Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Xác định đồng thời Paracetamol, Phenylpropanolamin và Clopheniramin maleat trong thuốc Decolgen Forte PS theo phương pháp trắc quang

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:75

Thêm vào BST

Báo xấu

17
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn nhằm xây dựng qui trình xác định đồng thời paracetamol, phenylpropanolamin và clopheniramin maleat trong các mẫu thuốc Decolgen Forte PS bằng phương pháp trắc quang. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Xác định đồng thời Paracetamol, Phenylpropanolamin và Clopheniramin maleat trong thuốc Decolgen Forte PS theo phương pháp trắc quang

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM --------------------------------- HOÀNG THÙY LINH XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI PARACETAMOL, PHENYLPROPANOLAMIN VÀ CLOPHENIRAMIN MALEAT TRONG THUỐC DECOLGEN FORTE PS THEO PHƢƠNG PHÁP TRẮC QUANG LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Thái Nguyên - 2010 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM --------------------------------- HOÀNG THÙY LINH XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI PARACETAMOL, PHENYLPROPANOLAMIN VÀ CLOPHENIRAMIN MALEAT TRONG THUỐC DECOLGEN FORTE PS THEO PHƢƠNG PHÁP TRẮC QUANG Chuyên ngành: Hoá Phân tí ch Mã số: 60.44.29 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS. MAI XUÂN TRƢỜNG Thái Nguyên – 2010 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
MỤC LỤC Trang MỤC LỤC 1 Danh mục các từ viết tắt của luận văn 4 Danh mục các bảng của luận văn 5 Danh mục các hình của luận văn 7 MỞ ĐẦU 8 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 9 1.1.Tổng quan về paracetamol, phenylpropanolamin và clopheniramin maleat 9 1.1.1. Paracetamol 9 1.1.1.1. Giới thiệu chung 9 1.1.1.2. Tổng hợp 9 1.1.1.3. Dược lý cơ chế tác dụng 11 1.1.1.4. Độc tính của paracetamol 15 1.1.1.5. Dạng thuốc 16 1.1.1.6. Tính chất của paracetamol 16 1.1.2.Phenylpropanolamin 18 1.1.2.1. Giới thiệu chung 18 1.1.2.2.Tính chất hóa học 18 1.1.2.3. Tình trạng pháp lý 19 1.1.3. Clopheniramin maleat 19 1.1.3.1. Giới thiệu chung 19 1.1.3.2. Tổng hợp 21 1.1.3.3. Dạng thuốc 21 1.1.3.4.Tính chất hóa học 22 1.2. Một số loại chế phẩm chứa paracetamol, phenylpropanolamin và clopheniramin maleat 23 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 1
1.2.1. Thuốc Decolgen Forte PS 23 1.2.2. Thuốc Tiffy 24 1.2.3. Thuốc Bilucol 24 1.3. Các định luật cơ sở của sự hấp thụ ánh sáng 24 1.3.1. Định luật Bughe - Lămbe – Bia 24 1.3.2. Định luật cộng tính 24 1.3.3. Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch không tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia 25 1.4. Một số phƣơng pháp xác định đồng thời các cấu tử 26 1.4.1. Phương pháp Vierordt 27 1.4.2. Phương pháp phổ đạo hàm 28 1.4.3. Phương pháp mạng nơ ron nhân tạo 30 1.4.4. Phương pháp lọc Kalman 32 Chƣơng 2: THỰC NGHIỆM 33 2.1. Nội dung và phƣơng pháp nghiên cứu 33 2.1.1. Nội dung nghiên cứu 33 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 33 2.2. Hóa chất, dụng cụ và thiết bị thí nghiệm 34 2.2.1. Hóa chất 34 2.2.2. Dụng cụ, thiết bị 35 2.3. Đánh giá độ tin cậy của quy trình phân tích 35 2.3.1. Xác định giới hạn phát hiện, giới hạn định lượng 35 2.3.1.1. Giới hạn phát hiện (LOD) 35 2.3.1.2. Giới hạn định lượng (LOQ) 36 2.3.2. Đánh giá độ tin cậy của phương pháp 36 2.3.3. Đánh giá kết quả phép phân tích theo thống kê 37 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 2
