Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu tình hình đái tháo đường thai kỳ và mối liên quan của bệnh với adiponectin, leptin huyết thanh

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:173

Thêm vào BST

Báo xấu

12
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án "Nghiên cứu tình hình đái tháo đường thai kỳ và mối liên quan của bệnh với adiponectin, leptin huyết thanh" được hoàn thành với mục tiêu nhằm xác định tỷ lệ và một số yếu tố liên quan với đái tháo đường thai kỳ tại Đồng bằng sông Cửu Long; Xác định nồng độ và đánh giá mối liên quan của adiponectin, leptin huyết thanh với đái tháo đường thai kỳ.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu tình hình đái tháo đường thai kỳ và mối liên quan của bệnh với adiponectin, leptin huyết thanh

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN KHÁNH NGA NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ VÀ MỐI LIÊN QUAN CỦA BỆNH VỚI ADIPONECTIN, LEPTIN HUYẾT THANH LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HUẾ - 2023
ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN KHÁNH NGA NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ VÀ MỐI LIÊN QUAN CỦA BỆNH VỚI ADIPONECTIN, LEPTIN HUYẾT THANH Ngành: SẢN PHỤ KHOA Mã số: 9 72 01 05 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS. CAO NGỌC THÀNH 2. GS.TS. PHẠM VĂN LÌNH HUẾ - 2023
LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ cả về mặt tinh thần và kiến thức từ các thầy cô giáo, các nhà khoa học, bạn bè và đồng nghiệp từ các lĩnh vực khác nhau. Xin chân thành cảm ơn quý thầy cô trong Ban Giám Đốc, Ban Đào tạo Đại học Huế và Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học trường Đại học Y dược, Đại học Huế đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa học và luận án. Xin cảm ơn lãnh đạo Bệnh viện, khoa Khám bệnh, khoa Xét nghiệm của Bệnh viện Phụ Sản Thành phố Cần Thơ, Bệnh viện Sản Nhi An Giang, Bệnh viện Sản Nhi Cà Mau và Bệnh viện Chuyên khoa Sản Nhi Sóc Trăng đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện luận án và xin đặc biệt cảm ơn những thai phụ đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu giúp tôi có được số liệu cho luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến GS.TS. Cao Ngọc Thành và GS.TS. Phạm Văn Lình, những người thầy nhiệt tâm và trách nhiệm, luôn động viên và chia sẻ mọi khó khăn, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án này. Xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Vũ Quốc Huy, chủ nhiệm Bộ môn Phụ Sản và các thầy cô trong Bộ môn Phụ Sản – Trường Đại học Y dược, Đại học Huế đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập cũng như đóng góp ý kiến, nhận xét cho luận án. Xin cảm ơn Ban Giám Hiệu và Bộ môn Phụ Sản trường Đại học Y dược Cần Thơ đã ủng hộ và tạo mọi điều kiện hỗ trợ cho tôi trong suốt thời gian học tập tại Huế. Xin cảm ơn Ba Mẹ và gia đình luôn bên cạnh tôi và tạo mọi điều kiện để tôi có thể yên tâm dành mọi tâm huyết thực hiện luận án này. Cuối cùng, xin cảm ơn bạn bè và đồng nghiệp đã động viên khích lệ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án. Trần Khánh Nga
LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong bản luận án là trung thực và chưa từng được ại công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. Tác giả luận án Trần Khánh Nga
MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục các từ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình Danh mục các sơ đồ - biểu đồ ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................................3 1.1. Đái tháo đường thai kỳ ....................................................................................3 1.2. Adiponectin và leptin .....................................................................................16 1.3. Các nghiên cứu liên quan đến đề tài ..............................................................29 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................38 2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................38 2.2. Phương pháp nghiên cứu ...............................................................................39 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................57 3.1. Tỷ lệ và một số yếu tố liên quan đến đái tháo đường thai kỳ ........................57 3.2. Nồng độ và mối liên quan của adiponectin, leptin với đái tháo đường thai kỳ....71 Chương 4. BÀN LUẬN ...........................................................................................85 4.1. Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ ..........................................................................85 4.2. Các yếu tố liên quan với đái tháo đường thai kỳ ...........................................92 4.3. Nồng độ và mối liên quan của adiponectin, leptin với đái tháo đường thai kỳ..104 4.4. Hạn chế của đề tài ........................................................................................116 KẾT LUẬN ............................................................................................................120 KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................122 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists (Hiệp hội Sản Phụ Khoa Hoa Kỳ) ADA American Diabetes Association – Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ AUC Area Under The Curve – Diện tích dưới đường cong BMI Body Mass Index – Chỉ số khối cơ thể ĐH Đường huyết ĐTĐ Đái tháo đường ĐTĐTK Đái tháo đường thai kỳ G0 Đường huyết lúc đói G1 Đường huyết sau uống glucose 1 giờ G2 Đường huyết sau uống glucose 2 giờ HAPO Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes (Nghiên cứu về tăng đường huyết và các kết cục xấu trong thai kỳ) HMW High-Molecular Weight – trọng lượng phân tử cao IADPSG International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups (Hiệp hội quốc tế của các nhóm nghiên cứu đái tháo đường và thai kỳ) KTC95% Khoảng tin cậy 95% NDDG National Diabetes Data Group (Nhóm dữ liệu đái tháo đường quốc gia) OGTT Oral Glucose Tolerance Test (Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống) THA Tăng huyết áp THATK Tăng huyết áp thai kỳ TNF-α Tumor Necrosis Factor alpha – Yếu tố hoại tử khối u alpha WHO World Health Organization – Tổ chức Y tế Thế giới
DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK thay đổi theo thời gian .........................14 Bảng 1.2. Ngưỡng giá trị chẩn đoán ĐTĐTK ........................................................15 Bảng 1.3. Tỷ lệ ĐTĐTK toàn cầu và theo từng khu vực .......................................31 Bảng 1.4. Các yếu tố nguy cơ ĐTĐTK ở dân số châu Á .......................................34 Bảng 2.1. Bảng phân loại cân nặng theo chỉ số khối cơ thể (BMI) ........................50 Bảng 2.2. Khuyến cáo về mức độ tăng cân trong toàn thai kỳ ...............................51 Bảng 2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ .......................................52 Bảng 3.1. Đặc điểm về dân số - xã hội ...................................................................57 Bảng 3.2. Đặc điểm về tiền sử gia đình ..................................................................58 Bảng 3.3. Đặc điểm về tiền sử mang thai ...............................................................58 Bảng 3.4. Đặc điểm về tiền sử sản khoa bất thường ..............................................59 Bảng 3.5. Chỉ số khối cơ thể (BMI) trước mang thai .............................................60 Bảng 3.6. Tỷ lệ ĐTĐTK theo số giá trị đường huyết bất thường ..........................61 Bảng 3.7. Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ theo thời điểm xét nghiệm .......................62 Bảng 3.8. Liên quan giữa nhóm tuổi mẹ với ĐTĐTK............................................62 Bảng 3.9. Liên quan giữa nghề nghiệp với ĐTĐTK ..............................................63 Bảng 3.10. Liên quan giữa nơi cư trú với ĐTĐTK ..................................................64 Bảng 3.11. Liên quan giữa dân tộc với ĐTĐTK ......................................................64 Bảng 3.12. Liên quan giữa trình độ học vấn với ĐTĐTK........................................65 Bảng 3.13. Liên quan giữa tình trạng kinh tế với ĐTĐTK ......................................65 Bảng 3.14. Liên quan giữa tiền sử gia đình bị đái tháo đường với ĐTĐTK ............66 Bảng 3.15. Liên quan giữa tiền sử gia đình bị tăng huyết áp với ĐTĐTK ..............66 Bảng 3.16. Liên quan giữa chỉ số khối cơ thể với ĐTĐTK .....................................67 Bảng 3.17. Liên quan giữa mức độ tăng cân với ĐTĐTK .......................................67 Bảng 3.18. Liên quan giữa tiền sử mang thai với ĐTĐTK ......................................68 Bảng 3.19. Liên quan giữa tiền sử sản khoa bất thường với ĐTĐTK......................69 Bảng 3.20. Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố liên quan của đái tháo đường thai kỳ .....................................................................................................70
Bảng 3.21. Đặc điểm chung của hai nhóm nghiên cứu ............................................72 Bảng 3.22. Nồng độ adiponectin huyết thanh theo nhóm tuổi mẹ ...........................74 Bảng 3.23. Nồng độ adiponectin huyết thanh theo BMI ..........................................74 Bảng 3.24. Nồng độ adiponectin huyết thanh theo tiền sử ĐTĐTK ........................75 Bảng 3.25. Nồng độ adiponectin huyết thanh theo tiền sử gia đình ĐTĐ ...............76 Bảng 3.26. Nồng độ adiponectin huyết thanh của nhóm chứng ...............................76 Bảng 3.27. Mối liên quan giữa giảm adiponectin và ĐTĐTK .................................77 Bảng 3.28. Nguy cơ ĐTĐTK theo adiponectin và BMI ..........................................78 Bảng 3.29. Nồng độ leptin huyết thanh theo nhóm tuổi ...........................................81 Bảng 3.30. Nồng độ leptin huyết thanh theo