Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015-2018 tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:189

Thêm vào BST

Báo xấu

21
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015-2018 tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương" trình bày các nội dung chính sau: Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của các bệnh tăng sinh tủy ác tính: Đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy nguyên phát; Đánh giá kết quả điều trị, sống thêm toàn bộ và mối liên quan với một số đặc điểm sinh học của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015-2018 tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VŨ BẢO ANH NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH GIAI ĐOẠN 2015 - 2018 TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VŨ BẢO ANH NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH GIAI ĐOẠN 2015 - 2018 TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành : Huyết học và Truyền máu Ngành : Nội khoa Mã số : 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Nguyễn Hà Thanh 2. TS. Dương Quốc Chính HÀ NỘI - 2023
LỜI CẢM ƠN Hoàn thành được luận án sau quá trình học tập, tôi vô cùng biết ơn: Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Huyết học, Trường Đại học Y Hà Nội; Ban lãnh đạo Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, các khoa Bệnh máu tổng hợp, Di truyền - Sinh học phân tử, Tế bào - Tổ chức học, và các phòng ban đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, thu thập số liệu và tiến hành nghiên cứu. PGS. TS. Nguyễn Hà Thanh và TS. Dương Quốc Chính, những người thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và chia sẻ cho tôi những kiến thức, phương pháp nghiên cứu khoa học vô cùng quý giá trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. GS. TS. Phạm Quang Vinh, Ban chủ nhiệm cùng các thầy cô Bộ môn Huyết học, Trường Đại học Y Hà Nội đã truyền thụ kiến thức, kinh nghiệm và giúp đỡ tôi từ những ngày đầu tiên trên con đường học tập, làm việc và nghiên cứu. TS. Bạch Quốc Khánh, Viện trưởng Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, người đã luôn dạy bảo tận tình, lan tỏa tình yêu nghề và giúp tôi có điều kiện tốt nhất để phát triển chuyên môn, nghiên cứu và hoàn thành luận án này. BSCKII. Võ Thị Thanh Bình, trưởng khoa Ghép tế bào gốc cùng tập thể bác sĩ và điều dưỡng của khoa đã luôn tạo mọi điều kiện tốt nhất và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, thực hiện nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới những người bệnh và gia đình người bệnh đã hợp tác và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình nghiên cứu. Cuối cùng, tôi vô cùng biết ơn cha mẹ, vợ và các con, những người thân và đồng nghiệp đã luôn quan tâm, động viên, là chỗ dựa vững chắc giúp tôi vượt qua khó khăn trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Nguyễn Vũ Bảo Anh
LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Vũ Bảo Anh, nghiên cứu sinh khóa 34, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học - Truyền máu, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Nguyễn Hà Thanh và TS. Dương Quốc Chính. 2. Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Những số liệu, kết quả nêu trong luận án là hoàn toàn chính xác, trung thực, khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Tác giả luận án Nguyễn Vũ Bảo Anh
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ASO-PCR Allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction (Phản ứng tổng hợp chuỗi oligonucleotide đặc hiệu alen) BAT Best available therapy (Liệu pháp điều trị tối ưu hiện có) BCTT Bạch cầu trung tính CALR Calreticulin CML Chronic Myelogenous Leukemia (Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt) DIPSS Dynamic International Prognostic Scoring System (Điểm tiên lượng quốc tế linh hoạt) ELN European LeukemiaNet (Mạng lưới lơ xê mi châu Âu) EPO Erythropoietin ET Essential thrombocythemia (Tăng tiểu cầu tiên phát) G-CSF Granulocyte colony stimulating factor (Yếu tố kích thích tạo cụm dòng bạch cầu hạt) Hb Huyết sắc tố Hct Hematocrit JAK2 Janus kinase 2 LBHT Lui bệnh hoàn toàn LBMP Lui bệnh một phần LDH Lactat dehydrogenase LXM Lơ xê mi IPSET International Prognostic Score of thrombosis for ET (Điểm tiên lượng quốc tế về huyết khối trong tăng tiểu cầu tiên phát) MDS Myelodysplastic syndrom (Hội chứng rối loạn sinh tủy) MPL Myeloproliferative leukemia virus oncogene (gen mã hóa thụ thể của thrombopoietin) MPNs Myeloproliferative Neoplasms (Các bệnh tăng sinh tủy ác tính)