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 38 3.1. Khảo sát sơ bộ phổ hấp thụ phân tử của paracetamol, phenylpropanolamin và clopheniramin maleat 38 3.2. Khảo sát sự phụ thuộc hấđộ p thụ quang của PAR , PPA và CPM vào pH 39 3.3. Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp PAR, PPA và CPM 40 3.4. Khảo sát khoảng tuyến tính sự tuân theo định luật Bughe- Lămbe- Bia của dung dị ch PAR , PPA và CPM, xác định LOD và LOQ 41 3.4.1. Khảo sát khoảng tuyến tính của PAR 41 3.4.2. Xác định LOD và LOQ của PAR 42 3.4.3. Khảo sát khoảng tuyến tính của PPA 43 3.4.4. Xác định LOD và LOQ của PPA 44 3.4.3. Khảo sát khoảng tuyến tính của CPM 44 3.4.4. Xác định LOD và LOQ của CPM 45 3.5. Khảo sát sự phụ thuộ c độ hấp thụ quang của PAR, PPA và CPM theo thời gian 46 3.6. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PAR, PPA và CPM theo nhiệt độ 47 3.7. Khảo sát, đánh giá độ tin cậy của phƣơng pháp nghiên cứu trên các hỗn hợp tự pha 49 3.7.1. Xác định hàm lượng PAR và CPM trong hỗn hợp tự pha 49 3.7.2. Xác định hàm lượng PAR và PPA trong hỗn hợp tự pha 54 3.7.3. Xác định hàm lượng PPA và CPM trong hỗn hợp tự pha 59 3.7.4. Xác định hàm lượng PAR, PPA, CPM trong các hỗn hợp tự pha 64 3.8. Đánh giá độ đúng của phép phân tí ch theo phƣơng pháp thêm chuẩn 66 KẾT LUẬN 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO 71 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 3
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN Tiếng việt Tiếng Anh Viết tắt Paraxetamon Paracetamol PAR Phenylpropanonamin Phenylpropanolamine PPA Clopheniramin maleat Chlorpheniramine maleat CPM High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC Chromatography Giới hạn phát hiện Limit Of Detection LOD Giới hạn định lượng Limit Of Quantity LOQ Bình phương tối thiểu Least Squares LS Sai số tương đối Relative Error RE Độ lệch chuẩn Standard Deviation S hay SD Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 4
DANH MỤC CÁC BẢNG CỦA LUẬN VĂN STT Tên bảng Trang 1 Bảng 3. 1. Độ hấp thụ quang của PAR , PPA và CPM ở ác c giá trị pH 39 Bảng 3.2. Độ hấp thụ quang của PAR, PPA, CPM và hỗn hợp 2 41 ở một số bước sóng 3 Bảng 3.3. Độ hấp thụ quang của dung dịch PAR ở các giá trị nồng độ42 4 Bảng 3.4. Kết quả xác đị nh LOD và LOQ của paracetamol 43 5 Bảng 3.5. Độ hấp thụ quang của dung dịch PPA ở các giá trị nồng độ43 6 Bảng 3.6. Kết quả tính LOD và LOQ của phenylpropanolamin 44 7 Bảng 3.7. Độ hấp thụ quang của dung dịch CPM ở các giá trị nồng độ44 8 Bảng 3.8. Kết quả tính LOD và LOQ của clopheniramin maleat 45 Bảng 3.9. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của dung dị ch PAR , PPA 9 46 và CPM theo thời gian Bảng 3.10. Sự phụ thuôc̣ độ hấp thụ quang của dung dịch PAR, PPA 10 48 và CPM theo nhiệt độ Bảng 3.11. Nồng độ PAR , CPM trong hỗn hợp tự pha chế khi 11 49 hàm lượng PAR >CPM Bảng 3.12. Nồng độ PAR , CPM trong hỗn hợp tự pha chế khi 12 50 hàm lượng CPM>PAR Bảng 3.13. Kết quả tính toán nồng độ PAR và CPM trong hỗn 13 52 hợp tự pha khi hàm lượng PAR > CPM Bảng 3.14. Kết quả tính toán nồng độ PAR và CPM trong hỗn 14 53 hợp tự pha khi hàm lượng CPM > PAR Bảng 3.15. Nồng độ PAR,PPA trong hỗn hợp tự pha chế 15 54 khi hàm lượng PAR >PPA Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 5
Bảng 3.16. Nồng độ PAR, PPA trong hỗn hợp tự pha chế 16 55 khi hàm lượng PPA >PAR Bảng 3.17. Kết quả tính toán nồng độ PAR và CPM trong hỗn 17 57 hợp tự pha khi hàm lượng PAR > PPA Bảng 3.18. Kết quả tính toán nồng độ PAR và CPM trong hỗn 18 58 hợp tự pha khi hàm lượng PPA > PAR Bảng 3.19. Nồng độ PPA , CPM trong hỗ n hợp tự pha chế khi 19 59 hàm lượng PPA >CPM Bảng 3.20. Nồng độ PPA ,CPM trong hỗn hợp tự pha chế khi 20 60 hàm lượng CPM > PPA Bảng 3.21. Kết quả tí nh toán nồng độ PPA và CPM trong hỗn 21 62 hợp tự pha khi hàm lượng PPA > CPM Bảng 3.22. Hàm lượng PPA và CPM trong các hỗn hợp tự pha 22 63 khi hàm lượng CPM > PPA Bảng 3.23. Thành phần dung dịch chuẩn PAR, PPA, CPM và hỗn 23 64 hợp của chúng Bảng 3.24. Kết quả tính nồng độ, sai số của PAR, PPA và CPM 24 65 trong cáchỗn hợp của chúng Bảng 3.25. Thành phần các dung dịch chuẩn PAR, PPA và 25 67 CPM thêm vào dung dịch mẫu Decolgen Forte PS Bảng 3.26. Kết quả xác đị nh độ thu hồi PAR , PPA và CPM 26 68 trong mẫu thuốc Decolgen F orte PS Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 6
