Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu hiệu quả phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương noãn bằng tinh trùng lấy từ mào tinh trong điều trị vô sinh

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: DOCX | Số trang:138

Thêm vào BST

Báo xấu

48
lượt xem 11
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án mô tả đặc điểm và một số yếu tố liên quan đến vô sinh nam không có tinh trùng được chọc hút mào tinh tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản. Đánh giá hiệu quả và một số yếu tố ảnh hưởng kết quả thụ tinh trong ống nghiệm bằng phương pháp chọc hút tinh trùng từ mào tinh qua da/tiêm tinh trùng vào bào tương noãn các trường hợp vô sinh không có tinh trùng do tắc nghẽn.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu hiệu quả phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương noãn bằng tinh trùng lấy từ mào tinh trong điều trị vô sinh

ĐẶT VẤN ĐỀ Vô sinh ảnh hưởng đến khoảng 80 triệu cặp vợ chồng trên toàn thế giới (2006). Theo thống kê khoảng 15% các cặp vợ chồng dù ít hay nhiều đều có liên quan đến hiếm muộn, trong đó số đó khoảng 40% nguyên nhân do vợ, 40% nguyên nhân do chồng và 20% còn lại nguyên nhân do cả hai người [1, 2]. Theo Tremellen (2008), cứ 20 người đàn ông thì có một người có liên quan đến hiếm muộn. Nguyên nhân hiếm muộn do nam giơi có th ́ ể do tinh trùng ít, bất thường hình thái tinh trùng, nhiễm khuẩn, xuất tinh ngược dòng, hoặc không có tinh trùng (azoospermia). Trong đó vô sinh do không có tinh trùng trong tinh dịch chiếm khoảng 5% 13,8% các trường hợp vô sinh do nam giới [3, 4, 5], và khoảng 2% không có tinh trùng trong quần thể nam giới bình thường [6]. Trong khi các kỹ thuật chẩn đoán và điều trị vô sinh nữ giới rất phát triển thì các kỹ thuật chân đoan va điêu tri cho nam gi ̉ ́ ̀ ̀ ̣ ới còn nhiều hạn chế mặc dù nguyên nhân do nam giới cũng chiếm gần một nửa các cặp vợ chồng vô sinh [7]. Không có tinh trùng trong tinh dịch là trường hợp không tìm thấy tinh trùng trong mẫu tinh dịch đã được ly tâm. Để kết luận một trường hợp không có tinh trùng cần phải xét nghiệm hai lần cách nhau 3 đến 5 ngày, không sinh hoạt tình dục trước làm xét nghiệm tinh dịch đồ từ 27 ngày [8]. Nguyên nhân của không có tinh trùng có thể là tắc nghẽn đường dẫn tinh làm cho tinh trùng không di chuyển được từ tinh hoàn qua mào tinh đến ống dẫn tinh hoặc do bản thân tinh hoàn không sản sinh ra tinh trùng. Khoảng 10 năm trước đây, các trường hợp vô sinh do không có tinh trùng thường chỉ dừng ở chẩn đoán xác định chứ chưa thể điều trị được. 1
Điều trị cho các cặp vợ chồng vô sinh không có tinh trùng chủ yếu là bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI) với tinh trùng của người hiến tặng (IAD) hoặc xin con nuôi [9]. Cùng sự tiến bộ của các kỹ thuật trong hỗ trợ sinh sản mà đầu tiên là kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (Intra Cytoplasmic Sperm InjectionICSI) đã giải quyết được rất nhiều các trường hợp vô sinh do nam giới. Sự hiểu biết sâu hơn về cơ chê bênh sinh cua vô sinh không có ́ ̣ ̉ tinh trùng do tắc nghẽn và không do tắc nghẽn sẽ giup điêu tri thanh công ́ ̀ ̣ ̀ ́ ường hợp vô sinh không có tinh trùng. cho cac tr Trên thế giới phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương noãn bằng tinh trùng lấy từ mào tinh hoặc tinh hoàn đã được một số tác giả báo cáo với kết quả khả quan. Có nhiều phương pháp lấy tinh trùng trong trường hợp không có tinh trùng trong mẫu tinh dịch trong đó phương pháp trích xuất tinh trùng bằng chọc hút từ mào tinh qua da được nhiều tác giả kết luận an toàn và hiệu quả để lấy tinh trùng thực hiện ICSI. Tại Việt Nam, lĩnh vực Hỗ trợ sinh sản đang còn non trẻ, các nghiên cứu về tiêm tinh