN) (Deoxyribonucleic Acid) ĐTNC : Đối tượng nghiên cứu ENMC : Mạng lưới Trung tâm Thần kinh Châu Âu (European Neuro Muscular Centre) LDCVĐC : Loạn dưỡng cơ vùng đai chi (Limb-Girdle Muscular Dystrophy - LGMD) IADL : Các hoạt động hỗ trợ hàng ngày (Instrumental Activities of Daily Living) NC : Nghiên cứu NGS : Giải trình tự gen thế hệ mới (Next Generation Sequencing) WGS : Giải trình tự toàn bộ hệ gen (Whole Genome Sequencing) WES : Giải trình tự toàn bộ exom (Whole Exome Sequencing)
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3 1.1. Đại cương về Loạn dưỡng cơ vùng đai chi ........................................ 3 1.1.1. Định nghĩa, nguyên nhân và phân loại............................................ 3 1.1.2. Đặc điểm dịch tễ học ....................................................................... 7 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh Loạn dưỡng cơ vùng đai chi............................... 8 1.2. Chẩn đoán và điều trị Loạn dưỡng cơ vùng đai chi ....................... 14 1.2.1. Đặc điểm lâm sàng Loạn dưỡng cơ vùng đai chi.......................... 14 1.2.2. Cận lâm sàng bệnh Loạn dưỡng cơ vùng đai chi .......................... 21 1.2.3. Chẩn đoán Loạn dưỡng cơ vùng đai chi ....................................... 27 1.2.4. Chẩn đoán phân biệt ...................................................................... 29 1.2.5. Đánh giá chức năng vận động của người bệnh ............................. 31 1.2.6. Triển vọng điều trị ......................................................................... 33 1.3. Cơ chế di truyền phân tử và các biến thể gen ................................. 36 1.3.1. Định nghĩa biến thể gen ................................................................ 36 1.3.2. Cơ chế di truyền phân tử của bệnh Loạn dưỡng cơ vùng đai chi . 36 1.3.3. Loạn dưỡng cơ vùng đai chi di truyền trội ................................... 37 1.3.4. Loạn dưỡng cơ vùng đai chi di truyền lặn .................................... 37 1.3.5. Mối tương quan kiểu gen- kiểu hình Loạn dưỡng cơ vùng đai chi ................................................................................................................. 40 1.4. Các phương pháp xét nghiệm di truyền phân tử ............................ 42 1.4.1. Vai trò của xét nghiệm di truyền phân tử ..................................... 42 1.4.2. Các kỹ thuật giải trình tự ............................................................... 43 1.5. Các nghiên cứu hiện nay về Loạn dưỡng cơ vùng đai chi.............. 44 1.5.1. Nghiên cứu trên thế giới................................................................ 47 1.5.2. Nghiên cứu tại Việt Nam .............................................................. 49 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 50 2.1. Đối tượng nghiên cứu........................................................................ 50
2.1.1. Tiêu chí lựa chọn vào mẫu nghiên cứu ......................................... 50 2.1.2. Tiêu chí loại trừ khỏi mẫu nghiên cứu .......................................... 50 2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu .................................................... 51 2.3. Phương pháp nghiên cứu................................................................... 51 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 51 2.3.2. Cỡ mẫu .......................................................................................... 52 2.3.3. Các bước tiến hành nghiên cứu ..................................................... 52 2.4. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................. 66 2.4.1. Hạn chế sai số trong nghiên cứu ................................................... 66 2.4.2. Xử lý số liệu .................................................................................. 66 2.5. Dụng cụ, trang thiết bị, hóa chất nghiên cứu .................................. 67 2.5.1. Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 67 2.5.2. Thiết bị, hóa chất xét nghiệm đột biến gen ................................... 68 2.6. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu..................................................... 69 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 70 3.1. Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu........................... 70 3.1.1. Phân bố về giới của nhóm đối tượng nghiên cứu ......................... 70 3.1.2. Phân bố về tuổi của nhóm đối tượng nghiên cứu: ........................ 70 3.1.3. Đặc điểm về địa dư và dân tộc ...................................................... 71 3.1.4. Đặc điểm về chỉ số khối cơ thể BMI ............................................ 71 3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ..................................................... 72 3.2.1. Các đặc điểm lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu ............. 72 3.2.2. Đánh giá chức năng vận động trên lâm sàng ................................ 77 3.2.3. Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu ............. 81 3.3. Kết quả phát hiện một số bất thường gen trên nhóm đối tượng nghiên cứu .................................................................................................. 86 3.3.1. Kết quả xác định biến thể gen liên quan đến LDCVĐC............... 86 3.3.2. Kết quả phân bố tần suất các phân nhóm LDCVĐC .................... 89 3.3.3. Kết quả phân tích ảnh hưởng chức năng của các biến thể ............ 90 3.3.4. Kết quả phát hiện người mang gen trong một số gia đình ............ 95
Chương 4: BÀN LUẬN ............................................................................... 107 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ................................... 107 4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu ................................................................................................................... 109 4.3. Kết quả phát hiện bất thường gen liên quan kiểu hình loạn dưỡng cơ vùng đai chi ......................................................................................... 124 4.3.1. Phân bố tần suất các biến thể liên quan đến loạn dưỡng cơ vùng đai chi ............................................................................................................... 125 4.3.2. Phân bố tần suất các phân nhóm loạn dưỡng cơ vùng đai chi .... 126 4.3.3. Phân tích ảnh hưởng của biến thể đến kiểu hình ........................ 127 4.3.4. Kết quả khảo sát phả hệ của người bệnh mang biến thể di truyền ............................................................................................................... 134 KẾT LUẬN .................................................................................................. 142 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 144 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN .......................................... 145 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1. Các biến số và chỉ số nghiên cứu lâm sàng và cận lâm sàng ....... 54 Bảng 2.2. Phân loại chỉ số khối cơ thể .......................................................... 57 Bảng 2.3. Thang điểm đánh giá mức độ nặng của dấu hiệu Gower’s .......... 57 Bảng 2.4. Phân loại mức độ yếu cơ dựa trên độ nặng của dấu hiệu Gower’s ..................................................................................................... 58 Bảng 2.5. Các biến số, chỉ số nghiên cứu cho các bất thường gen liên quan đến LDCVĐC .............................................................................. 59 Bảng 3.1. Phân bố về nhóm tuổi của nhóm đối tượng nghiên cứu............... 70 Bảng 3.2. Phân bố thể trạng theo chỉ số khối cơ thể..................................... 71 Bảng 3.4. Đặc điểm về tiền sử gia đình ........................................................ 72 Bảng 3.5. Các đặc điểm về thời gian diễn biến bệnh.................................... 72 Bảng 3.6. Phân bố nhóm tuổi khởi phát bệnh và tuổi được chẩn đoán ........ 73 Bảng 3.7. Đặc điểm phân bố và các tổn thương cơ trên lâm sàng .............. 73 Bảng 3.8. Động tác Gowers’ và phân loại mức độ yếu cơ đai hông ............ 74 Bảng 3.9. Đặc điểm triệu chứng yếu cơ trên lâm sàng ................................. 74 Bảng 3.10. Phân bố cơ lực vùng đai chi của bệnh nhân nghiên cứu .............. 75 Bảng 3.11. Phân bố cơ lực ngọn chi của bệnh nhân nghiên cứu .................... 75 Bảng 3.12. Đặc điểm teo cơ vùng đai chi của bệnh nhân nghiên cứu ............ 76 Bảng 3.13. Một số triệu chứng khác trên lâm sàng ........................................ 76 Bảng 3.14. Khả năng quản lý các hoạt động cá nhân cơ bản hàng ngày của BN theo thang điểm Katz ADL ................................................... 77 Bảng 3.15. Khả năng quản lý các hoạt động hỗ trợ cuộc sống hàng ngày của BN theo thang điểm Lawton IADL ............................................. 78 Bảng 3.16. Chức năng vận động của chi trên theo thang điểm Brooke và chi dưới theo thang điểm Vignos ...................................................... 78 Bảng 3.17. Kết quả Nghiệm pháp ghế đẩu của BN theo phân nhóm mức độ yếu cơ dựa vào biểu hiện động tác Gowers’ ............................... 80