DANH MỤC CÁC HÌNH CỦA LUẬN VĂN STT Tên hình Trang 1 Hình 1.1. Quá trình tổng hợp paracetamol 10 2 Hình 1.2. Sơ đồ chuyển hóa paracetamol 13 3 Hình 1.3. Quá trình tổng hợp clopheniramin maleat 21 4 Hình 1.4. Mô hình hoạt động của mạng nơron 31 Hình 3.1. Phổ hấp thụ của dung dịch chuẩn PAR (3), 5 38 PPA (1), CPM (2) Hình 3.2. Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc 6 42 của độ hấp thụ quang A vào nồng độ PAR Hình 3.3. Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc 7 43 của độ hấp thụ quang A vào nồng độ PPA Hình 3.4. Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc 8 45 của độ hấp thụ quang A vào nồng độ CPM. Hình 3.5. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của dung dịch 9 47 PAR(1), PPA (2), CPM(3) theo thời gian Hình 3.6. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của dung dịch 10 48 PAR(1), PPA (2), CPM(3) vào nhiệt độ Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 7
MỞ ĐẦU Hiện nay, trên thị trường có nhiều loại thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm... với những thành phần rất khác nhau. Để định lượng các chất trong các thuốc này, theo tiêu chuẩn của các nhà sản xuất thì phải chiết tách riêng từng chất rồi định lượng bằng các phương pháp khác nhau, kĩ thuật tiến hành rất phức tạp, tốn nhiều thời gian, dung môi, hóa chất. Bên cạnh đó với sự thiếu thốn về cơ sở vật chất ở nhiều địa phương, việc định lượng đồng thời các chất mà không phải tách riêng các chất ra khỏi hỗn hợp là một vấn đề đang rất được quan tâm hiện nay. Một hướng nghiên cứu mới trong phân tích là xác định đồng thời các chất trong cùng một hỗn hợp mà không cần phải tách loại trước khi tiến hành phân tích. Hướng nghiên cứu này bao gồm một số phương pháp phân tích kết hợp với kỹ thuật tính toán, thống kê và đồ thị. Trên thế giới và ở Việt Nam hiện nay đã có nhiều công trình nghiên cứu đã áp dụng các phương pháp sai phân, phương pháp phổ đạo hàm, phương pháp bình phương tối thiểu, phương pháp lọc Kalman, các phương pháp phân tích hồi quy đa biến tuyến tính, phương pháp hồi quy đa biến phi tuyến tính…để xác định đồng thời các chất trong cùng hỗn hợp [6, 7, 8, 9, 10, 11]. Sử dụng phương pháp trắc quang trong việc xác định thành phần các chất rất hiệu quả vì trong phương pháp trắc quang, người ta sử dụng nguyên lý của định luật Bughe-Lămbe-Bia, ở đó có sự tỉ lệ thuận của độ hấp thụ quang của chất vào nồng độ chất có trong dung dịch. Phương pháp trắc quang có nhiều ưu điểm về độ nhạy, độ lặp, độ chính xác, độ tin cậy của phép phân tích; phân tích nhanh, tiện lợi. Với những lí do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu: Xác định đồng thời Paracetamol, Phenylpropanolamin và Clopheniramin maleat trong thuốc Decolgen Forte PS theo phương pháp trắc quang Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 8
Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về Paracetamol, Phenylpropanoamin Clopheniramin maleat. 1.1.1. Paracetamol 1.1.1.1. Giới thiệu chung Paracetamol hay Acetaminophen là thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên không như aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống viêm. So với các thuốc chống viêm không steroit (nonsteroidal antiinflammatory drugs, viết tắt là NSAIDs), paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước. Paracetamol có công thức phân tử là: C8H9NO2 Công thức cấu tạo Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamit hay N-acetyl-P-aminophenol. Khối lượng mol phân tử: 151,17 (g/mol). Khối lượng riêng: 1.263 (g/cm3). Nhiệt độ nóng chảy: 1690C. Độ tan trong nước: 0.1-0.5g/100 ml tại 220C 1.1.1.2. Tổng hợp Cấu trú c phân tử của paracetamol là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi: cặp eclectron tự do của nguyên tử oxi trong nhóm OH, đám mây  của vòng benzen, cặp electron tự do nitơ chứa nhóm NH, quỹ đạo p trong nhóm CH3, Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 9