MTC Mẫu tiểu cầu NGS Next generation sequencing (Giải trình tự gen thế hệ mới) NST Nhiễm sắc thể PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi) PMF Primary myelofibrosis (Xơ tủy nguyên phát) PV Polycythemia vera (Đa hồng cầu nguyên phát) PVSG Polycythemia vera study group (Nhóm nghiên cứu bệnh Đa hồng cầu nguyên phát) RARS-T Refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis (Thiếu máu dai dẳng tăng nguyên hồng cầu sắt vòng có số lượng tiểu cầu cao) RT - PCR Reverse transcriptase Polymerase chain reaction (Phản ứng tổng hợp chuỗi phiên mã ngược) RCM Red cell mass (thể tích khối hồng cầu toàn thể) SLBC Số lượng bạch cầu SLHC Số lượng hồng cầu SLTC Số lượng tiểu cầu STAT Signal transducer and activator of transcription (Phân tử truyền tín hiệu và hoạt hóa phiên mã) VAF Variant allele frequency (Tần suất biến thiên alen) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế Giới)
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 3 1.1. Lịch sử xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính ........................................... 3 1.2. Cơ sở di truyền và sinh học phân tử của bệnh tăng sinh tủy ác tính ..... 5 1.2.1. Con đường tín hiệu JAK-STAT ...................................................... 6 1.2.2. Đột biến gen JAK2 .......................................................................... 8 1.2.3. Đột biến gen MPL ........................................................................... 9 1.2.4. Đột biến gen CALR ....................................................................... 10 1.2.5. Hoạt hóa con đường JAK-STAT bởi các đột biến trong bệnh tăng sinh tủy ác tính .............................................................................. 12 1.3. Bệnh đa hồng cầu nguyên phát ............................................................ 16 1.3.1. Dịch tễ học .................................................................................... 16 1.3.2. Triệu chứng lâm sàng .................................................................... 16 1.3.3. Xét nghiệm .................................................................................... 19 1.3.4. Chẩn đoán ..................................................................................... 21 1.3.5. Điều trị .......................................................................................... 22 1.4. Bệnh tăng tiểu cầu tiên phát ................................................................. 24 1.4.1. Dịch tễ học .................................................................................... 24 1.4.2. Triệu chứng lâm sàng .................................................................... 24 1.4.3. Xét nghiệm .................................................................................... 25 1.4.4. Chẩn đoán ..................................................................................... 26 1.4.5. Điều trị .......................................................................................... 27 1.5. Bệnh xơ tủy nguyên phát ..................................................................... 29 1.5.1. Dịch tễ học .................................................................................... 29 1.5.2. Triệu chứng lâm sàng .................................................................... 29 1.5.3. Xét nghiệm .................................................................................... 31 1.5.4. Chẩn đoán ..................................................................................... 33
1.5.5. Điều trị .......................................................................................... 34 1.6. Tình hình nghiên cứu về bệnh tăng sinh tủy ác tính ở trong và ngoài nước .. 38 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 41 2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 41 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................... 41 2.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ................................................. 42 2.2. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 42 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu....................................................................... 42 2.2.2. Mẫu và cách chọn mẫu ................................................................. 42 2.2.3. Nội dung và các thông số nghiên cứu ........................................... 43 2.2.4. Vật liệu và kỹ thuật nghiên cứu .................................................... 49 2.2.5. Các tiêu chuẩn xếp loại và đánh giá đáp ứng ............................... 51 2.3. Xử lý và phân tích số liệu .................................................................... 58 2.4. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................. 58 2.5. Sơ đồ nghiên cứu.................................................................................. 60 Chương 3. KẾT QUẢ.................................................................................... 61 3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu .............................. 