Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả một số phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung ương

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:170

Thêm vào BST

Báo xấu

13
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả một số phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung ương" phân tích một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn sinh tủy; Đánh giá kết quả điều trị phác đồ điều trị hỗ trợ và phác đồ decitabine đơn trị hội chứng rối loạn sinh tủy.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả một số phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN QUANG HẢO NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI VÀ VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2022
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ----***---- NGUYỄN QUANG HẢO NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI VÀ VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành : Huyết học và Truyền máu Mã số : 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. VŨ MINH PHƢƠNG HÀ NỘI - 2022
LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội và Đảng ủy, Ban Lãnh đão Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Tôi xin cảm ơn Bộ môn Huyết học Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội, Trung tâm Huyết học Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Bệnh máu tổng hợp và Khoa Di truyền - SHPT, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương đã tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài. Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất tới PGS.TS Vũ Minh Phƣơng, Phó Giám đốc Trung tâm Huyết học Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai, Phó chủ nhiệm Bộ môn Huyết học Truyền máu Trường ĐH Y Hà Nội, người Thầy đã tận tình chỉ bảo, đóng góp những ý kiến quý báu và tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành luận án tiến sĩ y học. Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới Ban Giám đốc, lãnh đạo các đơn vị lâm sàng và xét nghiệm cùng toàn thể cán bộ nhân viên Trung tâm Huyết học Truyền Máu, Bệnh viện Bạch Mai đã luôn quan tâm, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài. Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS Bạch Quốc Khánh, Viện trưởng Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, TS Vũ Đức Bình Trưởng Khoa bệnh máu tổng hợp, Phó viện trưởng Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, TS Dương Quốc Chính Trưởng Khoa Di truyền – SHPT và PGS. TS Nguyễn Hà Thanh, Trưởng bộ môn Bộ môn Huyết học Truyền máu Trường
Đại học Y Hà Nội, Phó viện trưởng Viện Huyết học Truyền máu Trung ương đã luôn quan tâm, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới anh chị em đồng nghiệp Khoa Huyết học Lâm sàng, Bệnh viên Trung ương Thái Nguyên đã luôn quan tâm, chia sẻ, động viên, hỗ trợ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài. Tôi xin cảm ơn tất cả những người bệnh đã gửi gắm lòng tin đối với đội ngũ thầy thuốc chúng tôi. Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình: Bố, Mẹ, vợ, các con yêu quí, anh em bạn bè, các đồng nghiệp của tôi đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án này. Một lần nữa tôi xin cảm ơn tất cả! Hà Nội, ngày tháng năm 2022 Nghiên cứu sinh Nguyễn Quang Hảo
LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Quang Hảo, nghiên cứu sinh khóa 35 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học Truyền máu, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. TS. Vũ Minh Phƣơng. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày tháng năm 2022 Ngƣời viết cam đoan Nguyễn Quang Hảo
CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ALIP Abnormal localization of Khu trú bất thường của các tế bào immature precursors đầu dòng chưa trưởng thành AML Acute myeloid leukemia Bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy ANC Absolute neutrophil count Số lượng bạch cầu trung tính BM Bone marrow Tủy xương CCUS Clonal cytopenia of Giảm tế bào đơn dòng có ý nghĩa undetermined significance chưa xác định CHIP Clonal hematopoiesis of Quá trình tạo máu đơn dòng tiềm indeterminate potential năng không xác định CI Clinical improvement Cải thiện lâm sàng CML Chronic myeloid leukemia Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy CMV Cytomegalovirus Cytomegalovirus CR Complete remission Đáp ứng hoàn toàn Del Deletion Mất đoạn DNA Deoxyribonucleic acid Acid deoxyribonucleic EMA Erythroid Maturation Agents Tác nhân tăng trưởng hồng cầu ELN European leukemia net Mạng lưới ung thư máu Châu Âu EPO Erythropoietin Erythropoietin FDA Food and Drug Administration Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ FISH Fluorescence In Situ Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ Hybridization G – CSF Granulocyte-colony stimulating Các yếu tố kích thích tạo cụm tế bào factors dòng hạt
Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt GM – CSF Granulocyte macrophage Các yếu tố kích thích tạo cụm tế bào - colony stimulating factors dòng hạt – đại thực bào GVHD Graft-Versus-Host Disease Bệnh ghép chống chủ HCRLST Myelodysplastic Syndrome Hội chứng Rối loạn sinh tủy HI Hematologic improvement Cải thiện huyết học HIV Human Immunodeficiency Vi rút suy giảm miễn dịch người Virus HR Hazard ratio Tỷ suất ngẫu nhiên HBG Hemoglobin Huyết sắc tố ICUS Idiopathic cytopenia of Giảm tế bào vô căn có ý nghĩa chưa undetermined significance xác định IHA Autoimmune hemolytic anemia Thiếu máu tan máu tự miễn IPSS-R Revised International Stage Hệ thống tiên lượng quốc tế sửa đổi System ITP Immune thrombocytopenia Giảm tiểu cầu miễn dịch purpura IWG International Working Group Nhóm làm việc quốc tế KHC Khối hồng cầu LDH Lactate dehydrogenase Lactate dehydrogenase LXMCDT Acute myeloid leukemia Lơ xê mi cấp dòng tủy MDS Myelodysplastic syndromes Hội chứng rối loạn sinh tủy MDS – EB MDS with excess blasts Hội chứng rối loạn sinh tủy với tăng tế bào non MDS – MDS Multilinaeage dysplasia Hội chứng rối loạn sinh tủy với loạn MLD sản đa dòng MDS – RS MDS with ring sideroblast Hội chứng rối loạn sinh tủy với nguyên hồng cầu sắt vòng
Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt MDS – MDS Single lineage dysplasia Hội chứng rối loạn sinh tủy với loạn SLD sản đơn dòng MDS – U MDS Unclassifiable Hội chứng rối loạn sinh tủy không thể phân loại MPN Myeloproliferative neoplasms Hội chứng tăng sinh tủy NCCN National comprehensive cancer Mạng lưới Ung thư Quốc gia network NGS Next generation sequencing Giải trình tự thế hệ mới NST Nhiễm sắc thể ORR Overall response rate Tỉ lệ đáp ứng tổng thể OS Overal survival Thời gian sống thêm toàn bộ PB Peripheral blood Máu ngoại vi PFS Progession free survival Thời gian sống bệnh không tiến triển PLT Plaletet Tiểu cầu PR Partial remission Đáp ứng một phần RNA Ribonucleic acid SHPT Sinh học phân tử SLBCTT Số bạch cầu trung tính SLTC Số lượng tiểu cầu STTX Sinh thiết tủy xương WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3 1.1. Lịch sử phát hiện bệnh ............................................................................ 3 1.2. Đặc điểm dịch tễ ..................................................................................... 4 1.3. Cơ chế bệnh sinh của Hội chứng rối loạn sinh tủy ................................. 5 1.4. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ....................................................... 6 1.4.1. Đặc điểm lâm sàng ............................................................................ 6 1.4.2. Đặc điểm cận lâm sàng ..................................................................... 7 1.5. Chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy ................................................. 19 1.5.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán tối thiểu ....................................................... 19 1.5.2. Chẩn đoán phân biệt ....................................................................... 21 1.5.3. Phân loại Hội chứng rối loạn sinh tủy theo WHO 2016................. 22 1.6. Yếu tố tiên lượng .................................................................................. 24 1.6.1. Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế IPSS ................................ 24 1.6.2. Hệ thống tiên lượng quốc tế sửa đổi IPSS-R .................................. 26 1.7. Điều trị .................................................................................................. 27 1.7.1. Điều trị hỗ trợ.................................................................................. 27 1.7.2. Điều trị thuốc giảm methyl hóa ...................................................... 32 1.7.3. Thuốc điều hòa miễn dịch............................................................... 35 1.7.4. Các liệu pháp điều trị cường độ cao ............................................... 36 1.7.5. Liệu pháp điều trị tế bào gốc .......................................................... 36 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 37 2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 37 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................... 37 2.1.2. Địa điểm nghiên cứu ....................................................................... 38