trùng vào bào tương noãn bằng tinh trùng lấy từ mào tinh cũng còn mới, kết quả chỉ là bước đầu, số liệu còn ít, đặc biệt chưa có một nghiên cứu tiến cứu với thiết kế chặt chẽ nên chưa đánh giá được hiệu quả cũng như các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả của phương pháp này. Chính vì các vấn đề trên đây, chúng tôi thực hiện đề tài “ Nghiên cứu hiệu quả phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương noãn băng ̀ tinh trung lây t ̀ ́ ừ mao tinh trong điêu tri vô sinh ̀ ̀ ̣ ” với hai mục tiêu: Muc tiêu nghiên c ̣ ưu: ́ 2
̉ ặc điểm và môt sô yêu tô liên quan đên vô sinh nam không 1. Mô ta đ ̣ ́ ́ ́ ́ co tinh trung đ ́ ̀ ược chọc hút mào tinh tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản. ́ ̣ ̉ 2. Đanh gia hiêu qua và m ́ ột số yếu tố ảnh hưởng kết quả thu tinh ̣ ́ ̣ trong ông nghiêm băng ph ̀ ương pháp choc hut tinh trùng t ̣ ́ ừ mao tinh ̀ ̀ ̀ ương noan cac tr qua da/tiêm tinh trung vao bao t ̀ ̃ ́ ương h ̀ ợp vô sinh không co tinh trung do t ́ ̀ ắc nghẽn. Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Một số khái niệm về vô sinh Vô sinh là tình trạng một cặp vợ chồng không có thai sau một năm chung sống, sinh hoạt tình dục thường xuyên, không dùng bất cứ một biện pháp tránh thai nào [10, 11, 12]. Trong trường hợp nguyên nhân vô sinh đã rõ ràng thì việc tính thời gian không được đặt ra nữa. Đối với các cặp vợ chồng đã lớn tuổi hoặc có các yếu tố nguy cơ thì nên thăm dò sớm để co kê hoach can thi ́ ́ ̣ ệp điều trị, tiết kiệm thời gian vì khi người phụ nữ càng lớn tuổi thì khả năng có thai càng khó khăn [13]. Vô sinh nguyên phát hay còn gọi là vô sinh I là trường hợp người phụ nữ chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát hay còn gọi là vô sinh II là trươc đo ng ́ ́ ười phụ nữ đã có thai ít nhất một lần. Vô sinh nữ là vô sinh mà nguyên nhân hoàn toàn do người vợ còn vô sinh nam là vô sinh mà nguyên nhân hoàn toàn do người chồng. Vô sinh không rõ nguyên nhân là trường hợp cặp vợ chồng đã được làm tất cả các xét nghiệm thăm dò hiên co nh ̣ ́ ưng không tìm được nguyên nhân vô sinh. 1.2. Tình hình vô sinh trên thế giới và Việt Nam. 3
Tỷ lệ vô sinh trên thế giới thay đổi theo từng nước và từng nghiên cứu nhưng nhìn chung đều có xu hướng tăng lên trong những năm gần đây. Oakley và cộng sự nghiên cứu 60.000 phụ nữ tại Anh (2008) có tới 16% phụ nữ đã từng phải đi khám vì lý do hiếm muộn trong đó có 8% cần phải điều trị mới có khả năng có thai [14]. Nghiên cứu của Safarinnejad và cộng sự năm 2008 trên 12.285 cặp vợ chồng tại Iran, tỷ lệ vô sinh là 8%, trong đó vô sinh nguyên phát là 4,6%, và tỷ lệ vô sinh nguyên phát tăng dần từ 2,6% trong giai đoạn 19851989 đến 5,5% trong giai đoạn 19952000 [15]. Theo báo cáo của Karl và cộng sự về tỷ lệ vô sinh của các nước đang phát triển tại hội nghị thường niên Hội nội tiết sinh sản người châu Âu (2008), tỷ lệ vô sinh dao động từ 5% đến 25,7% tuỳ từng nước [16]. Vahidi và cộng sự (2009) nghiên cứu trên 10.783 phụ nữ ở lứa tuổi 1949 tuổi tại Iran cho thấy tỷ lệ vô sinh nguyên phát là 24,9% [17]. Theo ̀ ̣ Wilkes va công sự (2009), ty lê vô sinh tai Anh la 9%, tuôi trung binh cua ̉ ̣ ̣ ̀ ̉ ̀ ̉ ngươi v ̀ ợ la 31 tuôi va th ̀ ̉ ̀ ời gian vô sinh trung binh la 18 thang [18]. ̀ ̀ ́ ̀ ̣ Theo Bovin va công sự (2007), ty lê vô sinh cua cac n ̉ ̣ ̉ ́ ươc kem phat ́ ́ ́ ̉ ̣ triên dao đông từ 6,9 đên 9,3% [ ́ ̉ ̣ ̉ ́ ươc châu Phi 19]. Ty lê vô sinh cua cac n ́ cao hơn nhiêu t ̀ ừ 9% đên 21,2%, ca biêt ́ ́ ̣ ở Nigeria ty lê vô sinh lên t ̉ ̣ ới 20 30% [20]. ̀ ̣ Theo Bhattacharya va công sự (2009) điêu tra 4.466 phu n ̀ ̣ ữ ở miên ̀ ́ ́ ̉ ̣ đông băc Scotland cho thây ty lê vô sinh la 19,3% [21]. Theo Adeniji và ̀ Ikechebelu nghiên cưu tai Nigeria (2003), ty lê vô sinh nam dao đông t ́ ̣ ̉ ̣ ̣ ừ 23 ̀ ừng vùng tiến hành nghiên cứu [22, 23]. đên 46% tuy t ́ Tại Việt Nam theo điều tra dân số trên toàn quốc năm 1982 thì tỷ lệ vô sinh là 13%. Theo Nguyễn Khắc Liêu tại Viện Bảo vệ bà mẹ và trẻ sơ sinh (19931997) thì vô sinh nữ là 55,4%, vô sinh nam là 35,6% và 4