Bảng 3.18. Kết quả Nghiệm pháp thời gian đứng lên và đi TUG của BN theo phân nhóm mức độ yếu cơ dựa vào biểu hiện động tác Gowers’ 81 Bảng 3.19. Kết quả xét nghiệm sinh hóa ........................................................ 82 Bảng 3.20. Kết quả xét nghiệm các chỉ số liên quan đến phản ứng viêm ...... 82 Bảng 3.21. Kết quả xét nghiệm điện cơ .......................................................... 83 Bảng 3.22. Đặc điểm xét nghiệm điện cơ kim ................................................ 83 Bảng 3.23. Kết quả xét nghiệm mô bệnh học ................................................. 84 Bảng 3.24. Đặc điểm xét nghiệm mô bệnh học của nhóm đối tượng nghiên cứu................................................................................................ 84 Bảng 3.25. Mối liên quan giữa nhóm BN có và không có xét nghiệm giải trình tự gen NGS .................................................................................. 85 Bảng 3.26. Kết quả xác định biến thể gen liên quan đến bệnh LDCVĐC ..... 87 Bảng 3.27. Phân bố tần suất các phân nhóm LDCVĐC theo kiểu di truyền .. 89 Bảng 3.28. Đặc điểm kiểu gen và phân loại chức năng của các biến thể ....... 91 Bảng 3.29. Kết quả dự đoán ý nghĩa gây bệnh của các biến thể mới bằng phân tích in silico.................................................................................. 93 Bảng 3.30. Tóm tắt một số đặc điểm kiểu gen và kiểu hình của bệnh nhân LDCVĐC đã được phân loại gây bệnh/có thể gây bệnh theo ACMG/AMP................................................................................ 94 Bảng 3.31. Tóm tắt kết quả xác định kiểu gen của một số gia đình BN ........ 96
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố về giới của nhóm đối tượng nghiên cứu ....................... 70 Biểu đồ 3.2. Phân bố địa dư của đối tượng nghiên cứu .................................. 71 Biểu đồ 3.3. Phân bố mức độ yếu cơ theo cách thực hiện động tác Gowers’ 79 Biểu đồ 3.4. Liên quan giữa thời gian Gowers’ với mức độ yếu cơ ............... 80 Biểu đồ 3.5. Phân bố tần suất gen đột biến liên quan đến LDCVĐC ............. 89 Biểu đồ 3.6. Phân bố tần suất các dạng đột biến............................................. 90
DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ Hình 1.1: Phân bố vị trí yếu cơ chủ yếu ở các bệnh lý loạn dưỡng cơ khác nhau .................................................................................................. 5 Hình 1.2: Minh họa cấu tạo cơ vân ................................................................... 8 Hình 1.3: Minh họa cấu trúc tế bào cơ và vị trí các protein trong màng cơ, nhân, cơ tương liên quan tới sinh bệnh học các phân nhóm của Loạn dưỡng cơ vùng đai chi ........................................................... 13 Hình 1.4: Các hình thái mô bệnh học cơ vân bình thường và Loạn dưỡng cơ vùng đai chi .................................................................................... 26 Hình 1.5: Các dấu hiệu Loạn dưỡng cơ vùng đai chi trên nhuộm hóa mô miễn dịch ................................................................................................. 27 Sơ đồ 2.1: Tiếp cận chẩn đoán người bệnh nghi Loạn dưỡng cơ vùng đai chi ........................................................................................................ 28 Sơ đồ 2.2: Sơ đồ nghiên cứu ........................................................................... 53 Hình 3.1. Phả hệ của gia đình bệnh nhân L01 ................................................ 98 Hình 3.2. Kết quả giải trình tự gen của gia đình bệnh nhân L01 .................... 98 Hình 3.3. Phả hệ của gia đình bệnh nhân L02 ................................................ 