61 3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh ................................................. 61 3.1.2. Đặc điểm về tuổi và giới ............................................................... 61 3.2. Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính .................................................................................................. 63 3.2.1. Một số đặc điểm lâm sàng ............................................................ 63 3.2.2. Một số đặc điểm xét nghiệm ......................................................... 66 3.2.3. Liên quan giữa các đột biến gen và một số biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm..................................................................................... 77 3.3. Kết quả điều trị và sống thêm toàn bộ của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính ...................................................................................................... 82 3.3.1. Kết quả điều trị của bệnh nhân ET ............................................... 82
3.3.2. Kết quả điều trị của bệnh nhân PV ............................................... 84 3.3.3. Kết quả điều trị của bệnh nhân PMF ............................................ 86 3.3.4. Sống thêm toàn bộ của bệnh nhân và một số yếu tố liên quan ..... 88 Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 99 4.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu .............................. 99 4.1.1. Đặc điểm về tuổi ........................................................................... 99 4.1.2. Đặc điểm về giới ......................................................................... 101 4.2. Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính ................................................................................................ 101 4.2.1. Một số đặc điểm lâm sàng .......................................................... 101 4.2.2. Một số đặc điểm xét nghiệm ....................................................... 113 4.2.3. Đặc điểm đột biến gen ................................................................ 122 4.2.4. Liên quan giữa đột biến gen với một số đặc điểm sinh học của bệnh nhân .................................................................................... 127 4.3. Kết quả điều trị và sống thêm toàn bộ của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính .................................................................................................... 131 4.3.1. Đáp ứng điều trị về huyết học của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 131 4.3.2. Sống thêm toàn bộ của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ................. 135 4.3.3. Liên quan giữa đột biến gen với sống thêm toàn bộ ................... 136 KẾT LUẬN .................................................................................................. 139 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 141 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO – 2008.................... 4 Bảng 1.2: Các đột biến chính gây bệnh tăng sinh tủy ác tính ........................... 6 Bảng 1.3: Phân nhóm nguy cơ bệnh nhân PV ................................................ 22 Bảng 1.4: Phân nhóm nguy cơ ET theo điểm IPSET - thrombosis sửa đổi.... 27 Bảng 1.5: Điểm tiên lượng DIPSS ở bệnh nhân PMF .................................... 34 Bảng 2.1: Phân độ xơ hóa tủy xương .............................................................. 54 Bảng 2.2: Phân nhóm nguy cơ PV .................................................................. 55 Bảng 2.3: Phân nhóm nguy cơ ET theo điểm IPSET – thrombosis sửa đổi ... 55 Bảng 2.4: Phân nhóm nguy cơ PMF theo điểm DIPSS .................................. 55 Bảng 2.5: Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị PV theo ELN 2011 ............................ 56 Bảng 2.6: Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị ET theo ELN 2011 ............................ 56 Bảng 2.7: Một số tiêu chuẩn đáp ứng điều trị PMF theo ELN 2013129 ........ 57 Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh ................................................... 61 Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới .............................................. 61 Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ở từng thể bệnh ...................... 62 Bảng 3.4: Phân bố bệnh nhân theo giới ở từng thể bệnh ................................ 62 Bảng 3.5: Một số triệu chứng lâm sàng ở các thể bệnh .................................. 63 Bảng 3.6: Một số đặc điểm huyết khối ở các thể bệnh ................................... 