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 39 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 39 2.2.2. Các biến số nghiên cứu ................................................................... 39 2.2.3. Các tiêu chuẩn được sử dụng trong nghiên cứu: ............................ 42 2.2.4. Vật liệu và các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ........................ 50 2.2.5. Các phác đồ sử dụng trong nghiên cứu .......................................... 54 2.2.6. Qui trình nghiên cứu ....................................................................... 55 2.2.7. Sơ đồ nghiên cứu ............................................................................ 58 2.2.8. Phân tích và xử lí số liệu ................................................................. 58 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................... 59 2.4. Sai số nghiên cứu và biện pháp khắc phục sai số ................................. 60 2.4.1. Sai số ............................................................................................... 60 2.4.2. Biện pháp khắc phục sai số ............................................................. 60 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 61 3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu ................................................ 61 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới ................................................................. 61 3.1.2. Đặc điểm phân bố thể bệnh ............................................................ 62 3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ... 63 3.2.1. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................... 63 3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................... 64 3.2.3. Đặc điểm các yếu tố tiên lượng ...................................................... 70 3.3. Kết quả điều trị...................................................................................... 73 3.3.1. Kết quả điều trị ............................................................................... 73 3.3.2. Các yếu tố liên quan........................................................................ 77 3.3.3. Các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị ............... 94 Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 96 4.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu ................................................ 96
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới ................................................................. 96 4.1.2. Đặc điểm phân bố thể bệnh ............................................................ 98 4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ... 98 4.2.1. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................... 98 4.2.2. Đặc điểm xét nghiệm .................................................................... 100 4.2.3. Đặc điểm các yếu tố tiên lượng .................................................... 109 4.3. Kết quả điều trị.................................................................................... 112 4.3.1. Phác đồ điều trị hỗ trợ: đáp ứng và thời gian sống ....................... 112 4.3.2. Phác đồ điều trị decitabine: đáp ứng và thời gian sống ................ 113 4.3.3. Các yếu tố liên quan...................................................................... 114 4.3.4. Các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị ............. 122 KẾT LUẬN .................................................................................................. 124 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 126 DANH MỤC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Các gen thường gặp đột biến trong HCRLST ................................ 14 Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán HCRLST..................................................... 20 Bảng 1.3. Các nguyên nhân gây giảm tế bào, rối loạn sinh tủy thứ phát ....... 21 Bảng 1.4. Phân biệt các dạng tiền HCRLST ................................................... 22 Bảng 1.5. Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế ........................................ 25 Bảng 2.1. Các biến số nghiên cứu ................................................................... 40 Bảng 2.2. Bảng phân loại HCRLST theo WHO 2016 .................................... 44 Bảng 2.3. Bảng điểm tiên lượng theo IPSS – R .............................................. 47 Bảng 2.4. Các bất thường di truyền học.......................................................... 48 Bảng 2.5. Điểm số và phân loại rủi ro trên IPSS – R ..................................... 48 Bảng 2.6. Bảng độc tính theo NCI 2006 ......................................................... 49 Bảng 2.7. Các yếu tố tiên lượng sử dụng trong nghiên cứu theo IPSS-R....... 49 Bảng 2.8. Trình tự mồi thiết kế nhân các gen SF3B1, TET2, ASXL1 và DMNT3A ........................................................................................ 51 Bảng 3.1. Phân bố thể bệnh của nhóm nghiên cứu theo WHO 2016 ............ 62 Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu .............................. 63 Bảng 3.3. Các chỉ số tế bào máu ngoại vi tại thời điểm chẩn đoán ................ 64 Bảng 3.4. Đặc điểm tế bào tủy xương tại thời điểm chẩn đoán ..................... 65 Bảng 3.5. Đặc điểm rối loạn hình thái các dòng tế bào máu ......................... 65 Bảng 3.6. Đặc điểm mô bệnh học tủy xương ................................................. 66 Bảng 3.7. Đặc điểm NST tế bào tủy xương dựa trên nhuộm băng NST ....... 67 Bảng 3.8. Đặc điểm bất thường NST dựa trên xét nghiệm FISH .................. 68 Bảng 3.9. Tỉ lệ đột biến gen ở bệnh nhân nghiên cứu .................................... 69 Bảng 3.10. Tỉ lệ đột biến theo nhóm gen chức năng ..................................... 70 Bảng 3.11. Đặc điểm yếu tố tuổi ..................................................................... 70 Bảng 3.12. Đặc điểm tế bào máu ngoại vi ..................................................... 71