99 Hình 3.4. Kết quả giải trình tự gen của gia đình bệnh nhân L02 .................. 100 Hình 3.5. Phả hệ của gia đình bệnh nhân L03 .............................................. 101 Hình 3.6. Kết quả giải trình tự gen của gia đình bệnh nhân L03 .................. 101 Hình 3.7. Phả hệ của gia đình bệnh nhân L04 .............................................. 102 Hình 3.8. Kết quả giải trình tự gen của gia đình bệnh nhân L04 .................. 102 Hình 3.9. Phả hệ của gia đình bệnh nhân L08 .............................................. 104 Hình 3.10. Kết quả giải trình tự gen của gia đình bệnh nhân L08 ................ 104 Hình 3.11. Phả hệ của gia đình bệnh nhân L12 ............................................ 106 Hình 3.12. Kết quả giải trình tự gen của gia đình bệnh nhân L12 ................ 106
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Loạn dưỡng cơ vùng đai chi (LDCVĐC) là dạng bệnh cơ di truyền với tình trạng yếu cơ ở vùng đai chi chủ yếu quanh vai và hông. LDCVĐC cho đến nay đã được phát hiện hơn 30 phân nhóm khác nhau được liên kết tương ứng với các gen cụ thể, di truyền lặn hoặc trội trên nhiễm sắc thể thường, biểu hiện các kiểu hình không đồng nhất và đa dạng với nhiều mức độ khác nhau 1. Mặc dù mỗi phân nhóm LDCVĐC riêng lẻ tương đối hiếm nhưng ước tính bệnh ảnh hưởng chung đến 60.000 tới 500.000 người trên toàn thế giới và là một trong những bệnh loạn dưỡng cơ phổ biến nhất2,3. Sự đa dạng và thay đổi đáng kể giữa từng phân nhóm LDCVĐC về độ tuổi khởi phát, mức độ nghiêm trọng và các nhóm cơ bị ảnh hưởng, cũng như thực tế là chi phí xét nghiệm gen trước đây không phù hợp với khả năng chi trả của bệnh nhân, khiến việc chẩn đoán xác định gặp nhiều khó khăn4,5. Ngoài ra, cho đến nay, việc điều trị loạn dưỡng cơ còn gặp nhiều khó khăn, chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu, cần phối hợp nhiều phương pháp điều trị và nhiều chuyên khoa cùng phối hợp để điều trị cho người bệnh6–9. Tại Việt Nam, nhiều trường hợp có các triệu chứng yếu cơ chưa tìm được nguyên nhân trên lâm sàng, đôi khi được chẩn đoán chung là viêm cơ, điều này gây ra khó khăn cho việc lên kế hoạch điều trị hiệu quả cho người bệnh. Do đó, bên cạnh việc đánh giá triệu chứng lâm sàng, thăm dò chức năng thần kinh cơ và mô bệnh học cơ bản, các xét nghiệm chẩn đoán phân tử là căn cứ quan trọng để hỗ trợ xác định chẩn đoán lâm sàng cho người bệnh8,9. Cho đến nay xét nghiệm di truyền đã và đang ngày càng được ứng dụng nhiều trên lâm sàng cho các bệnh lý di truyền, cụ thể như loạn dưỡng cơ Duchenne, với mong muốn đạt được chẩn đoán phân tử cho các bệnh lý này làm cơ sở để chẩn đoán xác định và tư vấn di truyền. Tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng, khác với bệnh loạn dưỡng cơ Duchene được nghiên cứu và đề cập đến nhiều nhất
2 với các biến thể gây bệnh chỉ nằm trên một gen DMD, bệnh Loạn dưỡng cơ vùng đai chi do biến thể có ở hơn 30 gen khác nhau liên quan đến nhiều protein ở các vị trí khác nhau của cơ dẫn đến biểu hiện kiểu hình rất không đồng nhất8,9. Điều này không chỉ dẫn đến những khó khăn trong chẩn đoán lâm sàng mà việc áp dụng các kỹ thuật di truyền đơn gen truyền thống cũng gặp nhiều khó khăn để xác định biến thể gen gây bệnh phù hợp10. Giải trình tự gen thế hệ mới (Next Generation Sequencing-NGS) là bước tiến mới của nhân loại về kỹ thuật sinh học phân tử, không chỉ giúp tiết kiệm thời gian với hiệu quả chính xác cao mà còn giúp tiết kiệm chi phí hơn nhiều so với các phương pháp truyền thống 10,11. Điều này góp phần giúp các thầy thuốc xác định được chẩn đoán, tiên lượng và xây dựng chiến lược điều trị lâu dài cho người bệnh, tư vấn di truyền cho người bệnh và gia đình, hạn chế biến chứng và tiến triển nhanh của bệnh. Các nghiên cứu về Loạn dưỡng cơ vùng đai chi tại Việt Nam còn rất hạn chế do là bệnh lý di truyền phức tạp, đặc điểm lâm sàng kém đồng nhất, khó chẩn đoán xác định và việc tiếp cận với các xét nghiệm di truyền đặc biệt nói chung còn gặp nhiều khó khăn. Do vậy, chúng tôi quyết định tiến hành nghiên cứu: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số bất thường gen trong bệnh loạn dưỡng cơ vùng đai chi” với 2 mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân loạn dưỡng cơ vùng đai chi. 2. Xác định một số bất thường gen liên quan đến kiểu hình ở nhóm nghiên cứu trên.
