Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số cytokin huyết thanh và hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng Isotretinoin kết hợp azithromycin

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:147

Thêm vào BST

Báo xấu

2
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu một số cytokin huyết thanh và hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng Isotretinoin kết hợp Azithromycin" trình bày các nội dung chính sau: Xác định nồng độ một số cytokin (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 và IL17) trong huyết thanh bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng trước và sau điều trị; Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số cytokin huyết thanh và hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng Isotretinoin kết hợp azithromycin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ----------------------------------------- MAI PHI LONG NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CYTOKIN HUYẾT THANH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH TRỨNG CÁ THÔNG THƯỜNG MỨC ĐỘ VỪA VÀ NẶNG BẰNG ISOTRETINOIN KẾT HỢP AZITHROMYCIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2024
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 MAI PHI LONG NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CYTOKIN HUYẾT THANH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH TRỨNG CÁ THÔNG THƯỜNG MỨC ĐỘ VỪA VÀ NẶNG BẰNG ISOTRETINOIN KẾT HỢP AZITHROMYCIN Ngành/Chuyên ngành: Nội khoa/Da liễu Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS. Châu Văn Trở 2. PGS.TS. Đặng Văn Em HÀ NỘI - 2024
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan: 1. Đây là luận án do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của 2 Thầy: - PGS.TS. Châu Văn Trở - PGS.TS. Đặng Văn Em 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 30 tháng 01 năm 2024 Tác giả Mai Phi Long
LỜI CÁM ƠN Để hoàn thành luận án, trước hết tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến hai Thầy hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Châu Văn Trở và PGS.TS Đặng Văn Em đã định hướng cho tôi từ những ngày đầu tiên lựa chọn đề tài nghiên cứu, đồng thời luôn đồng hành hướng dẫn, giúp đỡ cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi cũng xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn chân thành tới: Ban Giám Đốc, Phòng Sau Đại học, Bộ môn-Khoa Da liễu dị ứng của Viện Nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã tiếp nhận và tạo mọi điều kiện cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu. Ban Giám Hiệu, Ban Chủ nhiệm Bộ môn Da liễu, trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch đã tạo điều kiện cho tôi được học tập, nghiên cứu tại Viện Nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108. Ban Giám Đốc và quý đồng nghiệp tại Bệnh viện Da liễu TP.HCM đã tạo điều kiện thuận lợi và hỗ trợ tôi rất nhiều trong quá trình thu thập mẫu nghiên cứu tại bệnh viện. Trung tâm Y Sinh học Phân Tử, Đại học Y Dược TP.HCM đã tận tình giúp đỡ tôi trong qua trình thực hiện các xét nghiệm miễn dịch. Tôi bày tỏ lòng biết ơn chân thành nhất tới các bệnh nhân trứng cá đã đồng ý tham gia nghiên cứu để tôi thực hiện được nghiên cứu này. Cuối cùng, tôi cảm ơn chân thành đến gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn đồng hành, động viên và tạo mọi điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án. Hà Nội, ngày 30 tháng 01 năm 2024 Mai Phi Long
MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CÁM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ĐỒ, HÌNH ẢNH DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ……………………………………………………………………………Trang ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………….…………………………………..1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………….…………3 1.1. Bệnh trứng cá thông thường…………………….………..….…………3 1.1.1. Dịch tễ học…………………………………………..….…………3 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá thông thường……………………..3 1.1.3. Đặc điểm lâm sàng bệnh trứng cá thông thường………………….10 1.1.4. Điều trị bệnh trứng cá thông thường……………………………...13 1.2. Vai trò của cytokin trong bệnh trứng cá thông thường ………………...23 1.2.1. Vai trò của cytokin với tế bào biểu mô sừng……………………..23 1.2.2. Vai trò của cytokin với tế bào bã…………………………………24 1.2.3. Vai trò của cytokin trong đáp ứng miễn dịch thu được……………25 1.3. Isotretinoin và azithromycin trong điều trị bệnh trứng cá……………..27 1.3.1. Điều trị bệnh trứng cá thông thường bằng isotretinoin ………….27 1.3.2. Điều trị bệnh trứng cá thông thường bằng azithromycin………….30 1.4. Một số nghiên cứu về cytokin và điều trị bệnh trứng cá thông thường bằng isotretinoin kết hợp azithromycin trên thế giới và Việt Nam…………31 1.4.1. Trên thế giới……………………………………………………...31 1.4.2. Tại Việt Nam……………………………………………………..35 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………….36
2.1. Đối tượng nghiên cứu…………………………………………………36 2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán…………………………………………….36 2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân………………………………………37 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ ……………………………………..……….. 36 2.2. Vật liệu và trang thiết bị nghiên cứu…………………………………..38 2.2.1. Thuốc……………………………….…………………..………. 38 2.2.2. Hóa chất dùng xét nghiệm …….………………………………... 39 2.2.3. Trang thiết bị…….………………………..……………………...39 2.3. Phương pháp nghiên cứu…….………………………..………………40 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu…….………………………..…………….…40 2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu…….……………………..40 2.3.3. Các bước tiến hành nghiên cứu…….……………………………..40 2.3.4. Các chỉ số, biến số trong nghiên cứu…….………………………..44 2.3.5. Các kỹ thuật ứng dụng trong nghiên cứu…….…………………..46 2.3.6. Xử lý số liệu…….………………………………………………..50 2.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu…….……………………………….51 2.4.1. Địa điểm…….……………………………………...…………….51 2.4.2. Thời gian nghiên cứu…….……………………………………….51 2.5. Đạo đức nghiên cứu…….…………………….……………………….51 2.6. Hạn chế của đề tài…….…………………….…...…………………….51 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU…….………………………………53 3.1. Định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của aaaabệnh nhân TCTT mức vừa-nặng trước và sau điều trị…………………53 3.1.1. Đặc điểm đối tượng của nhóm bệnh nhân và nhóm người aaaaakhỏe ………………………………………………………………53 3.1.2. Kết quả định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết aaaaathanh của bệnh nhân TCTT mức độ vừa và nặng trước điều trị…...60
3.1.3. Kết quả định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết aaaaathanh của bệnh nhân TCTT mức độ vừa và nặng sau điều trị……..66 3.2. Kết quả điều trị bệnh TCTT mức độ vừa-nặng bằng isotretinoin kết hợp aaaaazithromycin………………………………………………………….70 3.2.1. Đặc điểm đối tượng của nhóm nghiên cứu và nhóm đối aaaaachứng……………………………………………………..………70 3.2.2. Kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu…………………………....71 3.2.3. Kết quả điều trị của nhóm đối chứng…………………………......76 3.2.4. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm……………………...…......82 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN……………………...