Bảng 3.13. Đặc điểm tế bào blast tủy xương ................................................. 72 Bảng 3.14. Đặc điểm nhóm nguy cơ IPSS-R ................................................. 72 Bảng 3.15. Các phác đồ trị ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu ........................... 73 Bảng 3.16. Kết quả đáp ứng điều trị của phác đồ điều trị hỗ trợ ................... 73 Bảng 3.17. Kết quả đáp ứng điều trị của phác đồ decitabine.......................... 75 Bảng 3.18. Mối liên quan giữa nhóm tuổi tới đáp ứng điều trị ...................... 77 Bảng 3.19. Mối liên quan giữa số lượng tiểu cầu tới đáp ứng điều trị ........ 78 Bảng 3.20. Mối liên quan giữa số lượng bạch cầu trung tính tới đáp ứng điều trị ............................................................................................. 79 Bảng 3.21. Mối liên quan giữa blast tủy xương tới đáp ứng điều trị .............. 79 Bảng 3.22. Mối liên quan giữa di truyền phân tử tới đáp ứng điều trị .......... 80 Bảng 3.23. Mối liên quan giữa IPSS-R tới đáp ứng điều trị ........................... 81 Bảng 3.24. Phân tích đa biến mối liên quan của các yếu tố tiên lượng tới đáp ứng điều trị của phác đồ decitabine ............................................... 81 Bảng 3.25. Mối liên quan giữa tuổi với nguy cơ tử vong của phác đồ điều trị hỗ trợ ............................................................................................... 91 Bảng 3.26. Mối liên quan giữa tế bào máu ngoại vi với nguy cơ tử vong của phác đồ điều trị hỗ trợ .................................................................... 91 Bảng 3.27. Mối liên quan giữa phân nhóm IPSS-R với nguy cơ tử vong của phác đồ điều trị hỗ trợ ..................................................................... 92 Bảng 3.28. Mối liên quan giữa tuổi với nguy cơ tử vong của phác đồ decitabine ........................................................................................ 92 Bảng 3.29. Mối liên quan giữa tế bào máu ngoại vi với nguy cơ tử vong của phác đồ decitabine........................................................................... 93 Bảng 3.30. Mối liên quan giữa blast tủy xương với nguy cơ tử vong của phác đồ decitabine .................................................................................. 93
Bảng 3.31. Mối liên quan giữa phân nhóm IPSS-R với nguy cơ tử vong của phác đồ decitabine .......................................................................... 94 Bảng 3.32. Tác dụng không mong muốn của decitabine ............................... 95 Bảng 4.1. Tuổi trung bình theo một số nghiên cứu ........................................ 97 Bảng 4.2. Đặc điểm lâm sàng theo một số nghiên cứu ................................... 99 Bảng 4.3. Lượng huyết sắc tố trung bình theo một số nghiên cứu ............... 100 Bảng 4.4. Số lượng bạch cầu trung tính theo một số nghiên cứu ................. 101 Bảng 4.5. Số lượng tiểu cầu trung bình theo một số nghiên cứu .................. 102 Bảng 4.6. Tỉ lệ tế bào non ác tính theo một số nghiên cứu........................... 102 Bảng 4.7. Tỉ lệ chung của đột biến gen theo một số nghiên cứu .................. 106 Bảng 4.8. Tỉ lệ đột biến của các gen theo một số nghiên cứu ...................... 107 Bảng 4.9. Tỉ lệ đột biến của nhóm gen chức năng theo một số nghiên cứu . 108 Bảng 4.10. Đặc điểm nhóm nguy cơ IPSS-R theo một số nghiên cứu ......... 111 Bảng 4.11. Tỉ lệ đáp ứng của phác đồ decitabine theo một số nghiên cứu .. 113 Bảng 4.12. Thời gian sống thêm của phác đồ decitabine theo một số nghiên cứu. 113