BMI ...................................................81 Bảng 3.31. Nồng độ leptin huyết thanh theo tiền sử ĐTĐTK ..................................82 Bảng 3.32. Nồng độ leptin huyết thanh theo tiền sử gia đình ĐTĐ .........................83 Bảng 3.33. Nồng độ leptin huyết thanh của nhóm chứng ........................................83 Bảng 3.34. Mối liên quan giữa tăng leptin và ĐTĐTK ............................................83 Bảng 3.35. Nguy cơ ĐTĐTK theo leptin và BMI ....................................................84 Bảng 4.1. Tỷ lệ ĐTĐTK trên dưới 20% của các tác giả Việt Nam ........................86 Bảng 4.2. Tỷ lệ ĐTĐTK trên dưới 10% của các tác giả Việt Nam ........................87 Bảng 4.3. Tỷ lệ ĐTĐTK ở các quốc gia châu Á theo tiêu chuẩn chẩn đoán khác nhau................................................................................................89
DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1. Các cơ quan có liên quan đến sinh lý bệnh của ĐTĐTK .........................9 Hình 1.2. Tế bào beta, đường huyết và độ nhạy với insulin trong thai kỳ bình thường và ĐTĐTK ..............................................................................................11 Hình 1.3. Cấu trúc các đồng phân của adiponectin ................................................16 Hình 1.4. Cấu trúc của thụ thể adiponectin ............................................................17 Hình 1.5. Cơ chế tác động của adiponectin trong điều hòa chuyển hóa glucose ...18 Hình 1.6. Cấu trúc tinh thể của leptin .....................................................................20 Hình 1.7. Các đồng dạng receptor của leptin..........................................................21 Hình 1.8. Cơ chế tác động của leptin trong điều hòa chuyển hóa glucose .............23 Hình 1.9. Quá trình truyền tín hiệu của adiponectin HMW ...................................24 Hình 1.10. Vai trò của adiponectin trong ĐTĐTK ...................................................26 Hình 1.11. Vai trò của leptin trong ĐTĐTK ............................................................29 Hình 1.12. Ước tính tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ của các quốc gia/khu vực theo IDF năm 2021 .................................................................................................30
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ - BIỂU ĐỒ Trang Sơ đồ Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu .....................................................................................46 Biểu đồ Biểu đồ 3.1. Phân bố tuổi thai khi thực hiện nghiệm pháp dung nạp glucose ........59 Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ của toàn bộ mẫu nghiên cứu ................60 Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ của từng tỉnh ........................................61 Biểu đồ 3.4. Nồng độ adiponectin huyết thanh ở 2 nhóm nghiên cứu ...................73 Biểu đồ 3.5. Phân bố nồng độ adiponectin huyết thanh theo chỉ số khối cơ thể của thai phụ trước mang thai của 2 nhóm nghiên cứu ..............................75 Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ giảm adiponectin ở 2 nhóm nghiên cứu ....................................77 Biểu đồ 3.7. Đường cong ROC của adiponectin ....................................................79 Biểu đồ 3.8. Nồng độ leptin huyết thanh ở 2 nhóm nghiên cứu .............................80 Biểu đồ 3.9. Phân bố nồng độ leptin huyết thanh theo chỉ số khối cơ thể của thai phụ trước mang thai của 2 nhóm nghiên cứu ..............................82 Biểu đồ 3.10. Đường cong ROC của leptin ..............................................................84
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường thai kỳ là một típ trong phân loại bệnh đái tháo đường. Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ thay đổi từ 1 – 14% trong các nghiên cứu tầm soát dịch tễ học khác nhau ở các quốc gia trên thế giới [2]. Tổng quan hệ thống năm 2021 của tác giả Wang H cho thấy tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ chung toàn cầu là 14% [135]. Tại Việt Nam, tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ đã tăng lên đáng kể, trong giai đoạn từ năm 2001 – 2004 tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ khoảng 3 – 4%, tuy nhiên đến năm 2012 trở đi tỷ lệ này đã tăng lên trên dưới 20% [2]. Bên cạnh các yếu tố mang tính chủng tộc, ảnh hưởng xã hội, phương pháp chọn mẫu, các chiến lược sàng lọc… thì các tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ khác nhau đã tạo nên sự khác biệt về tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ giữa các nghiên cứu. Năm 2018, Bộ Y tế Việt Nam chính thức khuyến cáo sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ bằng nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống 75g – 2 giờ theo hiệp hội quốc tế của các nhóm nghiên cứu về đái tháo đường và thai kỳ (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups - IADPSG) đã tạo nên sự thống nhất trong tầm soát và chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ [2]. Dịch tễ học đái tháo đường thai kỳ đã được nghiên cứu ở một số tỉnh Đồng bằng sông Cửu Long, tuy nhiên, do trước đó có nhiều hướng dẫn về đái tháo đường thai kỳ nên tiêu chuẩn chẩn đoán trong các nghiên cứu này thường khác nhau, chưa nhất quán. Như vậy, với tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ mới được Bộ Y tế khuyến cáo, tình hình đái tháo đường thai kỳ tại khu vực Đồng bằng sông Cửu Long sẽ thay đổi như thế nào là một vấn đề đáng quan tâm. Đái tháo đường thai kỳ là kết quả của tình trạng rối loạn chức năng tế bào beta tuyến tụy trên nền đề kháng insulin mạn tính trong thời kỳ mang thai [111]. Mặc dù một số cơ chế sinh lý bệnh chính trong đái tháo đường thai kỳ đã được mô tả rộng rãi, nhưng trong vài thập niên gần đây, các adipokines do mô mỡ tiết ra như adiponectin, leptin, resistin, chemerin, omentin… đã cho thấy có liên quan đến các thay đổi chuyển hóa cơ bản đái tháo đường thai kỳ. Trong đó, leptin và adiponectin được nghiên cứu khá nhiều, hứa hẹn là những dấu ấn sinh học tiềm năng liên quan đến đái tháo đường thai kỳ. Leptin là hormon đầu tiên có nguồn gốc từ tế bào mỡ
2 được phát hiện, là một polypeptid có trọng lượng phân tử 16 kDa, chứa 167 acid amin [51], có liên quan đến sự điều hòa cân bằng năng lượng và chuyển hóa glucose trong cơ thể [52], [129]. Adiponectin là một protein liên quan đến bổ thể tế bào mỡ 30 kDa, được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1995 và được mã hóa bởi các gen adipoQ nằm ở vùng nhiễm sắc thể 3q27 [48], [122], có chức năng là tăng độ nhạy insulin, phản ứng viêm, chống xơ vữa [113], [134]. Các nghiên cứu ghi nhận ở thai phụ đái tháo đường thai kỳ có sự gia tăng nồng độ leptin và giảm nồng độ adiponectin hơn so với thai phụ khỏe mạnh [114], [128], cho thấy adiponectin và leptin có vai trò trong cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường thai kỳ [93]. Với mong muốn cung cấp số liệu dịch tễ học về bệnh lý rối loạn chuyển hóa ở người phụ nữ mang thai đang được quan tâm hàng đầu trong thời đại bùng nổ dân số và gia tăng tỷ lệ béo phì ở phụ nữ tuổi sinh sản, hơn thế nữa, hiện tại Việt Nam chỉ có một vài nghiên cứu khảo sát nồng độ adiponectin, leptin ở thai phụ đái tháo đường nhưng chưa có công trình nghiên cứu đánh giá mối liên quan giữa adiponectin cũng như leptin huyết thanh với nguy cơ đái tháo đường thai kỳ, do đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu tình hình đái tháo đường thai kỳ và mối liên quan của bệnh với adiponectin, leptin huyết thanh” với các mục tiêu: 1. Xác định tỷ lệ và một số yếu tố liên quan với đái tháo đường thai kỳ tại Đồng bằng sông Cửu Long. 2. Xác định nồng độ và đánh giá mối liên quan của adiponectin, leptin huyết thanh với đái tháo đường thai kỳ.
3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ 1.1.1. Định nghĩa đái tháo đường thai kỳ Trước năm 2010, trong một thời gian dài, đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) được định nghĩa là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở nhiều mức độ khác nhau xuất hiện hoặc được phát hiện lần đầu tiên trong thời kỳ mang thai [25]. Định nghĩa này tạo nên một chiến lược thống nhất trong việc phát hiện và phân loại ĐTĐTK, tuy nhiên có những hạn chế vì định nghĩa này bao gồm tình trạng đường huyết cao ở thai phụ đang mang thai nhưng chưa đến mức bị đái tháo đường (ĐTĐ) tương ứng tình trạng tiền ĐTĐ hay rối loạn đường huyết đói hoặc rối loạn dung nạp glucose cũng như không loại trừ khả năng bệnh nhân đã bị ĐTĐ trước khi mang thai mà chưa được chẩn đoán. Năm 2010, hiệp hội quốc tế của các nhóm nghiên cứu về đái tháo đường và thai kỳ (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups - IADPSG), nhóm đồng thuận quốc tế với sự hiện diện từ nhiều tổ chức đái tháo đường và thai kỳ đề nghị nên thay đổi thuật ngữ này. Trong hệ thống này, đái tháo đường chẩn đoán trong thai kỳ được phân loại thành ĐTĐ trước khi mang thai (còn gọi ĐTĐ và thai) và đái tháo đường thai kỳ [73]. Sau đó, hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association - ADA) năm 2012 và Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization - WHO) năm 2014 đồng thuận việc thay đổi thuật ngữ này [25], [140]. Tuy nhiên, Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ (American College of Obstetricians and Gynecologists - ACOG) và Viện Y tế Quốc gia chưa xác nhận cách phân loại này. Tại Việt Nam, từ năm 2017 đến nay, các tài liệu hướng dẫn về đái tháo đường của Bộ Y tế định nghĩa: Đái tháo đường thai kỳ là ĐTĐ được chẩn đoán trong ba tháng giữa hoặc ba tháng cuối của thai kỳ và không có bằng chứng về ĐTĐ típ 1, ĐTĐ típ 2 trước đó. Nếu phụ nữ có thai 3 tháng đầu được phát hiện tăng đường huyết thì xếp loại là ĐTĐ chưa được chẩn đoán / chưa được phát hiện hoặc ĐTĐ trước mang thai và dùng tiêu chí chẩn đoán như ở người không có thai [1], [2].