…........................................89 4.1. Định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của aaaabệnh nhân TCTT mức vừa-nặng trước và sau điều trị…………………89 4.1.1. Đặc điểm đối tượng của nhóm bệnh nhân và nhóm người aaaaakhỏe ………………………………………………………………89 4.1.2. Kết quả định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết aaaaathanh của bệnh nhân TCTT mức vừa và nặng trước điều trị………92 4.1.3. Kết quả định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết aaaaathanh của bệnh nhân TCTT mức vừa và nặng sau điều trị…………98 4.2. Kết quả điều trị bệnh TCTT mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết aaaahợp azithromycin……………………………………………………101 4.2.1. Đặc điểm đối tượng của nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng….101 4.2.2. Kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu……………………….…101 4.2.3. Kết quả điều trị của nhóm đối chứng………………………...…106 4.2.4. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm…………………………...109 KẾT LUẬN……………………..…............................................................. 115 KIẾN NGHỊ……………………...…............................................................116 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG ……………………………………………………………………………Trang Bảng 2.1. Các chỉ số, biến số trong nghiên cứu……………..…………...….44 Bảng 2.2. Phân loại tình trạng dinh dưỡng…………………...…..............….48 Bảng 2.3. Thang điểm đánh giá tổng thể bệnh trứng cá GAGS………..…….49 Bảng 3.1. Đặc điểm đối tượng của nhóm bệnh nhân và nhóm người khỏe..…53 Bảng 3.2. Phân bố theo chỉ số khối cơ thể…………………………...……....54 Bảng 3.3. Phân bố theo tuổi khởi phát…………………………...…..……...54 Bảng 3.4. Phân bố theo thời gian bệnh……………………………...…..…...55 Bảng 3.5. Tiền sử gia đình gặp trong bệnh trứng cá thông thường…………..56 Bảng 3.6. Phân bố phả hệ gặp tiền sử gia đình…………… ……………….57 Bảng 3.7. Triệu chứng cơ năng…………………………...………...……….57 Bảng 3.8. Phân loại theo GAGS……………………..…...……………..….57 Bảng 3.9. Mối liên quan giữa GAGS và giới tính………………………….58 Bảng 3.10. Mối liên quan giữa GAGS và chỉ số khối cơ thể…………………58 Bảng 3.11. Mối liên quan giữa GAGS và tuổi khởi phát……………………..59 Bảng 3.12. Mối liên quan giữa GAGS và thời gian bệnh……………………..59 Bảng 3.13. Mối liên quan giữa GAGS và tiền sử gia đình……………………60 Bảng 3.14. So sánh nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của aaaaaaaaaahai nhóm……………..…………………………………………...60 Bảng 3.15. Mối liên quan giữa nống độ cytokin và tuổi đời…………………61 Bảng 3.16. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và giới tính……………..…62 Bảng 3.17. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và BMI……………..……..62 Bảng 3.18. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và tuổi khởi phát…………..63 Bảng 3.19. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và thời gian bệnh…………..64 Bảng 3.20. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và tiền sử gia đình…………64
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết aaaaaaaaaathanh và mức độ bệnh…………………………………………….65 Bảng 3.22. So sánh nồng độ cytokin huyết thanh của bệnh nhân TCTT mức aaaaaaaaaađộ vừa-nặng trước, sau điều trị và nhóm người khỏe……………..66 Bảng 3.23. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin huyết thanh và mức độ cải aaaaaaaaaathiện bệnh………………………………………………………...67 Bảng 3.24. So sánh nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của aaaaaaaaaanhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng…………………………….68 Bảng 3.25. So sánh nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của aaaaaaaaaabệnh nhân ở nhóm nghiên cứu trước và sau điều trị………………69 Bảng 3.26. So sánh nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của aaaaaaaaaabệnh nhân ở nhóm đối chứng trước và sau điều trị………………69 Bảng 3.27. Đặc điểm đối tượng của nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng…..70 Bảng 3.28. Kết quả theo GAGS với thời gian điều trị của NNC……………...71 Bảng 3.29. Mối liên quan giữa chỉ số GAGS với liều isotretinoin …………..72 Bảng 3.30. Mối liên quan giữa kết quả sau 16 tuần điều trị của NNC với giới aaaaaaaaaatính ………………………………………………………………72 Bảng 3.31. Mối liên quan giữa kết quả sau 16 tuần điều trị của NNC với thời aaaaaaaaaagian bệnh ………………………………………………………...73 Bảng 3.32. Mối liên quan giữa mức độ cải thiện bệnh và mức độ bệnh của nhóm aaaaaaaaaanghiên cứu………………………………………………………..74 Bảng 3.33. Tác dụng không mong muốn trên xét nghiệm của NNC………….75 Bảng 3.34. Tỉ lệ tái phát ở NNC……………………………………...