và cặp electron tự do của nguyên tử C trong nhóm CO; tất cả đều tạo được nối đôi. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng benzen phản ứng lại với các chất thay thế có ái lực điện. Khi các nhóm thay thế là đoạn mạch thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong vòng đều ít nhiều được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng làm giảm đáng kể tính bazơ của oxi và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính axit. Quá trình điều chế: Từ nguyên liệu ban đầu là phenol, paracetamol có thể được tạo ra theo sơ đồ hì nh 1.1. O NH2 NH C CH3 O O O + CH3 C O C CH3 + CH3 C OH OH OH p aminophenol anhidrit axetic paracetamol axit axetic Hình 1.1. Quá trình tổng hợp paracetamol Phenol được nitrat hóa bởi axit sunfuric và natri nitrat (phenol là chất có hoạt tính cao, sự nitrat hóa của nó chỉ đòi hỏi điều kiện thông thường trong khi hỗn hợp hơi axit sunfuric và axit nitric cần có nitrat benzen). Chất đồng phân para được tách từ chất đồng phân ortho bằng thuỷ phân. Chất 4-nitrophenol được biến đổi thành 4-aminophenol sử dụng một chất khử như natri borohydrit trong dung môi bazơ. 4-aminophenol phản ứng với anhydrit axetic để cho paracetamol. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 10
1.1.1.3. Dược lý cơ chế tác dụng Paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin Với liều ngang nhau tính theo gam, paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tương tự như aspirin. Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên. Paracetamol với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng axit - bazơ, không gây kích ứng, xước hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salicylat, vì paracetamol không tác dụng trên cyclooxygenat toàn thân, chỉ tác động đến cyclooxygenat/prostaglandin của hệ thần kinh trung ương. Paracetamol không có tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu. Khi dùng quá liều paracetamol, một chất chuyển hóa là N -acetyl- benzoquinonimin gây độc nặng cho gan. Liều bình thường, paracetamol dung nạp tốt, không có nhiều tác dụng phụ như của aspirin. Tuy vậy, quá liều cấp tính (trên 10 g) làm thương tổn gan gây chết người, và những vụ ngộ độc và tự vẫn bằng paracetamol đã tăng lên một cách đ áng lo ngại trong những năm gần đây. Paracetamol hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng là 80-90%, hầu như không gắn vào protein huyết tương. Chuyển hóa lớn ở gan và một phần nhỏ ở thận, cho các dẫn xuất glucuro và sunfo-hợp, thải trừ qua thận. Cũng như các thuốc chống viêm không chứa steroit khác, paracetamol có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên lại không có tác dụng chống viêm và thải trừ axit uric, không kích ứng tiêu hóa, không ảnh hưởng đến tiểu cầu và đông máu. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 11
Cơ chế tác dụng của paracetamol đang còn được tranh cãi, do thực tế là nó cũng có tác dụng ức chế men cyclooxygenat (COX) làm giảm tổng hợp prostaglandin giống như aspirin, tuy nhiên paracetamol lại không có tác dụng chống viêm. Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của paracetamol đã chỉ ra hai con đường [20, 21]. Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa axit arachidonic thành prostaglandin H2, là chất không bền vững và có thể bị chuyển hóa thành nhiều loại chất trung gian viêm khác. Các thuốc chống viêm kinh điển như NSAIDs tác động ở khâu này. Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của nó dưới dạng oxy hóa đặc trưng, tyrosin 385 sẽ bị oxy hóa thành một gốc. Người ta đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm dạng oxy hóa của men này từ đó ngăn chặn nó chuyển hóa các chất trung gian viêm [20]. Nghiên cứu sâu hơn cho thấy, paracetamol còn điều chỉnh hệ cannabinoit nội sinh. Paracetamol bị chuyển hóa thành N-(4-hydroxyphenyl) arachidonoylethanolamit (AM404), một chất có các hoạt tính riêng biệt; quan trọng nhất là nó ức chế sự hấp thu của cannabinoit nội sinh bởi các neuron. Sự hấp thu này gây hoạt hóa các thụ thể đau tổn thương của cơ thể. Hơn nữa, AM404 còn ức chế kênh natri giống như các thuốc tê lidocain và procain. Một giả thiết rất đáng chú ý nhưng hiện nay đã bị loại bỏ cho rằng paracetamol ức chế men COX-3 [23]. Men này khi thí nghiệm trên chó đã cho hiệu lực giống như các men COX khác, đó là làm tăng tổng hợp các chất trung gian viêm và bị ức chế bởi paracetamol. Tuy nhiên trên người và chuột, thì men COX-3 lại không có hoạt tính viêm và không bị tác động bởi paracetamol. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 12
Hình 1.2. Sơ đồ chuyển hóa paracetamol Paracetamol trước tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển hóa chính của nó gồm các tổ hợp sunfat và glucuronit không hoạt động rồi được bài tiết bởi thận. Chỉ một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa qua con đường hệ enzim cytocrom P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzymes CYP1A2) và có liên quan đến các tác dụng độc tính của paracetamol do các sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ (N-acetyl-p-benzo-quinone imine, viết tắt là NAPQI) [22]. Nhóm này có thể được chia thành chuyển hóa "rộng rãi," "cực nhanh," và "chuyển hóa kém" dựa vào sự biểu lộ của CYP2D6. CYP2D6 cũng có thể góp phần trong sự hình thành NAPQI, dù tác động kém hơn các P450 isozyme khác, hoạt tính của nó có thể tham gia độc tính của paracetamol trong dạng chuyển hóa rộng rãi và cực nhanh và khi paracetamol được dùng với liều rất lớn [24]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 13
Cấu trúc của N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI) Sự chuyển hóa của paracetamol là ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi vì chất chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản thân paracetamol. Ở liều thông thường chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh chóng bị khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm sunfuhydryl của glutathion hay sự kiểm soát của một hợp chất sunfuhydryl như N-acetylcystein, để tạo ra các tổ hợp không độc và thải trừ qua thận [22]. Hơn nữa, methionin đã được nhắc đến trong một số trường hợp, mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng N-acetylcystein là thuốc giải độc quá liều paracetamol hiệu qủa hơn [19]. Uống paracetamol liều cao dài ngày có thể làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của coumarin và dẫn chất indandion. Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt. Các thuốc chống giật (như phenytoin, babiturat, cacbamazepin...) gây cảm ứng enzym ở microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của paracetamol do tăng chuyển hoá thuốc thành những chất độc hại với gan. Ngoài ra, dùng đồng thời isoniazit với paracetamol cũng có thể dẫn đến tăng nguy cơ độc tính với gan, nhưng chưa xác định được cơ chế chính xác của tương tác này. Nguy cơ paracetamol gây độc tính gan gia tăng đáng kể ở người bệnh uống liều paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazit. Thường không cần giảm liều người bệnh dùng đồng thời liều điều trị paracetamol và thuốc chống co giật, tuy vậy người bệnh phải hạn chế tự dùng paracetamol khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazit. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 14