64 Bảng 3.7: Đặc điểm lách to ở các thể bệnh ..................................................... 65 Bảng 3.8: Phân nhóm nguy cơ ở các thể bệnh ................................................ 66 Bảng 3.9: Một số đặc điểm tế bào máu ngoại vi ở các thể bệnh .................... 67 Bảng 3.10: Thay đổi lượng Hb ở các thể bệnh ............................................... 68 Bảng 3.11: Thay đổi SLBC ở các thể bệnh..................................................... 68 Bảng 3.12: Thay đổi SLTC ở các thể bệnh ..................................................... 69 Bảng 3.13: Đặc điểm một số chỉ số đông máu ở các thể bệnh ....................... 70 Bảng 3.14: Một số đặc điểm hóa sinh máu ở các thể bệnh ............................. 70
Bảng 3.15: Số lượng và mật độ tế bào tủy xương ở các thể bệnh .................. 71 Bảng 3.16: Đặc điểm các dòng tế bào tủy xương ở các thể bệnh ................... 72 Bảng 3.17: Đặc điểm hình thái mẫu tiểu cầu ở các thể bệnh .......................... 73 Bảng 3.18: Mức độ xơ hóa tủy xương ở các thể bệnh .................................... 74 Bảng 3.19: Tỷ lệ tế bào blast máu ngoại vi và tủy xương ở các thể bệnh ...... 74 Bảng 3.20: Một số bất thường NST ở các thể bệnh ........................................ 75 Bảng 3.21: Tỷ lệ đột biến gen ở các thể bệnh ................................................. 76 Bảng 3.22: Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ET theo kiểu gen ....... 77 Bảng 3.23: Một số đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân ET theo kiểu gen.... 78 Bảng 3.24: Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân PV theo kiểu gen ........................................................................................................... 79 Bảng 3.25: Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân PMF theo kiểu gen .... 80 Bảng 3.26: Một số đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân PMF theo kiểu gen ...... 81 Bảng 3.27: Đáp ứng với điều trị Ruxolitinib của ca bệnh xơ tủy ................... 87 Bảng 3.28: Tỷ lệ tử vong................................................................................. 88 Bảng 3.29: Nguyên nhân tử vong ................................................................... 88 Bảng 3.30: So sánh tỷ lệ huyết khối trước và sau điều trị .............................. 90 Bảng 3.31: Yếu tố liên quan đến sự xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân PV ... 91 Bảng 3.32: Yếu tố liên quan đến sự xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân ET ... 92 Bảng 4.1: Trung vị SLBC (G/l) của bệnh nhân MPN trong các nghiên cứu ..... 113 Bảng 4.2: Trung vị SLTC (G/l) của bệnh nhân MPN trong các nghiên cứu ..... 115 Bảng 4.3: Trung vị Hb (g/l) của bệnh nhân MPN trong các nghiên cứu ...... 116 Bảng 4.4: Tỷ lệ đột biến gen của bệnh nhân MPN trong các nghiên cứu .... 123
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Trung vị SLTC của bệnh nhân ET sau điều trị .......................... 82 Biểu đồ 3.2: Trung vị SLBC của bệnh nhân ET sau điều trị .......................... 82 Biểu đồ 3.3: Trung vị Hb của bệnh nhân ET sau điều trị ............................... 83 Biểu đồ 3.4: Đáp ứng về huyết học của bệnh nhân ET................................... 83 Biểu đồ 3.5: Trung vị Hb của bệnh nhân PV sau điều trị ............................... 84 Biểu đồ 3.6: Trung vị Hct của bệnh nhân PV sau điều trị .............................. 84 Biểu đồ 3.7: Trung vị SLBC của bệnh nhân PV sau điều trị .......................... 85 Biểu đồ 3.8: Trung vị SLTC của bệnh nhân PV sau điều trị .......................... 85 Biểu đồ 3.9: Đáp ứng về huyết học của bệnh nhân PV .................................. 86 Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ bệnh nhân PMF không phụ thuộc truyền máu ................ 86 Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ bệnh nhân PMF giảm ≥ 50% kích thước lách................. 87 Biểu đồ 3.12: Đường Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống thêm toàn bộ ước tính của các thể bệnh ................................................................................ 89 Biểu đồ 3.13: OS của bệnh nhân ET theo kiểu gen ........................................ 93 Biểu đồ 3.14: OS của bệnh nhân ET theo nhóm nguy cơ ............................... 94 Biểu đồ 3.15: OS của bệnh nhân ET theo mức độ xơ tủy............................... 95 Biểu đồ 3.16: OS của bệnh nhân PV theo nhóm nguy cơ............................... 95 Biểu đồ 3.17: OS của bệnh nhân PV theo mức độ xơ tủy .............................. 96 Biểu đồ 3.18: OS của bệnh nhân PMF theo kiểu gen ..................................... 96 Biểu đồ 3.19: OS của bệnh nhân PMF theo nhóm nguy cơ ............................ 97 Biểu đồ 3.20: OS của bệnh nhân PMF theo mức độ xơ tủy ........................... 97 Biểu đồ 3.21: OS của bệnh nhân PMF theo mức độ thiếu máu ...................... 98 Biểu đồ 3.22: OS của bệnh nhân PMF theo tỷ lệ blast máu ngoại vi ............. 98
