Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên

Chia sẻ: Co Ti Thanh | Ngày: | Loại File: DOCX | Số trang:189

Thêm vào BST

Báo xấu

88
lượt xem 15
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích cơ bản của luận án này là xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa - Thái Nguyên trong thời gian từ 2015 - 2017. Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên. Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin Gene HBvax và Quinvaxem ở những trẻ sinh ra từ những bà mẹ mang HBsAg.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên

ĐẠI HỌC THAI NGUYÊN ́ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NÔNG THỊ TUYẾN NGHIÊN CỨU TỶ LỆ MANG HBsAg Ở NGƯỜI MẸ MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH Ở TRẺ SAU TIÊM VẮC XIN VIÊM GAN B TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA THÁI NGUYÊN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
2 THÁI NGUYÊN 2019
ĐẠI HỌC THAI NGUYÊN ́ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NÔNG THỊ TUYẾN NGHIÊN CỨU TỶ LỆ MANG HBsAg Ở NGƯỜI MẸ MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH Ở TRẺ SAU TIÊM VẮC XIN VIÊM GAN B TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: Nội tiêu hóa Mã số: 62.72.01.43 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS DƯƠNG HỒNG THÁI 2. PGS.TS TRẦN VIỆT TÚ
4 THÁI NGUYÊN 2019
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Thái Nguyên, tháng 6 năm 2019 Tác giả luận án Nông Thị Tuyến LỜI CẢM ƠN Để có được kết quả như ngày hôm nay, tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Phòng, Khoa, Bộ môn và đặc
biệt là các thầy giáo, cô giáo trong Bộ môn Nội, Trường Đại học Y Dược Đại học Thái Nguyên, đã trang bị cho tôi kiến thức, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS.TS Dương Hồng Thái và PGS.TS Trần Việt Tú, những người thầy đã dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định hướng cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu để hoàn thành Luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, các Phòng ban Bộ môn và cán bộ giảng viên Trường Cao đẳng Y tế Thái Nguyên đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu Luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Bệnh viện Đa khoa Định Hóa, Ban lãnh đạo Trung tâm Y tế huyện Định Hóa và 24 Trạm Y tế xã, thị trấn của huyện Định Hóa đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu tại địa phương để có được kết quả nghiên cứu trong Luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, đồng nghiệp, những người bạn thân thiết đã luôn giúp đỡ, động viên, khích lệ, chia sẻ khó khăn trong thời gian tôi học tập để hoàn thành khóa học. Xin trân trọng cảm ơn! Thái Nguyên, tháng 6 năm 2019 Tác giả luận án Nông Thị Tuyến
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALT : Alanine aminotransferase AntiHBe : Antibody against HBeAg (Kháng thể kháng kháng nguyên e virus viêm gan B). AntiHBs : Antibody against HBsAg (Kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B) ARN : Ribonucleic acid AST : Aspartate aminotransferase CAH : Chronic active hepatitis: viêm gan mạn tính hoạt động cccDNA : Covalently closed circular DNA CHB : Chronic hepatitis B: viêm gan virus B mạn CPH : Chronic persistent hepatitis: viêm gan tồn tại mạn tính CTTCMR : Chương trình tiêm chủng mở rộng DNA : Deoxyribonucleic acid DPT : Diphtheria – Pertussis – Tetanus (Vắc xin Bạch hầu – Ho gà – Uốn ván). ĐƯMD : Đáp ứng miễn dịch ELISA : Enzyme Linked Immunosorbent Assay (Kỹ thuật miễn dịch gắn men) EPI : Expanded Program on Immunization (Chương trình tiêm chủng mở rộng) GAVI : Global Alliance for vaccines and Immunization (Hiệp hội tiêm chủng toàn cầu) HAV : Hepatitis A virus: (Virus viêm gan A) Hb : Hemoglobin HBcAb : Hepatitis B core antibody (Kháng thể kháng nhân của virus viêm gan B) HBeAb : Hepatitis B e antibody: kháng thể kháng e của virus viêm gan B HBeAg : Hepatitis B e antigen: kháng nguyên e của virus viêm gan B HBIG : Globulin miễn dịch kháng virus viêm gan B HBsAb : Hepatitis B surface antibody (Kháng th ể kháng b ề m ặ t c ủ a