4 1.1.2. Các yếu tố nguy cơ của đái tháo đường thai kỳ Nhiều yếu tố nguy cơ của ĐTĐTK đã được xác định. Những yếu tố được xem là yếu tố nguy cơ cao được công nhận rộng rãi bao gồm mẹ lớn tuổi, thừa cân hoặc béo phì, chủng tộc, tiền sử ĐTĐTK và tiền sử gia đình thế hệ thứ nhất mắc ĐTĐ típ 2. Các yếu tố nguy cơ trung bình là tiền sử sinh con to, tiền sử sản khoa bất thường, glucose niệu, đa ối… 1.1.2.1. Chủng tộc Đây là một yếu tố nguy cơ độc lập dẫn đến ĐTĐTK, có ảnh hưởng trực tiếp đến tần suất mắc ĐTĐ típ 2 trong dân số. Tần suất ĐTĐTK có sự thay đổi lớn giữa các chủng tộc khác nhau. Nhiều nghiên cứu khẳng định tần suất ĐTĐTK khá cao và ngày một gia tăng ở các phụ nữ Châu Á hay có nguồn gốc Châu Á, đặc biệt là Nam Á [33], [130], [135]. Nghiên cứu của tác giả Bardenheier năm 2013 trên 23 tiểu bang ở Mỹ, tần suất ĐTĐTK ở nhóm thai phụ gốc châu Á cao hơn hẳn so với nhóm thai phụ da trắng, da đen, người Mỹ gốc Tây Ban Nha với tỷ lệ ĐTĐTK lần lượt là 10,01%, 4,67%, 4,68%, 6,49% [33]. Tương tự, nghiên cứu của tác giả Sweeting năm 2017 thấy rằng nguy cơ ĐTĐTK của thai phụ Đông Á tăng gấp 5,11 lần, của thai phụ Nam Á tăng gấp 4,26 lần [127]. Nghiên cứu của tác giả Groof năm 2019 với 947 thai phụ ghi nhận tỷ lệ ĐTĐTK của thai phụ dân tộc Kuwait là 10,2%, của thai phụ không phải dân tộc Kuwait là 16,5% [63]. Tổng quan hệ thống của tác giả Hui Wang năm 2021 ghi nhận tỷ lệ ĐTĐTK rất khác nhau của các khu vực trên thế giới, cụ thể cao nhất là Trung Đông và Bắc Phi 27,6% và Đông Nam Á 20,8%, tiếp theo là khu vực Tây Thái Bình Dương 14,7% và châu Phi 14,2%, Trung - Nam Mỹ 10,4%, thấp nhất là châu Âu 7,8% và Bắc Mỹ 7,1% [135]. 1.1.2.2. Thừa cân hoặc béo phì trước khi mang thai Ở người béo phì có tình trạng kháng insulin và tăng tiết insulin gây rối loạn chuyển hóa glucose, được phát hiện qua OGTT, dễ tiến triển thành bệnh ĐTĐ. Hầu hết các nghiên cứu đều nhận thấy tỷ lệ ĐTĐTK gia tăng ở nhóm phụ nữ béo phì [62]. BMI của thai phụ trước mang thai ≥ 25 (thừa cân) hoặc ≥ 30 (béo phì) là một trong những yếu tố nguy cơ được khuyến cáo cần phải tầm soát ĐTĐTK [120], [130]. Nghiên cứu của tác giả Fang Li ghi nhận BMI trước mang thai của nhóm thai phụ ĐTĐTK cao hơn nhóm thai phụ không ĐTĐTK và cứ mỗi 1 kg/m2 tăng thêm của BMI thì thai phụ sẽ
5 tăng nguy cơ ĐTĐTK lên 0,28 lần [86]. Nguy cơ ĐTĐTK tăng tỷ lệ thuận với sự tăng của BMI trước mang thai [83]. Nghiên cứu của tác giả Lee KW ở thai phụ người châu Á ghi nhận tỷ lệ ĐTĐTK ở thai phụ có BMI ≥ 30 là 13,78%, BMI ≥ 25 là 10,22% và BMI ≥ 20 là 6,09% [85]. Thậm chí, cân nặng của mẹ trước mang thai cũng là một yếu tố tiên lượng ĐTĐTK tái phát, tác giả MacNeil báo cáo cân nặng mẹ trước mang thai ≥ 86 kg sẽ tăng nguy cơ tái phát ĐTĐTK lên 1,7 lần [91]. 