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ........................................................................ 58 Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về giới của nhóm nghiên cứu ..................................... 61 Biểu đồ 3.2. Phân bố tuổi của toàn bộ nhóm nghiên cứu .............................. 61 Biểu đồ 3.3. Thời gian OS và PFS của phác đồ điều trị hỗ trợ....................... 74 Biểu đồ 3.4. Thời gian OS và PFS của phác đồ decitabine ............................ 76 Biểu đồ 3.5. Thời gian OS và PFS theo tuổi của phác đồ điều trị hỗ trợ ....... 82 Biểu đồ 3.6. Thời gian OS và PFS theo số lượng tiểu cầu của phác đồ điều trị hỗ trợ ......................................................................................... 83 Biểu đồ 3.7. Thời gian OS và PFS theo số lượng bạch cầu trung tính của phác đồ điều trị hỗ trợ ....................................................................... 84 Biểu đồ 3.8. Thời gian OS và PFS theo nhóm nguy cơ IPSS-R của phác đồ điều trị hỗ trợ ............................................................................ 85 Biểu đồ 3.9. Thời gian OS và PFS theo tuổi của phác đồ decitabine ............. 86 Biểu đồ 3.10. Thời gian OS và PFS theo số lượng tiểu cầu của phác đồ decitabine .................................................................................. 87 Biểu đồ 3.11. Thời gian OS và PFS theo số lượng bạch cầu trung tính của phác đồ decitabine .................................................................... 88 Biểu đồ 3.12. Thời gian OS và PFS theo tế bào blast tủy xương của phác đồ decitabine .................................................................................. 89 Biểu đồ 3.13. Thời gian OS và PFS theo nhóm nguy cơ IPSS-R của phác đồ decitabine .................................................................................. 90
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng rối loạn sinh tủy (HCRLST) (MDS: Myelodysplastic syndrome) là một nhóm rối loạn huyết học không đồng nhất của tế bào gốc tạo máu được phân loại bệnh máu mạn tính tiền ung thư theo WHO 20081. Tại Hoa Kỳ, tỉ lệ mắc HCRLST là 3-4 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm; bệnh tăng dần theo tuổi, ở độ tuổi 70 tỉ lệ sẽ là 30 trường hợp trên 100.000 dân2. Tại Việt Nam theo thông kê của Viện Huyết học truyền máu Trung ương tỉ lệ mắc 4,5% và đứng thứ 6 trong tổng số các bệnh về máu2. HCRLST đặc trưng bởi tình trạng giảm tế bào máu ngoại vi, trong khi đó tủy xương lại tăng sinh tế bào, điều đó chứng minh quá trình sinh máu tại tủy xương không hiệu quả gây giảm số lượng và chất lượng tế bào máu ngoại vi và một phần ba trong số đó có nguy cơ chuyển thành lơ xê mi cấp dòng tủy. Thời gian sống của các bệnh nhân HCRLST rất khác nhau tùy thuộc vào thể bệnh, với thời gian sống thêm toàn bộ trung bình từ dưới 6 tháng đến 5 năm3. Với sự phát triển của phương pháp giải trình tự thế hệ mới, những nghiên cứu giải trình tự gen ở bệnh nhân HCRLST đã xác định được khoảng hơn 40 gen liên quan và đột biến gen xảy ra ở trên 80% bệnh nhân. Trong HCRLST các đột biến xảy ra ở các gen tham gia những con đường khác nhau như: methyl hóa, điều chỉnh histone, dịch mã, phiên mã, truyền tín hiệu, sửa chữa DNA và nhóm phức hợp4–7. Các đột biến di truyền đã giúp cho chúng ta có hiểu biết rõ ràng hơn về cơ chế sinh bệnh của HCRLST. Các tổn thương di truyền phân tử là cơ sở điều chỉnh cách tiếp cận cho chẩn đoán cũng như tiên lượng bệnh tốt hơn và đóng vai trò bổ sung quan trọng cho các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra trong nghiên cứu. Cho đến nay, việc tính điểm tiên lượng đã được phát triển giúp phân tầng chính xác của các bệnh nhân HCRLST8,9 và từ đó đưa ra những lựa chọn điều trị hợp lý. HCRLST là một trong những nhóm bệnh ác tính gặp khó khăn nhất trong điều trị. Trong lịch sử, đã có nhiều phương pháp điều trị nhưng không đạt được hiệu quả mong đợi. Việc lựa
2 chọn phác đồ điều trị dựa trên các thể bệnh. Ví dụ cytarabin điều trị RAEB1, hoặc điều trị RAEB2 như điều trị lơ xê mi cấp, tuy nhiên đều không có hiệu quả cao. Hiện nay, đã có sự đồng thuận giữa NCCN10 và ELN11 trong điều trị HCRLST dựa trên cơ sở phân nhóm nguy cơ IPSS-R. Đối với nhóm nguy cơ thấp và rất thấp lựa chọn điều trị là điều trị hỗ trợ, trong khi đó nhóm nguy cơ cao và rất cao là bằng các thuốc giảm methyl hóa DNA (như Azacitidine, Decitabine), hoặc hoá trị liều cao và ghép tế bào gốc. Nhóm nguy cơ trung gian dựa vào tình trạng lâm sàng và các yếu tố nguy cơ có thể phân loại vào một trong hai nhóm trên để quyết định điều trị. Lenalidomide có thể sử dụng ở nhóm nguy cơ thấp có del(5q). Theo những hướng dẫn của NCCN và ELN, tại Việt Nam gần đây việc điều trị bệnh nhân HCRLST ở các trung tâm Huyết học lớn cũng đã coi điều trị hỗ trợ và đơn trị liệu bằng thuốc giảm methyl hoá DNA là các hướng chính và mới ghi nhận những hiệu quả ban đầu. Nhìn chung cho đến nay việc chẩn đoán, đặc biệt là phân tích các đột biến di truyền cũng như điều trị theo quan điểm mới của HCRLST còn gặp nhiều khó khăn và chưa có những đánh giá tổng thể tại Việt Nam. Hiện tại, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương và Bệnh viện Bạch Mai là hai trung tâm lớn trong tiếp nhận và điều trị nhóm bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy. Chính vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả một số phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung ương” với 2 mục tiêu: 1. Phân tích một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn sinh tủy. 2. Đánh giá kết quả điều trị phác đồ điều trị hỗ trợ và phác đồ decitabine đơn trị hội chứng rối loạn sinh tủy.