virus viêm gan B) HBsAg : Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B) HBV : Hepatitis B virus (Virus viêm gan B) HCC : Ung thư biểu mô tế bào gan HCV : Hepatitis C virus (Virus viêm gan C) HIV : Human Immunodeficiency virus (Vi rút HIV) KN : Kháng nguyên KT : Kháng thể OR : Odds Ratio (Tỷ suất chênh) PCR : Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase, phản ứng khuếch đại gen). PVST : Xét nghiệm huyết thanh sau tiêm chủng RBC : Hồng cầu TCYTTG (WHO): Tổ chức Y tế thế giới TTKSPNBT: Trung tâm kiểm soát phòng ngừa bệnh tật ULN : Upper limit of normal (Trên giới hạn bình thường) VGB : Viêm gan B VGVR : Viêm gan vi rút WBC : Bạch cầu
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1. Tuổi của sản phụ tham gia nghiên cứu Bảng 3.2. Đặc điểm mang thai lần này Bảng 3.3. Phương pháp sinh của sản phụ. Bảng 3.4. Cân nặng của trẻ sơ sinh Bảng 3.5. Tỷ lệ HBsAg(+) ở phụ nữ mang thai đến sinh tại bệnh viện Đa khoa Định Hóa Bảng 3.6. Thời gian phát hiện nhiễm HBV của đối tượng nghiên cứu Bảng 3.7. Kết quả xét nghiệm HBeAg ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV Bảng 3.8. Kết quả đo tải lượng HBV DNA ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV Bảng 3.9. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA với HBeAg ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV (n=110) Bảng 3.10. Liên quan giữa nhóm tuổi với tải lượng HBV DNA ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV (n=110) Bảng 3.11. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA dân tộc ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV (n=110) Bảng 3.12. Tỷ lệ trẻ sơ sinh có xét nghiệm HBsAg(+) trong máu cuống rốn Bảng 3.13. Tỷ lệ HBsAg(+) trong máu cuống rốn trẻ sơ sinh ở mẹ nhiễm HBV có HBeAg(+) Bảng 3.14. Tỷ lệ HBsAg(+) trong máu cuống rốn ở mẹ nhiễm HBV có HBV DNA > 3x102 copies/ml
Bảng 3.15. Tỷ lệ HBsAg(+) trong máu cuống rốn với HBV DNA(+) và HBeAg ở mẹ Bảng 3.16. Tỷ lệ HBsAg(+) trong máu cuống rốn với HBV DNA() và HBeAg ở mẹ Bảng 3.17. Liên quan giữa nhóm tuổi của mẹ lây nhiễm HBV cho trẻ sơ sinh qua máu cuống rốn (n=110) Bảng 3.18. Kết quả xét nghiệm HBsAg ở trẻ 6 tháng Bảng 3.19. Phân loại nồng độ anti HBs với xét nghiệm HBsAg ở trẻ 6 tháng tuổi sau tiêm phòng (n=102) Bảng 3.20. Mối liên quan giữa trẻ sơ sinh có xét nghiệm HBsAg(+) với trẻ 6 tháng có xét nghiệm HBsAg(+)....................................................77 Bảng 3.21. Liên quan giữa HBeAg ở mẹ với HBsAg ở trẻ 6 tháng sau tiêm phòng Bảng 3.22. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA ở mẹ với HBsAg ở trẻ 6 tháng sau tiêm phòng Bảng 3.23. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA ở mẹ với nồng độ anti HBs ở trẻ 6 tháng sau tiêm phòng Bảng 3.24. Liên quan giữa đường sinh của mẹ với lây nhiễm HBV cho trẻ 6 tháng tuổi sau tiêm phòng (n=102) Bảng 3.25. Liên quan giữa nhóm tuổi của mẹ lây nhiễm HBV ở trẻ 6 tháng tuổi sau tiêm phòng (n=102) Bảng 3.26. Liên quan giữa nồng độ anti HBs ở trẻ sau tiêm phòng với xét nghiệm HBsAg ở trẻ 6 tháng
Bảng 3.27. Liên quan giữa cân nặng sơ sinh với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6 tháng tuổi Bảng 3.28. Liên quan giữa tải lượng HBV DNA của mẹ với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6 tháng tuổi Bảng 3.29. Liên quan giữa HBeAg ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV với đáp ứng miễn dịch của trẻ sau tiêm chủng Bảng 3.30. Liên quan giữa thời gian phát hiện nhiễm HBV của mẹ với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6 tháng tuổi Bảng 3.31. Liên quan giữa thời gian tiêm vắc xin Gene HBvax với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6 tháng tuổi Bảng 3.32. Liên quan giữa giới tính của trẻ với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6 tháng tuổi Bảng 3.33. Liên quan giữa thứ tự sinh của trẻ với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6 tháng tuổi Bảng 3.34. Liên quan giữa tuổi thai của trẻ với kết quả tiêm chủng ở trẻ 6 tháng tuổi Bảng 3.35. Liên quan giữa dân tộc ở phụ nữ mang thai nhiễm HBV với đáp ứng miễn dịch của trẻ sau tiêm chủng