1.1.2.3. Tiền sử gia đình Hầu như tất cả các nghiên cứu và khuyến cáo đều nhận thấy tiền sử gia đình thế hệ thứ nhất có người ĐTĐ là một trong những yếu tố nguy cơ cao của ĐTĐTK [130]. Đây là một yếu tố nguy cơ độc lập khá mạnh giống như chủng tộc, có thể làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh bất chấp ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ khác. Tác giả Lee KW (2018) kết luận trong bài tổng quan hệ thống rằng thai phụ có tiền sử gia đình thế hệ thứ nhất mắc ĐTĐ thì tăng nguy cơ ĐTĐTK lên 2,77 lần (OR=2,77, KTC95% 2,22–3,47) [85]. Một nghiên cứu bệnh – chứng của tác giả Yaping năm 2022 để tìm các yếu tố nguy cơ của ĐTĐTK ghi nhận những thai phụ có cha mắc bệnh ĐTĐ sẽ có khả năng mắc ĐTĐTK cao gấp 4,999 lần so với những người có cha không bị ĐTĐ (OR=4,999, p
6 các tổ chức thế giới [2]. Nghiên cứu của tác giả Usta ở Thổ Nhĩ Kỳ năm 2017 cho thấy tỷ lệ sinh con to ở thai phụ không ĐTĐTK là 8,6% [133], trong khi theo tác giả Hammoud ghi nhận tỷ lệ sinh con to ở thai phụ ĐTĐTK khoảng 24% [50]. Cân nặng trẻ sơ sinh to ≥ 4000g vừa là hậu quả của ĐTĐTK vừa là yếu tố nguy cơ cho mẹ trong những lần mang thai sau, tăng nguy cơ tái phát ĐTĐTK lên 1,4 lần [2], [91]. Theo khuyến cáo của các hiệp hội sản phụ khoa và tổng hợp các nghiên cứu lớn về ĐTĐTK thì tiền sử sinh con ≥ 4000g là một trong những yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh lý này [24], [26], [140]. 1.1.2.5. Tiền sử đái tháo đường thai kỳ hoặc bất thường về dung nạp glucose Đây là yếu tố nguy cơ cao, được các tổ chức sản khoa khuyến cáo cần tầm soát ĐTĐTK [130]. Đa số người có tiền sử rối loạn dung nạp glucose thì khi có thai khả năng mắc ĐTĐTK cao. Tiền sử này bao gồm cả tiền sử phát hiện ĐTĐTK từ những lần sinh trước. Nghiên cứu của tác giả MacNeil thấy rằng đối với thai phụ có tiền sử ĐTĐTK, lần mang thai tiếp theo có tỷ lệ tái phát ĐTĐTK là 35,6%, nếu tiếp tục mang thai thêm lần nữa thì tỷ lệ ĐTĐTK ở lần mang thai thứ ba này là 72,4% và cân nặng của con lúc sinh, cân nặng của mẹ trước mang thai là những yếu tố dự đoán tỷ lệ tái phát này [91]. Trong một nghiên cứu hồi cứu của tác giả England từ năm 1998 đến năm 2007 với 134670 phụ nữ đã từng sinh hai lần, tỷ lệ tái phát ĐTĐTK là 50% [90]. Bên cạnh đó, tiền sử mẹ có ĐTĐTK sẽ tăng nguy cơ ĐTĐ cho con gấp 4,52 lần so với mẹ không có tiền sử ĐTĐTK [39]. 1.1.2.6. Tuổi mang thai Tuổi mẹ khi mang thai từ lâu được xem là một yếu tố nguy cơ của ĐTĐTK, tuổi mẹ ≥ 25 được khuyến nghị là mốc để sàng lọc ĐTĐTK [25], [140]. Tương tự, theo ACOG thì thai phụ có tuổi nhỏ hơn 25 được coi là ít nguy cơ ĐTĐTK, khi phụ nữ lớn hơn 35 tuổi mang thai thì nguy cơ ĐTĐTK tăng cao hơn [24]. Đánh giá sự thay đổi tỷ lệ ĐTĐTK giữa năm 1979 với năm 2010, tác giả Lavery thấy rằng tuổi mẹ có mối liên quan mạnh với ĐTĐTK, cụ thể so với năm 1979 – 1981 thì tỷ lệ ĐTĐTK theo nhóm tuổi mẹ năm 2008 – 2010 tăng gấp 23 lần (RR=23,6, KTC95% 23,4–23,9) [84]. Tổng quan hệ thống về ĐTĐTK ở châu Á năm 2018 cho thấy tỷ số chênh của ĐTĐTK ở thai phụ có tuổi ≥ 25 là OR=2,17 (KTC95% 1,96–2,41) [85].