3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về Loạn dưỡng cơ vùng đai chi 1.1.1. Định nghĩa, nguyên nhân và phân loại 1.1.1.1. Giới thiệu về bệnh loạn dưỡng cơ Loạn dưỡng cơ (LDC) là một nhóm bệnh cơ thoái hóa tiến triển không đồng nhất, do di truyền (DT) với đặc điểm về lâm sàng đặc trưng là triệu chứng yếu cơ tăng dần và thoái hóa hệ thống cơ xương có chức năng đám bảo sự vận động của cơ thể. Biểu hiện của nhóm bệnh lý này rất đa dạng về phân bố vị trí, khởi phát, diễn biến và mức độ nặng của triệu chứng yếu cơ. LDC được chia thành nhiều bệnh lý khác nhau, dựa vào cơ chế gây bệnh, độ tuổi của người bệnh, vị trí tổn thương cơ và mức độ yếu cơ. Một số bệnh hay gặp thuộc nhóm bệnh lý này như sau: nhóm bệnh lý về dystrophin, bệnh LDC Duchenne (DMD) và LDC Becker (BMD), LDC Emery-Dreifuss, LDC ngọn chi, LDC bẩm sinh (CMD), LDC mặt-vai-cánh tay (FSHD), LDC trương lực, LDC mắt-hầu, và loạn dưỡng cơ vùng đai chi (LDCVĐC)12,13,14. Phân bố vị trí tổn thương cơ của một số bệnh LDC thường gặp này được thể hiện dưới đây trong Hình 1.1 (Emery, 2002)12. Chẩn đoán các bệnh lý LDC trên lâm sàng là một quá trình khó khăn, phối hợp nhiều biện pháp và phải chẩn đoán loại trừ các nguyên nhân khác gây yếu cơ, teo cơ như do viêm, chuyển hóa và các bệnh LDC khác. Men cơ tăng trong hầu hết các trường hợp phản ánh tổn thương cơ nhưng có những giai đoạn có thể không tăng. Thăm dò điện sinh lý thần kinh cơ giúp khẳng định nguyên nhân tổn thương do cơ hay do thần kinh nhưng không giúp phân biệt giữa các bệnh LDC với nhau. Mô bệnh học mô cơ có chung đặc điểm tổn
4 thương loạn dưỡng. Kết quả mô bệnh học phân tử với nhuộm huỳnh quang miễn dịch hoặc hóa mô miễn dịch cho phép phát hiện các vị trí tổn thương đặc hiệu trong tế bào cơ. Xét nghiệm DT phân tử cho phép xác định chính xác vị trí tổn thương và cơ chế gây bệnh, thể bệnh cụ thể. Cho đến nay, chưa có biện pháp điều trị đặc hiệu chính thức cho nhóm bệnh này. Tuy nhiên, cùng với sự phát triển mạnh mẽ của công nghệ DT hiện đại, các biện pháp can thiệp DT hứa hẹn nhiều tiềm năng ứng dụng đang được tích cực nghiên cứu và bước đầu có một số kết quả đã được chứng nhận. LDCVĐC là nhóm bệnh lý LDC phổ biến thứ tư của các bệnh lý cơ DT13,14. Bệnh đặc trưng bởi triệu chứng yếu cơ chủ yếu ở vùng đai chi, các cơ đai hông và đai vai, với độ tuổi khởi phát đa dạng từ trẻ nhỏ đến người trưởng thành, đồng thời cũng là nhóm bệnh có sự thay đổi giữa các thể cao nhất3,15,16,17.