vô sinh không rõ nguyên nhân là 10% [24]. Theo Nguyễn Thành Như tại bệnh viện Bình dân (2001) thì vô sinh nam chiếm 30% các trường hợp [25], còn theo Văn Thị Kim Huệ tại bệnh viện Phụ sản trung ương Huế (2002) thì tỷ lệ vô sinh nam là 30%, nữ là 51,81% và do cả hai người là 16,36% [26]. Tuy nhiên các nghiên cứu này chủ yếu tiến hành tại các cơ sở y tế chư không phải trên cộng đồng nên các tỷ lệ này chỉ mang tính chất tương đối, không đại diện được cho cả nước. Năm 2010, đề tài nghiên cứu cấp nhà nước của Nguyễn Viết Tiến và cộng sự điều tra trên 14.396 cặp vợ chồng trên cả nước, trong độ tuổi sinh đẻ cho thấy tỷ lệ vô sinh ở Việt nam là 7,7%, trong đó 3,9% vô sinh nguyên phát và 3,8% vô sinh thứ phát [27]. Các nghiên cứu cả trong và ngoài nước đều cho thấy tỷ lệ vô sinh khá cao trong đó tỷ lệ vô sinh nam cũng tương đương với tỷ lệ vô sinh nữ. Để hiểu được rõ hơn cơ chế bệnh sinh của vô sinh nam chúng tôi trình bày một số nội dung về giải phẫu và sinh lý cơ quan sinh dục nam có liên quan đến vô sinh nam, đặc biệt là vô sinh nam không có tinh trùng. 1.3. Giải phẫu và sinh lý cơ quan sinh dục nam. 1.3.1. Đặc điểm giải phẫu cơ quan sinh dục nam Cơ quan sinh dục nam gồm hai tinh hoàn nằm trong bìu, đường dẫn tinh, các tuyến của đường dẫn tinh và dương vật. Tinh hoàn hình trứng có chiều dài 4,1 5,2cm và chiều rộng 2,5 3,3cm. Tre m ̉ ơi đe, thê ́ ̉ ̉ ́ ̀ ̉ ̀ ươi tr tich tinh hoan khoang 3ml va ng ̀ ưởng thanh là 15ml đên 30ml [28]. ̀ ́ Mỗi tinh hoàn có khoảng 150 đến 200 tiểu thuỳ được ngăn cách bằng các vách xơ, mỗi tiểu thuỳ được cấu tạo từ 3 đến 4 ống sinh tinh, có chức năng sản xuất ra tinh trùng. Ống sinh tinh có chiều dài khoảng 30cm đến 150cm với đường kính 150 đến 200 micromet xếp lại với nhau. Xen giữa các ống sinh tinh là các tế bào Leydig có chức năng bài tiết testosteron. 5
Ống sinh tinh chiêm ́ tơí 99% thể tich ́ tinh hoan, ̀ trong khi cać tế bao ̀ ̉ Leydig chiêm khoang 1% th ́ ể tích [28]. Các ống sinh tinh sẽ đổ vào các ống thẳng, tiếp đến là lưới tinh hay còn gọi là lưới Haller nằm trong trung thất của tinh hoàn. Lưới tinh đổ vào khoảng 20 ống ra, các ống ra tiến vào đoạn đầu mào tinh tạo thành các ống mào tinh. Các ống mào tinh hợp dần với nhau để tạo thành một ống dẫn tinh duy nhất nằm trong thừng tinh cung v ̀ ơi mach mau, ́ ̣ ́ thân kinh và mô liên k ̀ ết [29]. Các ống mào tinh có chiều dài lên tới 5 đến 6 mét trong khi mao tinh ch ̀ ỉ dai khoang 4 đên 5cm nên các ̀ ̉ ́ ống này phải bện chặt với nhau. ̀ ̀ ̀ ̀ ́ ̀ ́ ơi day năm Mào tinh gôm ba phân, đâu mao tinh co hinh tam giac, h ̀ ̀ ở sat c ́ ực trên cua tinh hoan, thân mao tinh năm doc theo tinh hoan va đuôi ̉ ̀ ̀ ̀ ̣ ̀ ̀ ̉ ̀ ̣ mao tinh nho [30]. Theo Clavert va công s ̀ ự (1995), mao tinh rât it co kha ̀ ́ ́ ́ ̉ ̀ ́ ̣ ́ ̃ ̣ ́ năng đê khang do vây rât dê bi cac nhiêm trung th ̃ ̀ ứ phat sau viêm nhiêm ́ ̃ đường tiêt niêu và khi b ́ ̣ ị viêm tắc đường dẫn tinh sẽ dẫn đến vô sinh do không có tinh trùng do tắc nghẽn [31]. 6