……….76 Bảng 3.35. Kết quả theo GAGS với thời gian điều trị của NNC……………...76 Bảng 3.36. Mối liên quan giữa chỉ số GAGS với liều isotretinoin …...……...77 Bảng 3.37. Mối liên quan giữa kết quả sau 16 tuần điều trị của NĐC với giới aaaaaaaaaatính …………………………………………………………..…..78 Bảng 3.38. Mối liên quan giữa kết quả sau 16 tuần điều trị của NĐC với thời aaaaaaaaaagian bệnh........................................................................................78
Bảng 3.39. Mối liên quan giữa mức độ cải thiện bệnh và mức độ bệnh của nhóm aaaaaaaaaađối chứng………………………………………………………...79 Bảng 3.40. Tác dụng không mong muốn trên xét nghiệm của NĐC………….80 Bảng 3.41. Tỉ lệ tái phát ở NĐC……………………………………………....81 Bảng 3.42. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm mức độ cải thiện bệnh……..83 Bảng 3.43. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm ở liều isotretinoin 10mg…..84 Bảng 3.44. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm ở liều isotretinoin 20mg…..84 Bảng 3.45. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm theo mức độ bệnh và thời aaaaaaaaaagian điều trị………………………………………………………85 Bảng 3.46. So sánh xét nghiệm của hai nhóm trước điều trị………………….87 Bảng 3.47. So sánh xét nghiệm của hai nhóm sau điều trị…………………….87 Bảng 3.48. So sánh mức độ hài lòng của bệnh nhân ở hai nhóm…………..….88 Bảng 3.49. So sánh tỉ lệ tái phát của hai nhóm…………………………….….88
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ……………………………………………………………………………Trang Biểu đồ 3.1. Các yếu tố làm nặng bệnh trứng cá…………………….....……55 Biểu đồ 3.2. Tiền sử điều trị bệnh trứng cá……………………..……..……..56 Biểu đồ 3.3. Kết quả điều trị của NNC theo mức độ cải thiện bệnh…………71 Biểu đồ 3.4. Kết quả điều trị của NNC theo mức bệnh……………………..73 Biểu đồ 3.5. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của NNC………….74 Biểu đồ 3.6. Mức độ hài lòng của bệnh nhân ở NNC……………..…………75 Biểu đồ 3.7. Kết quả điều trị của NĐC theo mức độ cải thiện bệnh…………77 Biểu đồ 3.8. Kết quả điều trị của NĐC theo mức độ bệnh…………………...79 Biểu đồ 3.9. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của NĐC………….80 Biểu đồ 3.10. Mức độ hài lòng của bệnh nhân ở NĐC………………………..81 Biểu đồ 3.11. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm theo GAGS……………..82 Biểu đồ 3.12. So sánh tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của 2 nhóm..86
DANH MỤC HÌNH ẢNH ……………………………………………………………………………Trang Hình 2.1. Đóng gói azithromycin……………………………………...…….38 Hình 2.2. Đóng gói isotretinoin………………………………………..…….39 Hình 2.3. Hệ thống Varioskan Lux xét nghiệm cytokin…………………….40
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết Chữ viết đầy đủ Tiếng Việt tắt ALT Alanine Amino Tranferase Men gan AMP Antimicrobial peptide Peptide kháng khuẩn AST Aspartate transaminase Men gan BPO Benzoyl peroxide C. acnes Cutibacterium acnes CD Clusters of differentiation Cụm biệt hóa COX Cyclooxygenase DHT Dihydrotestosterone Nội tiết tố sinh dục nam Dehydroepiandrosterone DHEAS sulfate Enzyme-linked Xét nghiệm miễn dịch hấp thụ liên ELISA Immunosorbent Assay kết với enzym Food and drug Cục quản lý Thực phẩm và Dược FDA administration phẩm Hoa Kỳ Global acne grading Thang điểm đánh giá tổng thể bệnh GAGS system trứng cá IL Interleukin IFN Interferon IPL Intense pulsed light Ánh sáng xung cường độ cao NĐC Nhóm đối chứng