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Mô hình con đường tín hiệu JAK-STAT ......................................... 7 Hình 1.2: Đột biến JAK2 V617F trên exon 14 ................................................. 9 Hình 1.3: Đột biến thụ thể của thrombopoietin ............................................. 10 Hình 1.4: Đột biến CALR ............................................................................... 11 Hình 1.5: Khả năng gây tăng sinh tế bào của phân tử JAK2 V617F ............. 13 Hình 1.6: Phân tử CALR đột biến hoạt hóa MPL dẫn đến tăng sinh tiểu cầu ..... 15
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Các bệnh tăng sinh tủy ác tính (Myeloproliferative neoplasms – MPN) là nhóm bệnh đơn dòng của tế bào gốc sinh máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát được của một, hai hoặc cả ba dòng tế bào tủy. Đi kèm với sự tăng sinh là quá trình biệt hóa bình thường của các tế bào sinh máu, kết quả là số lượng tế bào máu tăng cao với đủ lứa tuổi ở máu ngoại vi. Một trong những điểm chung của các bệnh tăng sinh tủy ác tính là lách to (do sinh máu ngoài tủy hoặc thâm nhiễm các tế bào bệnh lý), tủy xương giàu tế bào (hiệu chỉnh theo tuổi). Tiến triển tự nhiên của bệnh có thể trở thành xơ tủy hoặc lơ xê mi cấp dòng tủy (Acute myeloid leukemia – AML). Bệnh chủ yếu xuất hiện ở người lớn với xu hướng mắc cao hơn ở nam giới1. MPN kinh điển không có tổ hợp gen BCR/ABL1 gồm: đa hồng cầu nguyên phát (polycythemia vera – PV), tăng tiểu cầu tiên phát (essential thrombocythemia – ET) và xơ tủy nguyên phát (primary myelofibrosis – PMF)2. Các bệnh này có chung đặc điểm là gặp tỷ lệ cao đột biến gen JAK2 V617F, tăng sinh một hoặc nhiều dòng tế bào máu, lách to, tiến triển mạn tính nhiều năm, có thể trở thành lơ xê mi cấp. Tăng tiểu cầu và đa hồng cầu nguyên phát đặc trưng bởi tăng sinh mạnh dòng tiểu cầu hoặc hồng cầu, nguy cơ cao biến chứng huyết khối, có thể dẫn tới giảm thời gian cũng như chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Trong khi đó, xơ tủy có biểu hiện lâm sàng đa dạng và nặng nề hơn: triệu chứng toàn thân, lách to, giảm các dòng tế bào máu, sinh máu ngoài tủy và nguy cơ tiến triển thành lơ xê mi cấp trong vòng một đến vài năm. Bệnh nhân xơ tủy có chất lượng cuộc sống giảm sút và thời gian sống thêm ngắn hơn nhiều khi so với các bệnh nhân tăng tiểu cầu và đa hồng cầu nguyên phát3. Năm 2005, đột biến gen JAK2 V617F được phát hiện với tỷ lệ cao ở các bệnh nhân MPN: 95% bệnh nhân PV, 50-60% bệnh nhân ET và PMF. Cùng với sự tiến bộ không ngừng của lĩnh vực di truyền - sinh học phân tử, các
2 đột biến mới của các gen gây bệnh MPN tiếp tục được tìm ra và phát huy vai trò quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị: JAK2 exon 12, CALR, MPL và một số gen khác4. Bảng xếp loại MPN đầu tiên được tổ chức y tế Thế giới công bố năm 2001 và tiếp tục được cập nhật vào các năm 2008, mới nhất là 2016, đã hệ thống hóa các thể bệnh và tiêu chuẩn chẩn đoán chi tiết cho từng bệnh. Tiêu chuẩn xếp loại của WHO ứng dụng một cách chặt chẽ các đặc điểm lâm sàng, hình thái học tế bào, mô học tủy xương kết hợp với các đột biến gen đặc trưng. Tuy vậy, một đặc điểm phức tạp của các thể bệnh MPN chính là sự chồng lấp về các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng, chuyển dạng lẫn nhau trong quá trình tiến triển của bệnh, dẫn đến nhiều khó khăn trong chẩn đoán, xếp loại và điều trị bệnh nhân. Trên quan điểm lâm sàng, dù MPN là nhóm bệnh tiến triển chậm trong nhiều năm nhưng bệnh nhân vẫn bị giảm thời gian sống thêm cũng như chất lượng cuộc sống do các biến chứng tắc mạch, xuất huyết, hoặc tiến triển thành AML, nên việc phân nhóm nguy cơ để tiên lượng và cá thể hóa điều trị là cần thiết. Với mong muốn đưa ra được góc nhìn đầy đủ nhất có thể về đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, thực tiễn điều trị các bệnh tăng sinh tủy ác tính, trên cơ sở đó góp phần nâng cao năng lực chẩn đoán, cải thiện chất lượng điều trị bệnh nhân, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 - 2018 tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương” nhằm hai mục tiêu: 1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của các bệnh tăng sinh tủy ác tính: đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy nguyên phát. 2. Đánh giá kết quả điều trị, sống thêm toàn bộ và mối liên quan với một số đặc điểm sinh học của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính.