Hình 1.1. Cấu tạo tinh hoàn và mào tinh [32] Các tuyến phụ của đường dẫn tinh bao gồm túi tinh, tuyến tiền liệt, tuyến hành niệu đạo và các tuyến niệu đạo. Nhiệm vụ của các tuyến này là bài tiết các dịch hoà lẫn với tinh trùng để tạo thành tinh dịch. 1.3.2. Sinh ly qua trinh sinh tinh ́ ́ ̀ [33, 34]. Quá trình sinh tinh diễn ra liên tục từ lúc bắt đầu dậy thì cho đến tận cuối đời và được chia ra bốn giai đoạn: tinh nguyên bào, tinh bào, tinh tử và tinh trùng trưởng thành. 1.3.2.1. Giai đoạn tinh nguyên bào. Các tế bào mầm sinh dục trong ống sinh tinh sẽ biệt hoá thành các tinh nguyên bào, tinh nguyên bào phân chia gián phân để tăng nhanh về số lượng. Một số tinh nguyên bào biệt hoá thành tinh bào I. Tinh nguyên bào được chia làm 3 loại dựa vào đặc điểm của nhân tế bào: Loại A sẫm màu: (tinh nguyên bào chủng): tinh nguyên bào A là những tế bào mầm nằm trong ống sinh tinh, có khả năng gián phân thường xuyên để tạo ra hai tế bào con: một tế bào có khả năng gián phân để làm nguồn dự trữ sinh tinh vô hạn, tế bào còn lại sẽ biệt hoá thành tinh nguyên bào loại A nhạt màu. Loại A nhạt màu (tinh nguyên bào bụi): sau vài lần phân chia, tinh nguyên bào bụi biệt hoá thành tinh nguyên bào loại B. Loại B (tinh nguyên bào vảy): loại này gián phân để tăng số lượng tế bào. Tinh nguyên bào vảy biệt hoá thành tinh bào I có bộ nhiễm sắc thể lưỡng bội 2n = 46. 1.3.2.2. Giai đoạn tinh bào. Ở giai đoạn này, tinh bào I tiến hành giảm phân lần 1 tạo nên 2 tinh bào II, mỗi tinh bào II có bộ nhiễm sắc thể đơn bội n = 23. Các 7
nhiễm sắc thể giới tính X và Y cũng phân ly cho hai tinh bào. Tinh bào II vừa được sinh ra sẽ tiến hành giảm phân lần 2 ngay để thành tinh tử (tiền tinh trùng). Mỗi tinh tử mang bộ nhiễm sắc thể đơn bội. Giảm phân lần 1 thường diễn ra trong khoảng 24 ngày, trong khi đó giảm phân lần 2 chỉ xảy ra trong vài giờ, do vậy trên phiến đồ cắt ngang tinh hoàn ít khi tìm thấy tinh bào II. 1.3.2.3. Giai đoạn tinh tử. Tinh tử được hay tiền tinh trùng sinh ra sau giảm phân có bộ nhiễm sắc thể đơn bội n = 23. Có hai loại tinh tử: loại mang nhiễm sắc thể X và loại mang nhiễm sắc thể Y. Tinh tử không phân chia mà trải qua quá trình biệt hoá để trở thành tinh trùng, quá trình này gồm bốn hiện tượng chính liên quan đến những biến đổi hình thái của tinh tử. 8
Hình 1.2. Quá trình hình thành tinh trùng [32] Tạo túi cực đầu: Bộ Golgi biến đổi tạo thanh túi cực đầu, các hạt giàu glycoprotein xuất hiện trong những túi của bộ Golgi. Các túi này hợp thành một túi duy nhất nằm sát với cực trên của nhân. Tạo mũ cực đầu: đặc trưng của giai đoạn này là nhân cô đặc, dẹt ra, túi cực đầu trải rộng ôm lấy nửa cực trước của nhân tạo ra “mũ cực đầu”. Tạo đoạn cổ và dây trục: nhờ những biến đổi của hai tiểu thể trung tâm gần và xa di chuyển về phía cực của nhân đối lập với cực có túi cực đầu. 9
Loại bỏ bào tương: bào tương lan dần về phía sau đuôi tinh trùng, để lại một lớp mỏng xung quanh túi cực đầu, nhân và đoạn cổ tinh trùng. Khối bào tương hơi phình lên, gọi là “giọt bào tương”. Tinh tử trưởng thành (tinh trùng chưa trưởng thành) không còn dính với nhau mà tách ra và đi vào lòng ống sinh tinh. Các thành phần không cần thiết sẽ bị loại bỏ trong quá trình biệt hoá và được các tế bào Sertoli thực bào. Dấu hiệu để nhận biết tinh trùng chưa trưởng thành hoàn toàn là còn giọt bào tương còn bám quanh cổ tinh trùng. Hình 1.3. Các giai đoạn biệt hoá từ tinh tử thành tinh trùng [32]. 1.3.2.4. Giai đoạn trưởng thành tinh trùng. Thời gian để hoàn tất một chu kỳ tạo tinh trùng khoảng 64 – 72 ngày. Tinh trùng chưa trưởng thành không có khả năng tự thụ tinh. Do 10