Chữ viết Chữ viết đầy đủ Tiếng Việt tắt NK Natural killer Tế bào tiêu diệt tự nhiên NNC Nhóm nghiên cứu NNK Nhóm người khỏe Peroxisome proliferator- Thụ thể hoạt hóa tăng sinh PPAR activated receptor peroxisome Pattern Recognition PRP thụ thể nhận dạng kiểu mẫu Receptor RAR Retinoic acid receptor Thụ thể retinoic acid TCTT Trứng cá thông thường TLR Toll-like receptor Th T helper cell Tế bào T hỗ trợ TNF Tumor Necrosis Factor Yếu tố hoại tử khối u Treg The regulatory T cells Tế bào T điều hòa UV Ultraviolet Tia cực tím
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh trứng cá là một bệnh lý thường gặp nhất của nang lông tuyến bã [1]. Bệnh diễn tiến kéo dài, hay tái phát, gây khó khăn trong việc điều trị. Bệnh tác động tiêu cực đến tâm lý và làm ảnh hưởng nặng nề đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [2]. Sinh bệnh học của bệnh trứng cá xoay quanh các yếu tố chính: tăng tiết bã nhờn, dày sừng cổ nang lông tuyến bã, vai trò của thảm vi trùng mà vai trò chính là Cutibacterium acnes và phản ứng viêm. Trước đây, người ta cho rằng vi nhân mụn là bước đầu tiên trong quá trình hình thành tổn thương trứng cá, nhưng hiện nay phản ứng viêm được xem là yếu tố khởi động trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng cá. Một số kết quả nghiên cứu đã làm sáng tỏ hơn vai trò của mạng lưới các cytokin trong việc hình thành phản ứng viêm tại tổn thương trứng cá [3-5]. Nhiều nghiên cứu khác cũng cho thấy sự thay đổi nồng độ các cytokin trong huyết thanh bệnh nhân trứng cá và sự thay đổi này có tương quan với mức độ nặng của bệnh và đáp ứng điều trị trên lâm sàng [6-8]. Hiệu quả điều trị bệnh trứng cá hiện nay chưa được như mong muốn đặc biệt trên những bệnh nhân bệnh trứng cá vừa và nặng. Isotretinoin ra đời từ năm 1982 và dần trở thành thuốc lựa chọn đầu tay trong điều trị bệnh trứng cá, nhất là thể trứng cá nặng, có nguy cơ tạo sẹo cao. Nó tác động lên hầu hết các cơ chế sinh bệnh học chính của bệnh trứng cá. Tuy nhiên, isotretinoin có nhược điểm là gây một số tác dụng không mong muốn, làm giảm mức độ tuân thủ, hoặc khiến bệnh nhân bỏ dở điều trị [9]. Các tác dụng phụ này thường phụ thuộc theo liều nên một số tác giả đã thử nghiệm isotretinoin liều thấp (
2 trong một thời gian dài, tỉ lệ C.acnes đề kháng với kháng sinh ngày càng tăng, đặc biệt với những nhóm kháng sinh thường xuyên được sử dụng như tetracycline đường uống [11]. Azithromycin, kháng sinh thuộc nhóm macrolid, được sử dụng trong điều trị bệnh trứng cá thời gian gần đây và đã được chứng minh có hiệu quả tương đương doxycycline, minocycline với ít tác dụng phụ hơn và có thể sử dụng trên phụ nữ có thai, cho con bú và trẻ em. Một số nghiên cứu kết hợp azithromycin với isotretinoin liều thấp cho kết quả rất khả quan ngay cả trên bệnh nhân bệnh trứng cá mức độ nặng với ít tác dụng không mong muốn và hiệu quả kéo dài sau điều trị [12]. Tại Việt Nam đến nay chưa có thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả điều trị, mức độ an toàn của isotretinoin kết hợp azithromycin với isotretinoin đơn độc cũng như đánh giá thay đổi nồng độ các cytokin trước và sau điều trị với liệu pháp kết hợp này. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số cytokin huyết thanh và hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin”. Mục tiêu nghiên cứu: 1. Xác định nồng độ một số cytokin (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 và IL- 17) trong huyết thanh bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng trước và sau điều trị. 2. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin.