5 Hình 1.1: Phân bố vị trí yếu cơ chủ yếu ở các bệnh lý loạn dưỡng cơ khác nhau A: LDC Duchenne và LDC Becker. B: LDC Emery-Dreifuss. C: Loạn dưỡng cơ vùng đai chi (LDCVĐC). D: LDC mặt-vai-cánh tay. E: LDC ngọn chi. F: LDC mắt-hầu. (Phần màu xám là khu vực cơ bị ảnh hưởng). Nguồn: Emery, Bệnh Loạn dưỡng cơ 200212 1.1.1.2. Định nghĩa và phân loại Loạn dưỡng cơ vùng đai chi Thuật ngữ “Loạn dưỡng cơ vùng đai chi” (Limb-Girdle Muscular Dystrophy – LGMD) lần đầu được đưa ra bởi các tác giả John Walton và Frederick Nattrass vào năm 195418. Chẩn đoán này nhằm mô tả một tình trạng bệnh lý LDC với đặc điểm khu trú vùng đai chi tương tự như LDC Duchenne nhưng không DT trên nhiễm sắc thể X18. Khởi đầu thì chẩn đoán mới này cũng đã gây nhiều tranh cãi với lý do chủ yếu là do thiếu định nghĩa rõ ràng. Các tác giả đã phân biệt LDCVĐC với các bệnh lý LDC khác phổ biến hơn, bao gồm LDC Duchenne và Becker DT lặn liên quan đến nhiễm sắc thể X, LDC mặt-vai-cánh tay DT trội trên nhiễm sắc thể thường và Loạn dưỡng
6 trương lực cơ DT trội trên nhiễm sắc thể thường18,19,20. Bệnh DT trội hoặc lặn trên nhiễm sắc thể thường, có tính không đồng nhất cao, hiện diện như nhau ở cả hai giới, tỷ lệ gặp DT trội thường thấp hơn, có biểu hiện điển hình vào thời điểm 10-20 tuổi16,18,21. Chủ yếu là yếu cơ ở vùng đai chi, không bị ở mặt. Bệnh có một quá trình tiến triển với biểu hiện bị mất khả năng đi lại sau 20-30 năm, với men cơ tăng cao và hình ảnh tổn thương kiểu loạn dưỡng trên sinh thiết cơ18,19,20. Năm 1995, Mạng lưới Trung tâm Thần kinh Châu Âu22 đã thiết lập các tiêu chí chính xác hơn để chẩn đoán và phân loại LDCVĐC17,19. Các phân nhóm khác nhau của LDCVĐC được nhóm lại theo đặc điểm di truyền, loại DT trội là LGMD1, DT lặn là LGMD2. Mỗi gen riêng biệt là 1 chữ cái duy nhất21,23. Trong những năm tiếp theo, số lượng gen được xác định liên quan đến bệnh LDCVĐC tăng nhanh chóng dẫn tới hệ thống danh pháp này đến giới hạn cuối cùng. Năm 2017, Mạng lưới Trung tâm Thần kinh Châu Âu lần thứ 229 họp tại Hà Lan gồm Hội đồng đa chuyên ngành đã đồng thuận về việc cần thiết sửa đổi danh pháp LDCVĐC và đưa ra định nghĩa thống nhất mới13,17,24,25. Loạn dưỡng cơ vùng đai chi được định nghĩa là một tình trạng di truyền ảnh hưởng chính đến cơ vân dẫn tới biểu hiện yếu cơ chủ yếu vùng đai chi, tiến triển, bị gây nên bởi sự mất các sợi cơ. Một tình trạng bệnh để được xác định là một thể của bệnh LDCVĐC thì tình trạng đó phải được mô tả ở ít nhất hai gia đình khác nhau, với các trường hợp người bệnh đã có thể tự đi lại được, phải có tình trạng tăng men cơ, phải có các biến đổi thoái hóa trên hình ảnh cơ trong quá trình mắc bệnh, và có biến đổi loạn dưỡng trên hình ảnh mô học của cơ, cuối cùng dẫn tới bệnh học giai đoạn cuối của hầu hết các cơ bị ảnh hưởng13,17,24,25. Việc phân loại đã được thống nhất với danh pháp quốc tế là LGMD, đi kèm là kí tự D cho di truyền trội (Dominant), và R cho di truyền lặn