3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1. Lịch sử phát hiện bệnh Năm 1968, Layton và Mufti đã cung cấp một thư mục toàn diện về những tiến bộ quan trọng trong lịch sử của HCRLST cho đến thời điểm đó. Họ cho rằng ca bệnh đầu tiên của HCRLST có thể là do Von Leube phát hiện vào năm 1900, ông đã mô tả một bệnh nhân bị thiếu máu nặng có nguyên bào khổng lồ (megaloblastic), trước khi tiến triển thành lơ xê mi. Những tên gọi ban đầu cho các tình trạng rối loạn này bao gồm: bệnh thiếu máu giả bất sản - một thuật ngữ dựa trên sự hiện diện của giảm các tế bào máu ngoại vi một dòng hoặc nhiều dòng tế bào thay vì tủy bất sản; và thiếu máu dai dẳng hay một dạng thiếu máu không đáp ứng (là „refractory‟) với các thuốc đã biết, sắt, acid folic và vitamin B12. Năm 1942, Chevallier và các đồng nghiệp đã mô tả một trường hợp mà họ gọi là odo-leukemia, odo theo tiếng Hy Lạp có nghĩa là 'ngưỡng' (cho biết tình trạng bệnh đang ở ngưỡng hoặc gần như lơ xê mi). Cuối những năm 1940, người ta đã công nhận rằng một số trường hợp giảm tế bào máu ngoại vi cuối cùng chuyển thành lơ xê mi cấp dòng tủy, là tiền đề cho thuật ngữ tiền lơ xê mi (preleukaemia) hoặc thiếu máu trước lơ xê mi (preleukaemic anaemia)1. Đến những năm 1950, người ta nhận thấy rằng những trường hợp giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu „dai dẳng‟ có ý nghĩa tương tự như bệnh thiếu máu dai dẳng. Điều này dẫn đến việc cần thiết mở rộng thuật ngữ là giảm tế bào dai dẳng (refractory cytopenia). Các nghiên cứu sâu hơn về lịch sử của giảm tế bào dai dẳng cho thấy không phải tất cả các trường hợp đều biến đổi thành lơ xê mi cấp, thực sự chỉ một số ít mới tiến triển thành lơ xê mi cấp, dẫn đến việc cho rằng thuật ngữ 'preleukaemia' đã gây hiểu lầm đáng kể và cần có một thuật ngữ thay thế. Nhiều thuật ngữ ban đầu khác đã được sử dụng trước
4 năm 1976 như thiếu máu loạn sản dòng tủy, thiếu máu nguyên bào hồng cầu sắt vòng,.... Đến năm 1976, bảng phân loại lơ xê mi đầu tiên của FAB được đưa ra đã bao gồm hội chứng rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic syndrome)2. Bản sửa đổi, mở rộng về chẩn đoán và phân loại cho HCRLST đã được giới thiệu vào năm 198212. Đến năm 2000, tổ chức y tế thế giới đã lần đầu tiên đưa ra bảng phân loại HCRLST nhằm thay thế cho các định nghĩa ban đầu của FAB3. Kể từ đó phân loại của WHO đã được sửa đổi và cập nhật hai lần vào năm 2008 và 20168,9. Tại Việt Nam, những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu trên HCRLST được tiến hành như một số đề tài nghiên cứu tại viện Huyết học Truyền máu Trung ương của tác giả Nguyễn Ngọc Dũng và cộng sự về các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm tế bào tổ chức học của HCRLST năm 2009, ngoài ra có các đề tài luận văn thạc sĩ của tác giả Tô Thái Bình, Nguyễn Quang Hưng13 về việc ứng dụng các bảng phân loại của