3 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Bệnh trứng cá thông thường 1.1.1. Dịch tễ học Bệnh trứng cá thông thường (TCTT) là bệnh lý da thường gặp nhất, ảnh hưởng đến 85% dân số trong độ tuổi 12-25 . Bệnh trứng cá có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, từ bệnh trứng cá sơ sinh (trẻ dưới 1 tháng), bệnh trứng cá nhũ nhi (trẻ từ 2-12 tháng) đến bệnh trứng cá ở người trưởng thành. Bệnh trứng cá có thể xuất hiện từ tuổi dậy thì và kéo dài đến khi trưởng thành hoặc khởi phát sau tuổi dậy thì. Theo một nghiên cứu dịch tễ ở Đức, 64% dân số trong độ tuổi 20- 29, 43% trong độ tuổi 30-39 có bệnh trứng cá . Một nghiên cứu khác với 2000 người trưởng thành cho thấy 3% nam và 5% nữ giới trong độ tuổi 40-49 vẫn xuất hiện trứng cá . Ở tuổi dậy thì, tỉ lệ nam mắc nhiều hơn nữ nhưng đến độ tuổi trưởng thành bệnh trứng cá gặp nhiều hơn ở nữ giới. Sau 50 tuổi, 15% nữ và 7% nam giới vẫn tồn tại bệnh trứng cá . Tuổi dậy thì có xu hướng giảm trong những năm qua nên độ tuổi khởi phát của bệnh nhân trứng cá cũng sớm hơn. Tỉ lệ mắc bệnh trứng cá trên toàn thế giới có xu hướng tăng lên có thể do sự gia tăng sử dụng thức ăn nhanh trong khẩu phần ăn hàng ngày [1], [13]. Tiền sử gia đình gặp trong 62,9% đến 78% bệnh nhân trứng cá. Những bệnh nhân có tiền sử gia đình thường khởi phát sớm, có bệnh trứng cá thân mình và tăng nguy cơ hình thành sẹo [14]. Một nghiên cứu cộng đồng trên 2895 bệnh nhân ở 4 thành phố thuộc Los Angeles cho thấy tỉ lệ bệnh trứng cá ở dân số có nguồn gốc Châu Phi, Nam Mỹ cao hơn so với nhóm dân số da trắng và dân số có nguồn gốc Châu Á [15]. 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá thông thường Những hiểu biết hiện nay cho thấy bệnh trứng cá là một bệnh lý viêm phức tạp, đa tác nhân. Có 4 yếu tố chính trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng
4 cá là: (1) ảnh hưởng của nội tiết tố lên số lượng và thành phần của chất bã; (2) dày sừng cổ nang lông; (3) vai trò của C.acnes và (4) phản ứng viêm. Ngoài ra, còn nhiều yếu tố khác đóng vai trò thúc đẩy hoặc tác nhân điều biến (modulator) trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng cá như các yếu tố tăng trưởng (IGF-1), các chất trung gian thần kinh nội tiết (neuroendocrine mediators), thuốc, thói quen ăn uống kiểu phương Tây (thực phẩm nhiều đường và các sản phẩm từ sữa) [16]. 1.1.2.1. Tăng tiết bã nhờn Tăng tiết bã nhờn là nguyên nhân gây bệnh trứng cá và tỉ lệ tăng tiết chất bã có tương quan với mức độ nặng của bệnh. Chất bã nhờn ở người có thành phần chủ yếu là triglyceride và một số lipid đặc trưng như squalene và wax ester . Triglyceride phân hủy thành các axít béo tự do nhờ vào C.acnes, vi khuẩn thường trú tại đơn vị nang lông tuyến bã. Những axít béo tự do này có tác động ngược lại làm tăng sinh C.acnes và thúc đẩy quá trình viêm. Lipoperoxide, một thành phần cũng được tìm thấy trong chất bã, kích thích các cytokin tiền viêm và hoạt hóa con đường PPAR (peroxisome proliferator- activated receptors) dẫn đến tăng tiết bã nhờn [17]. Các nội tiết tố androgen hoạt hóa sự sinh sản, biệt hóa của tế bào tuyến bã và kích thích sản xuất chất bã. Tương tự như trên tế bào biểu mô sừng ở phễu nang lông, các nội tiết tố androgen bám vào và ảnh hưởng hoạt tính của tế bào tuyến bã . Ngoài ra, bệnh nhân bệnh trứng cá cũng có nồng độ androgen huyết thanh cao hơn người bình thường. 5-α reductase, men chuyển testosterone thành DHT mạnh, có hoạt tính mạnh nhất ở những vùng da thường bị bệnh trứng cá như mặt, ngực và lưng [18]. Vai trò của estrogen đối với tuyến bã chưa được hiểu rõ. Liều estrogen cần để giảm sản xuất chất bã cao hơn liều cần dùng để ức chế rụng trứng. Cơ chế tác động của estrogen có thể bao gồm: (1) đối kháng trực tiếp với tác động của androgen trên tuyến bã; (2) ức chế sản xuất androgen tại cơ quan sinh dục