3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Lịch sử xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính Năm 1951, William Dameshek (1900-1969), khi đó là tổng biên tập đầu tiên của tạp chí Blood, giới thiệu thuật ngữ “rối loạn tăng sinh tủy” (Myeloproliferative disorders) để chỉ một nhóm gồm các bệnh: đa hồng cầu nguyên phát (PV), tăng tiểu cầu tiên phát (ET), xơ tủy nguyên phát (PMF) và lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (CML). Đề xuất của ông dựa trên sự giống nhau về đặc điểm lâm sàng của những bệnh này và giả thuyết có sự tăng sinh chung của các tế bào trong tủy xương do một số tác nhân kích thích chưa được biết đến, có thể là nguyên nhân gây bệnh. Năm 1960 ghi nhận một sự kiện quan trọng là Nowel và Hunggerfort phát hiện ra sự bất thường của nhiễm sắc thể nhóm G trên các bệnh nhân CML, đặt tên là nhiễm sắc thể (NST) Philadelphia, viết tắt là NST Ph. Sự kiện này đã tách ba bệnh còn lại vào nhóm bệnh tăng sinh tủy ác tính không có NST Ph (Ph – negative myeloproliferative neoplasms)5. Bảng xếp loại các bệnh tăng sinh tủy ác tính lần đầu tiên được ủy ban xếp loại các bệnh máu ác tính của WHO công bố năm 2001 với nỗ lực của nhiều nhà khoa học trên thế giới. Theo hệ thống xếp loại này, ngoài bốn bệnh kinh điển: CML, PV, ET và PMF, WHO còn bổ sung thêm một số bệnh hiếm gặp hơn là: LXM kinh dòng bạch cầu hạt trung tính (chronic neutrophilic leukemia – CNL), LXM kinh dòng bạch cầu ưa acid/hội chứng tăng bạch cầu ưa acid (chronic eosinophilic leukemia/eosinophilic syndrom – CEL/HES) và bệnh tăng sinh tủy ác tính chưa xếp loại được6. Trong số bốn bệnh MPN kinh
4 điển, chỉ có CML là đặc trưng về mặt di truyền bởi chuyển đoạn tương hỗ giữa nhiễm sắc thể số 9 và 22, tạo ra nhiễm sắc thể Ph trong 95% các trường hợp. Trong khi đó, bất thường di truyền tế bào được ghi nhận ở khoảng 30% các bệnh nhân PMF tại thời điểm chẩn đoán và rất hiếm gặp ở bệnh nhân ET (chỉ khoảng 5%), không có bất thường di truyền tế bào đặc hiệu nào liên quan đến các bệnh MPN khác ngoài CML7. Năm 2005, sự khám phá ra đột biến gen JAK2 V617F được coi là có ý nghĩa quan trọng nhất trong suốt 30 năm nghiên cứu các bệnh MPN. Đột biến này được tìm thấy ở hầu hết bệnh nhân PV, khoảng 50% bệnh nhân ET và PMF, đã điều chỉnh các tiêu chí chẩn đoán nhóm bệnh MPN kinh điển8. Nhờ những hiểu biết mới về cơ chế bệnh sinh, xếp loại bệnh MPN của WHO năm 2008 như sau2: Bảng 1.1: Xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO – 2008 1. Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt có BCR/ABL1 (+) 2. Đa hồng cầu nguyên phát 3. Tăng tiểu cầu tiên phát 4. Xơ tủy nguyên phát 5. Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt trung tính 6. Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt ưa acid 7. Tăng tế bào mast toàn thể 8. Bệnh tăng sinh tủy ác tính chưa xếp loại
5 1.2. Cơ sở di truyền và sinh học phân tử của bệnh tăng sinh tủy ác tính Tất cả các thể bệnh MPN phát sinh từ việc đột biến một tế bào gốc sinh máu, làm tăng sinh đơn dòng và tạo ra hầu như tất cả các tế bào dòng tủy, tế bào lympho B và tế bào diệt tự nhiên (nature killer – NK). Sự tăng sinh đơn dòng của tế bào gốc sinh máu đột biến trong MPN có thể là tăng sinh một hoặc nhiều dòng tế bào máu. Chúng ta có thể thấy, PV không chỉ tăng quá mức dòng hồng cầu mà còn liên quan đến tăng sinh cả dòng bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu. ET được đặc trưng bởi sự gia tăng số lượng tiểu cầu do mẫu tiểu cầu tăng sinh mạnh, trong khi PMF là một bệnh lý đa dạng cả về đặc điểm lâm sàng lẫn sinh học, được xác định bởi sự hiện diện của xơ hóa tủy xương (tăng quá mức sợi collagen) và tăng sinh mẫu tiểu cầu9. Tăng sinh các tế bào máu trong PMF ban đầu khu trú trong tủy xương và sau đó mở rộng đến các vị trí ngoài tủy (sinh máu ngoài tủy) chẳng hạn như sinh máu tại lách1. Các đột biến soma chịu trách nhiệm cho sự tăng sinh đơn dòng của các tế bào gốc sinh máu, không chỉ riêng trong MPN, mà còn ở hầu hết các bệnh lý dòng tủy ác tính khác. Phân tích hệ gen độ phân giải cao ứng dụng kỹ thuật microarray và giải trình tự gen thế hệ mới (next generation sequencing – NGS) cho thấy có nhiều đột biến gen xuất hiện ở nhiều bệnh lý dòng tủy ác tính khác nhau. Trong đó, chỉ có một số ít gen là đặc hiệu cho một bệnh hoặc nhóm bệnh nào đó. Chính vì vậy, phần tiếp theo chúng ta sẽ tập trung vào các đột biến chính được coi là đột biến thúc đẩy hình thành bệnh MPN. Bảng dưới đây trình bày một số đột biến gen quan trọng đối với bệnh sinh của MPN10,11,12,13,14.
6 Bảng 1.2: Các đột biến chính gây bệnh tăng sinh tủy ác tính Chức năng của Gen Vị trí Kiểu đột biến Tần suất Kiểu hình protein JAK2 9p24 JAK2 V617F Hoạt tính tyrosin 95% PV, Tăng sinh kinase liên quan 50-60% hồng cầu, thụ thể của các ET và tiểu cầu cytokine PMF và bạch cầu hạt JAK2 exon 12 3% PV Tăng sinh hồng cầu MPL 1p34 MPL515L/K/A/R Thụ thể của 2-3% ET Tăng sinh MPLS505N thrombopoietin 3-5% tiểu cầu PMF CALR 19p13 Chèn/mất đoạn Hoạt hóa MPL 20-25% Tăng sinh trên exon 9 ET tiểu cầu 25-30% PMF 1.2.1. Con đường tín hiệu JAK-STAT Tế bào đáp ứng với hàng loạt các cytokine và yếu tố tăng trưởng khác nhau thông qua con đường tín hiệu JAK-STAT (janus kinase – signal transducers and activators of transcription: các yếu tố truyền tín hiệu và hoạt hóa phiên mã). Các đáp ứng này bao gồm: tăng sinh, biệt hóa, di cư, chết theo chương trình (apoptosis) và sống còn của tế bào, phụ thuộc vào tín hiệu, loại mô và tế bào. Tín hiệu JAK-STAT rất cần thiết cho quá trình phát triển và cân bằng nội môi, gồm quá trình sinh máu, phát triển tế bào miễn dịch, duy trì tế bào gốc, phát triển của các cơ quan trong cơ thể15.
7 Các phân tử JAK được xác định như một lớp tyrosin kinase duy nhất chứa đồng thời cả miền xúc tác và miền giống kinase (kinase-like) có chức năng tự điều hòa, do đó, được đặt theo tên của vị thần La Mã hai mặt – Janus. Chúng được liên kết chức năng với các STAT và tín hiệu interferon trong mô hình di truyền tế bào soma mạnh mẽ16. Sự liên kết của phối tử (ligand) ngoại bào dẫn đến sự hoạt hóa con đường tín hiệu JAK-STAT thông qua những thay đổi đối với các thụ thể cho phép phân tử JAK nội bào liên kết với nó có thể phosphoryl hóa lẫn nhau. Các JAK đã hoạt hóa sẽ tiếp tục phosphoryl hóa các cơ chất trong dòng thác tín hiệu, bao gồm cả thụ thể và các STAT. Phân tử STAT hoạt hóa sẽ đi vào nhân tế bào và liên kết dưới dạng dimer hoặc oligomer với các trình tự đặc hiệu trên gen đích, do đó điều chỉnh quá trình phiên mã của chúng17. Các đột biến gen JAK ở người gây ra một số bệnh như: suy giảm miễn dịch, hội chứng tăng IgE, một số thể lơ xê mi, PV và các bệnh MPN khác18. Hình 1.1: Mô hình con đường tín hiệu JAK-STAT (Yamaoka K.)19