WHO 2001, 2008 trên lâm sàng được tiến hành lần lượt vào năm 2007 và năm 2016. Ngày nay, cùng với các tiến bộ khoa học, lĩnh vực sinh học phân tử ngày càng phát triển, đã cung cấp cái nhìn về cơ chế bệnh sinh của HCRLST dựa trên góc nhìn di truyền tế bào, sinh học phân tử. HCRLST đã được nghiên cứu sâu và rộng hơn tại nhiều quốc gia trên thế giới. Tuy nhiên các nghiên cứu Việt Nam mới chỉ là những nghiên cứu đánh giá bước đầu, chưa đi sâu về vấn đề này. Việc giải mã cơ chế bệnh sinh và đi sâu vào di truyền sinh học phân tử hứa hẹn một tương lai rộng mở trong việc hỗ trợ chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HCRLST. 1.2. Đặc điểm dịch tễ Theo báo cáo đưa ra của WHO, tỉ lệ mắc bệnh vào khoảng 3-5 trường hợp trên 100000 người và có xu hướng tăng theo tuổi. Độ tuổi trung bình thường gặp là 70 tuổi14,15. Số lượng người mắc HCRLST năm 2015 được ước tính là 60.000 - 70.000 tại Hoa Kỳ và dự kiến sẽ tăng lên theo thời gian16. Dữ
5 liệu từ năm 2001 đến 2003 của chương trình giám sát, dịch tễ và báo cáo cuối kỳ của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ cho thấy 86% các trường hợp mắc HCRLST được chẩn đoán ở những người từ 60 tuổi trở lên (độ tuổi trung bình là 76 tuổi). Tại Việt Nam, chưa có nhiều báo cáo về tỉ lệ mắc HCRLST, đặc biệt là tỉ lệ mắc trong cộng đồng. Theo thống kê của viện Huyết học Truyền máu Trung ương thì HCRLST đứng thứ 6 trong các bệnh lý huyết học13. HCRLST có xu hướng ngày càng gia tăng, sự gia tăng này liên quan đến sự già hóa dân số, bên cạnh đó sự tiếp xúc ngày càng nhiều với các yếu tố nguy cơ như vấn đề môi trường, tia xạ và hóa chất cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh. 1.3. Cơ chế bệnh sinh của Hội chứng rối loạn sinh tủy Cho tới nay, chưa có giải thích nào thỏa đáng về cơ chế bệnh sinh của HCRLST. Tuy nhiên, nhiều kết quả nghiên cứu gần đây đã tiến hành giải trình tự gen của tế bào tủy ở quần thể tế bào HCRLST và đều phát hiện tổn thương di truyền trên những đối tượng này. Điều này đặt ra một số vấn đề về sinh bệnh học; một là HCRLST là bệnh lý đơn dòng của tế bào nguồn sinh máu; hai là tế bào đích của HCRLST thay đổi trên từng bệnh nhân17,18. Các tế bào gốc sinh máu vạn năng là các tế bào có khả năng tự phân chia và biệt hóa. Trong quá trình tự nhân lên của tế bào, sự xuất hiện các đột biến gen tự phát hoặc là thứ phát do tiếp xúc với một yếu tố gây bệnh, hình thành các tế bào gốc mang đột biến. Những tế bào này có khả năng phân chia nhanh hơn so với tế bào không có đột biến, dẫn đến sự xuất hiện dòng tế bào sinh máu bất thường. Các dòng tế bào bất thường này tiếp tục nhận thêm các đột biến tích lũy cho đến khi có khả năng tự đổi mới, nhân lên và phát triển thành một dòng tế bào có mang đột biến. Khi dòng tế bào này phát triển lan rộng khắp khoang sinh máu, gây ra hậu quả là các tế bào trưởng thành phát triển từ