đó, tinh trùng lấy ra từ ống sinh tinh và phần đầu của mào tinh không có khả năng di động và không thể tự thụ tinh được với noãn. Tinh trùng sẽ trưởng thành trong khi di chuyển ở mào tinh (khoảng 20 ngày). Tuy vậy, sự trưởng thành này chỉ về mặt hình thái. Để có thể thụ tinh tự nhiên với noãn, tinh trùng trưởng thành còn phải tiếp tục hoàn thiện về mặt chức năng. Các bước hoàn thiện bao gồm sự trưởng thành về sinh lý, sinh hoá cũng như chuyển hoá. Khi di chuyển trong đường sinh dục nữ, chức năng của tinh trùng sẽ được hoạt hoá. Trong thụ tinh ống nghiệm, hiện tượng hoạt hóa này xảy ra khi tinh trùng gặp môi trường nuôi cấy thuận lợi và được tách bỏ khỏi tinh tương có chứa những yếu tố ức chế hoạt hóa tinh trùng. Khi chọc hút tinh hoàn hay mào tinh để lấy tinh trùng (TESA, PESA, MESA…), người ta thấy rằng tinh trùng lấy ở tinh hoàn thụ tinh kém kể cả khi cho thụ tinh bằng phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương noãn [35], và nếu có thai thì tỷ lệ sảy thai cũng cao hơn so với tinh trùng từ mào tinh [36, 37]. Tỷ lệ thụ tinh sau tiêm vào bào tương noãn bằng tinh trùng lấy từ mào tinh cũng gần tương đương so với tinh trùng lấy từ mẫu mẫu xuất tinh [38]. Những trường hợp cho tinh trùng từ mào tinh thụ tinh với noãn bằng phương pháp thụ tinh ống nghiệm thông thường thì khả năng thụ tinh cũng rất kém. Đây là cơ sở của phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương noãn cho các trường hợp chọc hút tinh trùng từ mào tinh. 11
Hình 1.4. Tinh trùng trưởng thành [39] 1.3.3. Điều hoà nội tiết nam giới Vùng dưới đồi bài tiết hormon GnRH theo dạng xung có tác dụng kích thích tuyến yên tổng hợp và bài tiết ra hormon FSH và LH. Cũng giống như vùng dưới đồi, tuyến yên bài tiết hai hormon này dưới dạng xung. Tại tinh hoàn FSH gắn vào các thụ thể trên bề mặt tế bào Sertoli, kích thích sản xuất tinh trùng, ngoài ra trên tế bào Sertoli còn có các thụ thể tiêp nhân testosteron, c ́ ̣ ả FSH và testostosteron đều cần thiết cho quá trình sản sinh tinh trùng [40]. Các tế bào Leydig có tác dụng tổng hợp và bài tiết ra hormon testosteron. Ở nam giới bình thường, mỗi ngày bài tiết khoảng 6mg testosterone, trong đó khoảng 98% tồn tại dưới dạng gắn kết với SHBG và albumin, chỉ có môt phân nho testosterone ̣ ̀ ̉ ở dạng tự do mới có hoạt tính sinh học. Hormon LH của vùng dưới đồi kích thích các tế bào Leydig tổng hợp và bài tiết testosterone. 1.4. Nguyên nhân vô sinh nam Nguyên nhân chính vô sinh nam là do giảm sinh tinh mà nguyên nhân có thể do di truyền, do biến chứng của các bệnh làm suy giảm chức 12
năng sinh tinh của tinh hoàn hoặc các biến chứng gây viêm tắc đường dẫn tinh [41]. Theo nghiên cứu của Aribary (1995), có tới 35,2% vô sinh nam do bất thường tinh dịch đồ [42]. Theo Trần Đức Phấn (2001), các cặp vợ chồng vô sinh có 44% tinh dịch đồ bất thường [43], còn theo Phạm Như Thảo (2003) tỷ lệ này là 54,4% [44]. Theo Kuku va Osegbe ̀ (1989), nam giới vô sinh phân l ̀ ơn co tiên s ́ ́ ̀ ử nhiêm khu ̃ ẩn đường tiêt niêu ́ ̣ ̣ sinh duc [45]. 1.4.1. Nguyên nhân trước tinh hoàn 1.4.1.1. Nguyên nhân suy vùng dưới đồi tuyến yên Cũng tương tự như vô sinh do suy vùng dưới đồi tuyến yên ở nữ giới, vô sinh do suy vùng dưới đồi tuyến yên ở nam giới rất hiếm gặp, nhưng có thể điều trị được bằng liệu pháp hỗ trợ hormon. Suy vùng dưới đồi bẩm sinh thường gặp là hội chứng Kallmann, bệnh nhân không dậy thì, tinh hoàn nhỏ và hệ thống lông không phát triển, có thể kèm theo dị tật sứt môi hở hàm ếch, teo thận, cử động nhãn cầu bất thường, sa mi mắt, và đôi khi cơ quan thính giác cũng có thể bị ảnh hưởng, nồng độ hormon gonadotropin và steroid sinh dục thấp, kèm theo tổn thương khứu giác. 30% các trường hợp do nguyên nhân đột biến gen KAL1, FGFR1, PROK2, PROKR2 và gen FGF8 [46]. Suy tuyến yên có thể gặp suy toàn bộ hoặc suy từng phần của thuỳ trước tuyến yên. Khi phần tuyến bài tiết FSH và LH bị tổn thương sẽ biểu hiện bệnh cảnh của suy sinh dục. Nguyên nhân suy tuyến yên có thể gặp trước dậy thì hoặc sau đẻ do mất máu gây hoại tử tuyến yên (hội chứng Sheehan). U vùng sọ hầu, khối u cạnh tuyến yên, tổn thương não, tia xạ vùng não, nhồi máu tuyến yên sau bệnh lý nặng toàn thân, chảy máu não thất, nhiễm khuẩn...là các nguyên nhân gây ra suy tuyến yên. 13