7 Kết quả nghiên cứu của tác giả Yaping cho thấy nguy cơ ĐTĐTK ở những thai phụ ≥ 35 tuổi cao hơn 2,117 lần so với những thai phụ < 35 (OR=2,117, p
8 - Đa thai: có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ ĐTĐTK do tăng khối lượng bánh nhau, từ đó tăng hormon gây tăng glucose máu. Nghiên cứu của tác giả Sivan nhận thấy tỷ lệ ĐTĐTK cao hơn ở nhóm thai phụ tam thai so với nhóm thai phụ đơn thai / song thai (22,3% so với 5,8%) [125]. Nghiên cứu của tác giả Yogev ghi nhận kết quả là thai kỳ song thai làm tăng tỷ lệ bất thường của thử nghiệm sàng lọc bằng uống 50 gram glucose hơn so với đơn thai (13,8% so với 9,6%, p=0,001), tuy nhiên, tỷ lệ ĐTĐTK của nhóm thai phụ song thai và đơn thai thì tương đương nhau [145]. 1.1.3. Bệnh sinh của đái tháo đường thai kỳ 1.1.3.1. Cơ chế điều hòa glucose trong thai kỳ bình thường Mang thai là một quá trình tương tác, biến đổi phức tạp về nhiều mặt giữa cơ thể thai phụ và sự phát triển của thai nhi trong suốt thai kỳ, bao gồm cả chuyển hóa các chất. Trong thai kỳ bình thường, cơ thể thai phụ có sự thay đổi mạnh mẽ về chuyển hóa carbohydrate, lipid và protid, nhằm cung cấp năng lượng và các chất cần thiết cho sự phát triển của thai nhi. Sự thay đổi chuyển hóa carbohydrate ở thai phụ biểu hiện với 3 đặc điểm lớn là: giảm nhạy cảm với insulin, tăng nồng độ insulin huyết thanh và nồng độ glucose huyết thanh thấp khi đói dễ xảy ra [50], [58]. - Giảm nhạy cảm với insulin: Xuất hiện ở khoảng giữa thai kỳ và tiến triển tăng dần đến hết 3 tháng cuối thai kỳ, dẫn đến sự giảm tiêu thụ glucose ở các mô ngoại vi. Tình trạng đề kháng insulin ở thai phụ trong thai kỳ có thể tăng lên đến mức tương đương với tình trạng đề kháng insulin ở những thai phụ ĐTĐ típ 2. Cơ chế của tình trạng này chưa được hiểu rõ, có thể do hậu quả của sự gia tăng mô mỡ và tác động của các hormon nhau thai làm giảm nhạy cảm insulin ở cơ thể thai phụ. Tình trạng kháng insulin thường giảm rất nhanh về bình thường sau khi sinh, gợi ý cơ chế chính của sự tăng đề kháng này có liên quan đến các hormon nhau thai như hPL, progesterone, estrogen, prolactin, cortisol… [50], [71]. - Tăng insulin máu: Đáp ứng lại tình trạng tăng đề kháng insulin, tế bào beta của tuyến tụy tăng hoạt động tiết ra nhiều insulin hơn, làm tăng nồng độ insulin trong máu thai phụ. Ở hầu hết thai phụ, nhu cầu insulin được đáp ứng đủ, tạo ra sự duy trì cân bằng giữa đề kháng insulin và cung cấp insulin trong giai đoạn này. Khả năng thích ứng của cơ thể thai phụ với tình trạng đề kháng insulin bằng việc tăng tiết insulin từ các tế bào beta của tuyến tụy là điểm mấu chốt của cơ chế ổn định đường huyết
9 trong thai kỳ. Nồng độ insulin trung bình trong 24 giờ trong giai đoạn 3 tháng cuối thai kỳ ở thai phụ cao hơn khoảng 50% so với người không mang thai [23], [58]. - Nồng độ glucose huyết thanh thấp khi đói: do thai nhi không tự tổng hợp được glucose nên glucose từ mẹ là nguồn cung cấp dinh dưỡng chủ yếu cho sự phát triển của thai nhi. Trong nửa sau thai kỳ, nhu cầu glucose của thai nhi rất cao (khoảng 30 – 50 gam glucose / ngày), làm cho nồng độ glucose trong máu của thai nhi luôn thấp hơn trong máu mẹ. Sự chênh lệch nồng độ cho phép glucose vận chuyển dễ dàng từ mẹ sang thai nhi theo cơ chế khuếch tán tự do. Ngoài ra, giai đoạn này cũng có sự gia tăng số lượng các kênh protein vận chuyển glucose, đặc biệt là GLUT 1 và GLUT 4 giúp tăng vận chuyển chủ động glucose từ máu mẹ sang thai [23]. Sự vận chuyển glucose từ mẹ sang thai tăng mạnh, vượt trội hơn so với sự gia tăng quá trình tân tạo glucose và tình trạng tăng đề kháng insulin nên có tình trạng hạ đường huyết ở thai phụ. So sánh với phụ nữ không mang thai, thai phụ dễ bị hạ đường huyết giữa các bữa ăn và trong khi ngủ, do lúc đó thai nhi vẫn tiếp tục lấy glucose từ mẹ [50], [58]. 