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Nghề nghiệp của nhóm đối tượng nghiên cứu Biểu đồ 3.2. Dân tộc của nhóm đối tượng nghiên cứu Biểu đồ 3.3. Học vấn của nhóm đối tượng nghiên cứu Biểu đồ 3.4. Giới tính của trẻ sơ sinh
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. HBV c ắt đôi Hình 1.2. Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan B và tiểu thể Dane hay virion hoàn chỉnh ....................................................................................6 Hình 2.1. Máy luân nhi ệt (PCR) Mastercycler Hình 2.2. Máy ARCHITECT
16 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan vi rút là một nhóm bệnh truyền nhiễm rất phổ biến và nguy hiểm. Nhiễm vi rút viêm gan đặc biệt là nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) là một vấn đề mang tính chất toàn cầu. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), trên thế giới có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính và ước tính có khoảng 650 000 người tử vong mỗi năm do viêm gan vi rút B mạn tính, chủ yếu là từ các biến chứng lâu dài như xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Từ 20 đến 30% những người bị bệnh viêm gan B mạn tính sẽ phát triển những biến chứng này [52], [115], [116]. Vi rút viêm gan B có ba đường lây truyền chính: lây qua đường máu, đường tình dục và mẹ truyền cho con. Trong đó lây nhiễm HBV từ mẹ sang con gặp nhiều nhất ở những người có tải lượng HBV DNA cao hoặc HBeAg dương tính. Ở những nước có tỷ lệ HBsAg cao (> 8%) trước khi thực hiện chương trình tiêm chủng mở rộng, hầu hết nhiễm HBV là hậu quả của truyền lây từ mẹ sang con hoặc lây truyền trong hộ gia đình do tiếp xúc gần gũi với người nhiễm HBV [51]. Sự lây truyền chu sinh cũng xảy ra ở các nước không có tỷ lệ lưu hành HBV cao, trẻ em nhiễm HBV chủ yếu từ các bà mẹ không được thăm khám và xét nghiệm thích hợp trong thời kỳ mang thai hoặc phòng ngừa HBV khi sinh [61]. Ở Việt Nam, bắt đầu từ năm 1997 mới đưa vắc xin phòng viêm gan vi rút B do Việt Nam sản xuất từ huyết tương chính thức vào chương trình tiêm chủng mở rộng cho trẻ em dưới 1 tuổi ở một số tỉnh. Số trẻ được tiêm chủng vắc xin phòng viêm gan vi rút B tính đến cuối năm 2001 khoảng 370.000 cháu, chiếm 25% tổng số trẻ em dưới 1 tuổi trong cả nước [3]. Việc tiêm phòng mũi vắc xin viêm gan vi rút B sơ sinh trong chương trình
17 tiêm chủng mở rộng đang được hướng dẫn trong 24 giờ đầu sau sinh cho tất cả các đối tượng theo khuyến cáo của TCYTTG [114]. Tuy nhiên vẫn có những trường hợp tiêm vắc xin đầy đủ mà vẫn lây nhiễm HBV từ mẹ sang con. Đánh giá đáp ứng miễn dịch còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố, nhưng vắc xin phòng viêm gan vi rút B vẫn là biện pháp quan trọng nhất phòng lây nhiễm HBV từ mẹ sang con [19]. Tại Việt Nam các nghiên cứu về tác dụng của vắc xin Gene HBvax và vắc xin Quinvaxem ở trẻ dưới 1 tuổi còn ít, trong đó tác dụng của hai loại vắc xin này đối với trẻ sau sinh ở những người mẹ mang HBsAg(+) cũng cần được nghiên cứu thêm vì hai vắc xin này hiện nay đang được sử dụng rộng rãi trong chương trình tiêm chủng mở rộng. Định Hóa là một huyện miền núi của tỉnh Thái Nguyên. Người dân ở đây chủ yếu là người dân tộc thiểu số, đời sống còn gặp nhiều khó khăn, chưa có nhiều kiến thức về phòng chống bệnh, trong đó có bệnh viêm gan B lây truyền từ mẹ sang con. Đồng thời hiện nay trong công tác phòng chống lây nhiễm HBV từ mẹ sang con chỉ sử dụng hai loại vắc xin trên trong CTTCMR mà không phối hợp thêm các biện pháp khác. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên” với các mục tiêu: 1. Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa Thái Nguyên trong thời gian từ 2015 2017. 2. Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên. 3. Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin Gene HBvax và Quinvaxem ở những trẻ sinh ra từ những bà mẹ mang HBsAg.