1.4.1.2. Nguyên nhân do tăng prolactin máu. Tăng prolactin máu chiếm 11% các trường hợp nam giới vô sinh do ít tinh trùng và chiếm 16% các trường hợp có rối loạn cương dương. Là nguyên nhân hay gặp nhất trong số các nguyên nhân rối loạn nội tiết vùng dưới đồi tuyến yên [47, 48]. Khi nồng độ prolactin máu tăng cao sẽ ức chế tuyến yên bài tiết FSH và LH, ức chế tinh hoàn bài tiết testosterone và ức chế sản xuất tinh trùng, biểu hiện lâm sang la vô sinh ̀ ̀ do giảm mật độ tinh trùng [49]. Tăng prolactin máu có thể găp trong suy gan, s ̣ ử dụng một số thuốc gây tăng tiết prolactin (thuốc chẹn beta, phenothiazine, leuroleptic, thuốc chống trầm cảm loại tricyclic, verapamil, methyl dopa, reserpin, metoclopramid, opiat, cocain, chẹn H2, estrogen) hoăc do kh ̣ ối u tuyến yên (microadenome hoặc macroadenome) gây bài tiết prolactin. Các bệnh nhân tăng prolactin thường giảm nhu cầu tình dục, rối loạn cương dương, tuyến vú to, bài tiết sữa, đau đầu, nhìn mờ do khối u tuyến yên chèn ép [50]. 1.4.1.3. Nguyên nhân do bệnh lý tuyến giáp. Hormon tuyến giáp có liên quan chặt chẽ đến chức năng sinh dục, giảm hormon tuyến giáp trong bệnh lý suy giáp trạng dẫn đến suy giảm ham muốn tình dục và giảm cương dương. Nồng độ hormon T4 cũng liên quan mật thiết đến mật độ tinh trùng, do vậy các bệnh nhân bị suy tuyến giáp cần điều trị bổ sung hormon tuyến giáp. Ngược lại bệnh nhân cường giáp mật độ và tỷ lệ tinh trùng di động cũng giảm do nồng độ testosterone giảm, tăng globulin gắn kết hormon sinh dục và tăng hormon LH. Một số nghiên cứu ghi nhận tinh dịch đồ trở về bình thường 912 tháng sau khi chức năng tuyến giáp trở 14
về bình thường. Khoảng 0,5% nam giới vô sinh do rối loạn chức năng tuyến giáp [51]. 1.4.1.4. Nguyên nhân do tăng hormon tuyến thượng thận. Bệnh lý tuyến thượng thận thường gặp là hội chứng Cushing, nguyên nhân do tuyến yên tăng tiết ACTH, do đó kích thích tuyến thượng thận tăng bài tiết cortisol. Cushing thường gặp ở nữ giới hơn nam giới, với tỷ lệ 8 nữ/1 nam. Trên nam giới bị mắc bệnh này thì nồng độ hormon LH và testosterone giảm thấp. Có rất ít nghiên cứu về liên quan giữa bệnh này với suy tinh hoàn nhưng một số ít nam giới biểu hiện giảm mật độ tinh trùng khi bị Cushing. Nếu sinh thiết tinh hoàn thì sẽ thấy biểu hiện giảm quá trình sản sinh tinh trùng, màng đáy của ống sinh tinh dày lên và giảm số lượng tế bào Leydig [52]. 1.4.1.5. Nguyên nhân do đái tháo đường. Bệnh đái tháo đường có thể gây vô sinh do bệnh nhân bị liệt dương. Có tơi 50% b ́ ệnh nhân đái tháo đường bị liệt dương, ngoài ra các bệnh nhân đái tháo đường cũng biểu hiện rối loạn xuất tinh. Ngoài ra chức năng sinh tinh của các bệnh nhân đái tháo đường cũng bị ảnh hưởng, tuy nhiên người ta chưa biết chính xác cơ chế đái tháo đường gây giảm sinh tinh. 1.4.1.6. Nguyên nhân do đột biến di truyền. Hội chứng Klinerfelter là một bất thường do đột biến hay gặp với tỷ lệ khoảng 1/600 trường hợp thai bình thường và 1/300 trường hợp sảy thai và cũng rất hay gặp trên các bệnh nhân vô sinh không có tinh trùng. Khoảng 80% bệnh nhân mang bộ nhiễm sắc thể 47XXY và 20% thể khảm 47XXY/46XY. 1.4.2. Nguyên nhân tại tinh hoàn. 1.4.2.1. Tinh hoàn lạc chỗ. 15
Tinh hoàn lạc chỗ là một bất thường bẩm sinh cơ quan sinh dục nam chiếm khoảng 25% trẻ mới sinh, trẻ non tháng gặp nhiều hơn trẻ đủ tháng. Các bất thường có thể gây ra khi tinh hoàn lạc chỗ là thoái hoá tế bào mầm, tỷ lệ tế bào thoái hoá nhiều hay ít phụ thuộc vào vị trí lac chỗ ̣ của tinh hoàn ở trong ổ bụng hay trong ống bẹn. Nếu tinh hoàn lạc chỗ thì bắt đầu từ năm thứ hai sau đẻ trở đi số lượng tế bào mầm trong tinh hoàn bắt đầu giảm đi đáng kể, chính vì vậy các tác giả khuyến cáo cần phải điều trị sớm cho bệnh nhân trước thời điểm này. Phẫu thuật hạ tinh hoàn trước tuổi dậy thì sẽ giảm được nguy cơ này, tuy nhiên cần phẫu thuật sớm mới bảo toàn được chức năng sinh tinh [53]. 