1.1.3.2. Sinh lý bệnh của đái tháo đường thai kỳ Mang thai là một trạng thái có hoạt động trao đổi chất cao, trong đó việc duy trì cân bằng nội môi glucose là quan trọng hàng đầu. Có vẻ như các yếu tố di truyền, biểu sinh và môi trường đều góp phần vào sự hình thành ĐTĐTK, đồng thời các cơ chế có liên quan này khá phức tạp và tiến triển trong một khoảng thời gian không hề ngắn. Thêm vào đó, một số cơ quan và hệ thống bị ảnh hưởng hoặc tham gia vào cơ chế sinh bệnh học của ĐTĐTK, bao gồm: não, mô mỡ, gan, cơ và nhau thai…[111]. Hình 1.1. Các cơ quan có liên quan đến sinh lý bệnh của ĐTĐTK [111]
10 Trong nhiều yếu tố gây nên ĐTĐTK thì tình trạng suy giảm chức năng tế bào beta tuyến tụy trên nền đề kháng insulin mạn tính trong suốt quá trình mang thai là chính yếu nhất. Trong hầu hết các trường hợp, tình trạng suy giảm chức năng tế bào beta tuyến tụy có từ trước khi mang thai, có thể tiến triển tiếp tục và trở thành yếu tố nguy cơ cho việc mắc ĐTĐ típ 2 sau khi sinh. - Rối loạn chức năng tế bào beta tụy: Chức năng chính của tế bào beta tụy là dự trữ và tiết ra insulin để đáp ứng với nồng độ glucose. Khi tế bào beta mất khả năng nhạy cảm với nồng độ glucose trong máu hoặc phản ứng phóng thích insulin không đầy đủ để đáp ứng với nhu cầu chuyển hóa glucose đều được phân loại là rối loạn chức năng tế bào beta. Suy giảm chức năng tế bào beta được xem như là hậu quả của quá trình tăng tiết insulin quá mức và kéo dài để đáp ứng với tình trạng dư thừa glucose mạn tính. Tuy nhiên, cơ chế chính xác của tình trạng suy giảm chức năng tế bào beta rất đa dạng và phức tạp [148]. Những khiếm khuyết có thể xảy ra ở bất kỳ giai đoạn nào của quá trình: tổng hợp pro-insulin, hiệu chỉnh sau phiên mã, lưu trữ dạng hạt, nhạy cảm với nồng độ glucose trong máu hoặc cấu tạo phức tạp bên trong quá trình xuất bào của hạt. Thật vậy, phần lớn các gen nhạy cảm với bệnh lý ĐTĐTK đều có liên quan đến chức năng của tế bào beta, bao gồm kênh điện thế kali KQT- like 1 và glucokinase. Những khiếm khuyết nhỏ trong cấu tạo của tế bào beta chỉ bộc lộ trong những giai đoạn có nhu cầu chuyển hóa tăng mạnh, như trong thời kỳ mang thai [111]. Rối loạn chức năng tế bào beta sẽ trầm trọng hơn khi có đề kháng insulin. Giảm tiết insulin đáp ứng với tín hiệu glucose tiếp tục góp phần làm tăng đường huyết, làm quá tải các tế bào beta, do phải sản xuất thêm để đáp ứng với tình trạng kháng insulin. Sự đóng góp trực tiếp của nồng độ glucose vào tình trạng suy tế bào beta được mô tả như là tình trạng ngộ độc glucose [29]. Do đó, khi bắt đầu có hiện tượng suy tế bào beta sẽ tạo nên một vòng xoắn bệnh lý giữa tình trạng tăng đường huyết, đề kháng insulin và suy giảm chức năng của tế bào beta. - Đề kháng insulin mạn: Thai kỳ được xem là một cơ địa ĐTĐ vì có sự giảm nhạy cảm của mô với insulin. Tình trạng đề kháng insulin xuất hiện ở khoảng giữa thai kỳ và tiến triển tăng dần đến hết 3 tháng cuối thai kỳ, dẫn đến sự giảm tiêu thụ glucose ở các mô ngoại vi. Đề kháng insulin xảy ra khi các tế bào không còn đáp ứng