5 thông qua cơ chế feedback âm lên trục não bộ - tuyến yên - buồng trứng; (3) điều hòa gen ức chế sự phát triển của tuyến bã và sản xuất lipid [19]. 1.1.2.2. Dày sừng cổ nang lông Tăng sừng ở lớp biểu mô nang lông tạo thành các vi nhân mụn. Biểu mô của phần trên nang lông, phễu nang lông (infundibulum) tăng sừng cùng với việc gia tăng sự bám dính của tế bào biểu mô sừng làm tắc nghẽn lỗ mở nang lông (follicular ostium) dẫn đến kerarin, chất bã nhờn và vi khuẩn tích tụ trong nang lông, làm dãn phần nang lông phía trên, tạo ra vi nhân mụn. Nguyên nhân khởi động, kích thích sự tăng sinh và tăng tính bám dính của tế bào biểu mô sừng vẫn chưa được biết rõ. Một vài yếu tố làm tăng sinh tế bào biểu mô sừng như kích thích androgen, giảm linoleic acid, tăng hoạt tính của IL-1α và tác động của C.acnes. Dihydrotestosterone (DHT) là một androgen mạnh có vai trò trong sinh bệnh học bệnh trứng cá. DHT được tạo thành từ Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) nhờ vào men 17-β hydroxysteroid dehydrogenase (HSD) và 5-α reductase. Tế bào biểu mô sừng ở nang lông có 17-β HSD và 5-α reductase cao hơn, vì thế thúc đẩy hình thành DHT mạnh hơn. DHT kích thích sự tăng sinh của tế bào biểu mô sừng ở nang lông. Có những bằng chứng cho thấy những bệnh nhân hội chứng không nhạy cảm androgen thể hoàn toàn (complete androgen insensitivity syndrome) không xuất hiện bệnh trứng cá. Điều này làm củng cố thêm giả thuyết về vai trò của androgen trong bệnh trứng cá [20]. Sự sinh sản của tế bào biểu mô sừng còn được điều hòa bởi linoleic acid, một axít béo thiết yếu của da. Giảm nồng độ linoleic acid làm tăng sinh tế bào biểu mô sừng và tăng sản xuất các cytokin tiền viêm. Nồng độ linoleic acid giảm trong bệnh nhân bệnh trứng cá và trở về bình thường sau khi điều trị thành công với isotretinoin [21]. Ngoài androgen và linoleic acid, IL-1α cũng có vai trò trong sự tăng sinh tế bào biểu mô sừng. IL-1α kích thích tăng sinh tế bào biểu mô sừng nang
6 lông và hình thành vi nhân mụn trong khi các chất đối kháng thụ thể IL-1α ức chế hình thành vi nhân mụn. Nguyên nhân thúc đẩy việc tăng sinh IL-1α trong bệnh nhân bệnh trứng cá chưa được biết rõ. Tín hiệu qua thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi FGFR-2 (fibroblast growth factor receptor 2) có liên quan đến việc tăng sinh tế bào biểu mô sừng nang lông. Có mối liên liên hệ giữa bệnh trứng cá và hội chứng Apert, một hội chứng dị tật xương phức tạp gây ra bởi đột biến thêm chức năng tại gen mã hóa FGFR-2. Đột biến FGFR-2 dạng khảm (mosaic distribution) biểu hiện tổn thương da tương tự nevus comedonicus. Con đường FGFR-2 không phụ thuộc vào androgen có vai trò trong cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá thông qua việc tăng sinh IL-1α và 5-α reductase [22]. 1.1.2.3. Vai trò của Cutibacterium acnes (Propionibacterium acnes) C.acnes được Unna phát hiện năm 1896 và được phân lập từ tổn thương bệnh trứng cá bởi Sabouraud năm 1897 khởi đầu cho giả thuyết C.acnes có thể liên quan đến cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá. C.acnes lúc đầu được đặt tên là Bacillus acnes, sau đó đổi thành Corynibacterium acnes vì hình dạng giống với Corynibacteria. Vào những năm 1940, nó được đổi tên một lần nữa thành Propionibacterium acnes do tạo ra propionic acid trong quá trình chuyển hóa, trao đổi chất [23]. Đến năm 2016, danh pháp Cutibacterium được đề xuất cho vi khuẩn sinh propionic acid ở da, vì thế Propionibacterium acnes được đổi thành tên gọi hiện nay Cutibacterium acnes [24]. Tại đơn vị nang lông tuyến bã, nơi tổn thương trứng cá xuất hiện, C.acnes là loài gặp nhiều nhất, chiếm khoảng 90% thành phần của thảm vi sinh. C.acnes có mật độ dày nhất ở vùng mặt, da đầu (105-106/cm2), theo sau là chi trên, thân mình và thấp nhất là chi dưới (102/cm2). Số lượng C.acnes thay đổi theo lứa tuổi, thấp trước tuổi dậy thì, tăng dần từ tuổi thiếu niên đến khi trưởng thành, sau đó giảm dần khi trên 50 tuổi. Cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá có liên