1.4.2.2. Suy tinh hoàn. Suy tinh hoàn đơn thuần hiếm gặp, mà thường gặp sau điều trị ung thư bằng tia xạ hoặc hoá chất. Có thể suy chức năng tế bào Leydig mà biểu hiện tăng nồng độ hormon LH kèm theo giảm testosterone, tuy nhiên do các tế bào sinh tinh dễ nhạy cảm hơn so với tế bào Leydig nên các bệnh nhân này thường bị vô sinh hơn, biểu hiện bằng giảm các chỉ số trên xét nghiệm tinh dịch đồ [54]. 1.4.2.3. Quai bị biến chứng teo tinh hoàn. Quai bị biến chứng viêm tinh hoàn là nguyên nhân viêm nhiễm hay gặp nhất. Bệnh ít khi xảy ra trươc tu ́ ổi dậy thì nhưng lại khá phổ biến sau tuổi dậy thì. Viêm tinh hoàn hai bên gặp khoảng 25% các trường hợp bệnh nhân bị quai bị. Tràn dịch màng tinh hoàn, phù nề, chèn ép gây thiếu máu nuôi dưỡng là nguyên nhân gây ảnh hưởng đến chức năng sinh tinh trùng. 16
Trước đây người ta phòng thiếu máu tinh hoàn khi bị quai bị bằng cách rạch bao xơ tinh hoàn để giải phóng độ căng, tuy nhiên thiếu máu ̉ đã xay ra t ừ trước khi bệnh nhân đến viện do vậy dù có rạch cũng không giúp phòng ngưa đ ̀ ược biến chứng này. 1.4.2.4. Giãn tĩnh mạch thừng tinh. Cơ chế sinh bệnh của giãn tĩnh mạch thừng tinh gây ra vô sinh chưa được biết một cách chính xác. Tỷ lệ giãn tĩnh mạch thừng tinh cũng thay đổi tuỳ theo nhóm tuổi, ở trẻ 26 tuổi tỷ lệ này là 0,79%; 710 tuổi là 0,96%; 1114 tuổi là 7,8% và 1519 tuổi là 14,1%. Người ta ước tính tỷ lệ giãn tĩnh mạch thừng tinh chiếm khoảng 20% trong nhóm nam giới bình thường còn trong nhóm vô sinh thì tỷ lệ này là 40% [55]. Theo nghiên cứu của Tổ chức Y tế Thế Giới trên 9.034 nam giới, có 25,6% nam giới xét nghiệm tinh dịch đồ bất thường có bị giãn tĩnh mạch thừng tinh [56]. Cấu tạo giải phẫu của tĩnh mạch thừng tinh có thể là nguyên nhân gây ra giãn tĩnh mạch thừng tinh, sự không hoàn chỉnh của van tĩnh mạch gây ra dòng máu tĩnh mạch phản hồi lại gây ra tăng áp lực thuỷ tĩnh cũng là nguyên nhân chủ yếu gây giãn tĩnh mạch thừng tinh. Chẩn đoán giãn tĩnh mạch thừng tinh chủ yếu dựa vào khám lâm sàng Giãn tĩnh mạch độ 0 (tiền lâm sàng) chỉ có thể phát hiện bằng siêu âm doppler khi thăm khám lâm sàng nghi ngờ giãn tĩnh mạch thừng tinh [57]. Giãn tĩnh mạch thừng tinh độ 0 không liên quan đến vô sinh và cũng không có chỉ định điều trị [58]. Giãn độ I: khó quan sát nhưng có thể sờ thấy búi tĩnh mạch giãn khi bệnh nhân làm nghiệm pháp Valsalva. Giãn độ II: có thể nhìn thấy búi giãn và sờ thấy búi tĩnh mạch giãn mà không cần làm nghiệm pháp Valsalva. 17
Giãn độ III: nhìn thấy búi tĩnh mạch giãn một cách dễ dàng, búi tĩnh mạch giãn to. Về mặt tế bào học thì các bệnh nhân giãn tĩnh mạch thừng tinh biểu hiện mất liên kết các tế bào trong ống sinh tinh, tinh trùng dừng ở các giai đoạn phát triển khác nhau, thành ống sinh tinh mỏng nên lòng ống rộng ra [59]. Nghiên cứu của WHO cho thấy ở các bệnh nhân giãn tĩnh mạch thừng tinh có nồng độ testosterone thấp hơn so vơi ng ́ ười bình thường, do vậy sẽ ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh mà biểu hiện trên tinh dịch đồ là giảm mật độ tinh trùng, giảm tỷ lệ tinh trùng di động cũng như tỷ lệ tinh trùng bình thường [56]. Ngoài ra người ta cũng thấy ở các bệnh nhân bị giãn tĩnh mạch thừng tinh thì khả năng bám của tinh trùng vào màng zona của noãn cũng kém hơn so với các tinh trùng bình thường [60]. Cơ chế bệnh sinh của giãn tĩnh mạch thừng tinh gây ra bất thường tinh dịch đồ được cho rằng tăng nhiệt độ tai biu là y ̣ ̀ ếu tố chinh gây ra. ́ 1.4.2.5. Xoắn tinh hoàn. Xoắn tinh hoàn có thể làm giảm hoặc mất hoàn toàn chức năng sản xuất tinh trùng, dẫn đến giảm số lượng tinh trùng hoặc không có tinh trùng nếu xoắn cả hai bên. Khi tinh hoàn bị xoắn thì đầu tiên làm cắt đứt nguồn máu trở về qua tĩnh mạch và sau đó là cắt đứt nguồn máu đến nuôi dưỡng qua đường động mạch, kết quả là biểu mô sinh tinh bị thiếu máu, hoại tử. Bệnh nhân biểu hiện đau nhiều vùng tinh hoàn, tinh hoàn có thể căng, xung huyết, doppler có thể thấy biểu hiện giảm dòng máu đến tinh hoàn. Xoắn có thể một hoặc hai bên tinh hoàn nhưng trong một số trường hợp xoắn một bên nhưng sau đó sinh ra kháng thể kháng tinh trùng gây vô sinh cho bệnh nhân. 1.4.2.6. Chấn thương tinh hoàn. 18