18 Chương 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về vi rút viêm gan B Năm 1964, Blumberg S.M đã tìm ra kháng nguyên Australia ở những người thổ dân Australia được truyền máu nhiều lần. Sau đó, các nhà nghiên cứu đã chứng minh kháng nguyên Australia là kháng nguyên bề mặt của HBV, kí hiệu quốc tế là HBsAg (Hepatitis B surface antigen) [26]. Mười một năm sau, năm 1975, Dane đã phát hiện dưới kính hiển vi điện tử các hạt nhỏ, đường kính khoảng 42 nm, chúng được gọi tên là các hạt Dane. Về sau các tác giả nghiên cứu về vi rút viêm gan B (HBV) đã xác định hạt Dane là những hạt vi rút hoàn chỉnh [21]. 1.1.1. Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B * Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B
19 Hình 1.1. HBV cắt đôi [20] HBV thuộc họ Hepadnaviridae, là vi rút hướng gan có cấu trúc ADN được cấu tạo bởi 3.200 đôi acid nucleotid, trọng lượng phân tử 2 x 106 dalton. Dưới kính hiển vi điện tử người ta tìm thấy 3 kiểu cấu trúc của HBV: + Cấu trúc hình cầu có đường kính khoảng 42 nm. + Cấu trúc hình ống hay hình trụ, đường kính 22nm, chiều dài từ 40 – 400 nm, các cấu trúc này có thể do các cấu trúc hình cầu chồng chất lên nhau tạo thành. Hai cấu trúc trên chính là phần kháng nguyên bề mặt của HBV được sản xuất tại bào tương của tế bào gan trong quá trình nhân lên của vi rút, cho nên cũng mang đặc tính như HBsAg. Nồng độ của HBsAg trong huyết thanh khoảng 10 – 100 µg/ml (gấp 100 – 1000 lần so với lượng virion). Trong khi đó nồng độ của HBeAg thường > 10 µg/ml. + Cấu trúc hình cầu, là tiểu thể Dance hay hạt vi rút hoàn chỉnh có hình cầu lớn đường kính 42 nm, bao gồm 3 lớp: Lớp vỏ bọc bên ngoài (bao ngoài)
20 là KN bề mặt của HBV (HBsAg). Vỏ capsid là 1 nucleocapsid được cấu tạo từ KN lõi (HBcAg). Lớp trong cùng có chứa cấu trúc ADN chuỗi đôi và các men như ADN polymerase, protein kinase [3]. Sự nhân lên của HBV thường xảy ra ở gan; tuy nhiên nó có thể xảy ra ở lymphocytes, lá lách, thận, và tuyến tụy [46]. 1.1.2. Hệ gen của vi rút viêm gan B Các kiểu gen HBV khác nhau dẫn đến sự không đồng nhất trong các biểu hiện lâm sàng và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính ở các vùng khác nhau trên thế giới [49]. Cho đến nay, đã xác định 10 kiểu gen HBV (AJ) và một số phâ`n typ khác nhau, được xác định bằng sự phân kỳ trong toàn bộ trình tự bộ gen của HBV và sự phân bố địa lý riêng biệt. Genotype A được tìm thấy như là một yếu tố nguy cơ độc lập cho sự tiến triển của nhiễm trùng mãn tính và sự tồn tại lâu dài sau khi bị nhiễm HBV [73]. Nhiễm trùng cấp tính với các kiểu gen A và D dẫn đến tỉ lệ mãn tính cao hơn so với các kiểu gen B và C. Bệnh nhân có kiểu gen C và D có tỷ lệ chuyển đổi huyết tương HBeAg thấp hơn so với genotype A và B [63]. Trên toàn cầu, ở các địa phương khác nhau có các kiểu gen khác nhau. Trong một số trường hợp, các kiểu gen phân biệt theo phân bố địa lý [66]. Kiểu gen A được tìm thấy ở Châu Phi, Châu Âu và Châu Mỹ trong khi kiểu gen B và C chiếm ưu thế ở Đông Nam Á. Kiểu gen D là phân bố ở tất cả các châu lục và được gọi là kiểu gen quốc tế. Kiểu E là giới hạn ở Tây Phi, phân phối các khu vực khác trên thế giới sau di cư từ Châu Phi đến. Trung Mỹ và Nam Mỹ là khu vực nơi có nguồn gốc kiểu gen F và H. Kiểu gen G, ban đầu được mô tả ở Georgia, Hoa Kỳ, sau đó kiểu gen G đã được tìm thấy ở Vương quốc Anh, Đức và Ý. Tiểu nhóm A1 chiếm ưu thế ở