7 (Recessive) và đến số định danh tương ứng với thứ tự được phát hiện13,17,24,25. Hiện tại, danh pháp đã có là từ LGMDD1 đến LGMDD5 đối với DT trội và từ LGMDR1 đến LGMDR25 đối với DT lặn và đang tiếp tục được phát hiện thêm8,26. Phân loại mới này đã định danh lại một số bệnh cơ, chẳng hạn như bệnh cơ Bethlem, do đáp ứng các tiêu chuẩn của định nghĩa, đồng thời cũng loại ra một số dưới nhóm do không còn đáp ứng đủ tiêu chuẩn. Cho đến nay, hơn 30 phân nhóm DT khác nhau của LDCVĐC đã được xác định8,26. 1.1.2. Đặc điểm dịch tễ học Tỷ lệ lưu hành bệnh LDCVĐC nói chung trên thế giới được ước tính là 1,63/100.000 dân27,28, tuy nhiên, tần suất mắc bệnh dao động ở các quần thể khác nhau như ở Hà Lan ước tính ít nhất là 0,8 BN/ 100.000 dân21, trong khi là 2,27/100.000 dân ở khu vực Đông Bắc nước Anh29 và 5,75/100.000 dân ở Ai Cập30. Nhóm LDCVĐC thuộc thể DT lặn phổ biến hơn 31, khởi phát sớm, có biểu hiện bệnh thay đổi nhiều giữa các dưới nhóm, trên từng BN32 và thường biểu hiện nặng hơn trên lâm sàng so với các BN LDCVĐC thể DT trội. Nhóm bệnh lý LDCVĐC R1 với đặc điểm tổn thương cơ tiến triển chậm do đột biến gen CAPN3 gây thiếu protein calpain 333, là phân nhóm phổ biến nhất, tần suất ước tính 1:15.000 – 1:150.000 dân34, chiếm khoảng 8-26% trong tất cả các trường hợp LDCVĐC DT lặn 31,35,36. Ở hầu hết các nước châu Âu, đây là nhóm thường gặp nhất, chiếm khoảng 40-50% tổng các ca LDCVĐC33. Phân nhóm này đặc biệt gặp với tỷ lệ cao hơn đáng kể ở một số vùng như Đảo Reunion (thuộc Pháp)(4,8/100.000 dân)37, của vùng Guipúzcoa (Basque, Tây Ban Nha)38, và ở một số cộng đồng người Amish riêng lẻ ở Hoa Kỳ39. Nhóm bệnh lý Sarcoglycan (4 phân nhóm LDCVĐC nhóm R3-6) là nhóm thường gặp với tỷ lệ 10-25% ở hầu hết các nước40. Tần suất ước tính ở một số nghiên cứu (NC) là khoảng từ 1:370.000 đến 1:178.000 dân41.
8 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh Loạn dưỡng cơ vùng đai chi 1.1.3.1. Sinh lý học tế bào cơ và co cơ Cơ vân hay còn gọi là cơ xương, là loại cơ chính trong vai trò giúp cơ thể vận động và di chuyển, chiếm khoảng 40% khối lượng của cơ thể người bình thường. Cơ vân được hình thành từ các đơn vị cấu tạo là sợi cơ, là các tế bào đa nhân, có hình trụ dài (hình 1.2). Sợi cơ vân chia thành hai loại, co rút chậm (loại I) và co rút nhanh (loại II). Sợi co rút chậm có khả năng co liên tục, do đó chúng không nhanh mỏi. Sợi co rút nhanh sử dụng năng lượng rất ngắn và nhanh nên chóng mỏi. Hình 1.2: Minh họa cấu tạo cơ vân a. Cơ b. Bó cơ. c. Sợi cơ Nguồn: Mescher AL. (2010)42 Các sợi cơ hay tế bào cơ là đơn vị cơ bản của cơ vân, có màng sinh chất bao quanh gọi là màng tế bào cơ. Các sợi cơ tập hợp lại với nhau thành bó cơ, có màng bao quanh liên tục. Những bó sợi cơ gắn kết với nhau bởi hệ thống