Chấn thương tinh hoàn thường gặp ở trẻ nhỏ, tuy nhiên y văn có ghi nhận một số nguyên nhân như đỡ đẻ ngôi mông ở trẻ trai, chấn thương của các vận động viên. Sang chấn có thể bị phù nề hoặc bị tụ máu, vì vỏ bao tinh hoàn chắc và không có tinh chất đàn hồi nên trong cả hai trường hợp phù nề hay tụ máu đều làm tăng áp lực trong tinh hoàn, dẫn đến làm giảm dòng máu đến nuôi dưỡng tinh hoàn, thiếu máu dẫn đến làm tổn thương biểu mô sinh tinh. Chấn thương tinh hoàn đôi khi cũng làm chấn thương mào tinh gây đứt ống dẫn tinh, làm không có tinh trùng. Sang chấn tinh hoàn làm cho tinh trùng tiếp xúc với hệ thống miễn dịch của cơ thể, gây ra kháng thể kháng tinh trùng. 1.4.2.7. Khối u tế bào Leydig. Khối u tế bào Leydig rất hiếm gặp nhưng cũng được mô tả chi tiết về nguyên nhân của suy tuyến yên có nồng độ androgen bình thường và tăng nồng độ estrogen. Bệnh nhân biểu hiện giảm sinh tinh trùng, cương đau vú do tăng chuyển hoá testosterone thành estradiol. Điều trị có thể bằng cách cắt bỏ tinh hoàn hoặc nếu là khối u lành tính thì chỉ cần cắt bỏ khối u thì cũng có thể hồi phục được chức năng sản sinh tinh trùng. 1.4.3. Nguyên nhân sau tinh hoàn. 1.4.3.1. Teo ống dẫn tinh bẩm sinh. Ống dẫn tinh có đường kính khoảng 3mm, nằm trong thừng tinh. Chẩn đoán teo ống dẫn tinh bằng thăm khám lâm sàng. Khoảng 25% bệnh nhân teo ống dẫn tinh một bên và 10% bệnh nhân teo ống dẫn tinh hai bên có kèm theo teo một bên thận [61]. Teo ống dẫn tinh thường kèm theo teo túi tinh. Các bệnh nhân teo ống dẫn bẩm sinh tinh hai bên 19
thường biểu hiện giảm thể tích tinh dịch, giảm lượng fructose cũng như độ pH trong tinh dịch. 1.4.3.2. Thắt ống dẫn tinh. Thắt ống dẫn tinh là phương pháp triệt sản vĩnh viễn, khoảng 2 6% nam giới thắt ống dẫn tinh có nguyện vọng nối lại ống dẫn tinh [62]. Điều trị có thể bằng cách nối lại ống dẫn tinh hoặc cũng có thể áp dụng phương pháp hỗ trợ sinh sản tuỳ thuộc vào bệnh cảnh của từng cặp vợ chồng. 1.4.3.3. Tắc ống phóng tinh. Tắc ống phóng tinh chiếm khoảng 15% các trường hợp vô sinh không có tinh trùng [63], còn theo Jequier thì tỷ lệ này chỉ là 2% các bệnh nhân tắc nghẽn đường dẫn tinh [64]. Tắc ống phóng tinh có thể tắc ở đoạn xa hoặc tắc toàn bộ ống phóng tinh. Đặc điểm các bệnh nhân không có tinh trùng do tắc ống phóng tinh là thể tích tinh dịch ít, xét nghiệm tinh dịch đồ có thể là không có tinh trùng hoặc tinh trùng ít, nồng độ fructose trong tinh dịch thấp, nồng độ FSH huyết thanh bình thường. 1.4.3.4. Xuất tinh ngược dòng. Xuất tinh ngược dòng là hậu quả của đóng cổ bàng quang không hoàn toàn vào thời điểm xuất tinh làm cho tinh dịch không phóng ra ngoài được mà chảy vào bàng quang. Trên lâm sàng bệnh nhân vẫn có cảm giác xuất tinh nhưng thể tích tinh dịch ít, xét nghiệm tinh dịch đồ mật độ ít hoặc không có tinh trùng. Nếu lấy mẫu nước tiểu xét nghiệm sẽ tìm thấy tinh trùng. Xuất tinh ngược dòng có thể là hoàn toàn khi toàn bộ tinh dịch xuất ngược vào bàng quang hoặc không hoàn toàn khi vẫn có một lượng tinh dịch được xuất ra ngoài. Xuất tinh ngược dòng là một bất thường hay gặp nhất trong số các rối loạn xuất tinh, chiếm khoảng 0,3 đến 2% các trường hợp vô sinh do nam giới [65]. 20