Ở liều thông thường, paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ dày, không ảnh hưởng đông máu, không ảnh hưởng chức năng thận. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (trên 2000mg/ngày) có thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày. Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thường là ban đỏ hoặc ban mày đay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và thương tổn niêm mạc. Người bệnh mẫn cảm với salicylat hiếm khi mẫn cảm với paracetamol và những thuốc có liên quan. Ở một số ít trường hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu. 1.1.1.4. Độc tính của paracetamol Với liều điều trị hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn thương đường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông máu. Tuy nhiên, khi dùng liều cao (>4g/ngày) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày. - Biểu hiện khi ngộ độc paracetamol: Buồn nôn, nôn và đau bụng thường xảy ra trong vòng 2 - 3 giờ sau khi uống quá liều gây ngộ độc. Chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ sunfuhemoglobin cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng bị nhiễm độc cấp tính p- aminophenol dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol. Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng. Sau đó có thể là ức chế hệ thần kinh trung ương, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nông, mạch nhanh, yếu, không đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn. Truỵ mạch do giảm oxy huyết tương đối và do tác dụng ức chế trung tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 15
Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch nhiều. Cơn co giật ngẹt thở gây tử vong có thể xảy ra. - Nguyên nhân gây ngộ độc Do paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N-acetyl parabenzoquinonimin. Bình thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion của gan. Nhưng khi dùng liều cao, N-acetyl parabenzo quinonimin quá thừa (glutathion của gan sẽ không còn đủ để trung hoà nữa) sẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây hoại tử tế bào. - Điều trị khi ngộ độc Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi uống paracetamol. Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất sunfuhydryl, có lẽ tác động một phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan. N - acetylcystein (NAC) là tiền chất của glutathion có tác dụng khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Phải dùng thuốc giải độc ngay lập tức nếu chưa đến 36 giờ kể từ khi uống paracetamol, nếu sau 36 giờ gan đã bị tổn thương thì kết quả điều trị sẽ kém. Ngoài ra có thể dùng than hoạt tính hoặc thuốc tẩy muối, hoặc nước chè đặc để làm giảm hấp thu paracetamol. 1.1.1.5. Dạng thuốc Paracetamol có các dạng khác nhau như: Dạng uống là viên nang, dạng gói để pha dung dịch, dạng dung dịch để uống hay truyền [1]. 1.1.1.6. Tính chất của paracetamol Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng kéo dài paracetamol chậm được hấp thu một phần và thức ăn giàu cacbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống với liều điều trị. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 16
Paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương. Thời gian bán hủy trong huyết tương của paracetamol là 1,25 - 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây độc hoặc ở người bệnh có thương tổn gan. Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 đến 100% thuốc trong nước tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với axit glucuronic (khoảng 60%), axit sunfuric (khoảng 35%) hoặc cystein (khoảng 3%); cũng phát hiện thấy một lượng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl - hoá và khử axetyl. Trẻ nhỏ ít khả năng glucuro liên hợp với thuốc hơn so với người lớn. Paracetamol bị N-hydroxyl hóa bởi cytocrom P450 để tạo nên N-acetyl-benzoquinonimin, một chất trung gian có tính phản ứng cao. Chất chuyển hóa này bình thường phản ứng với các nhóm sunfuhydryl trong glutathion và như vậy bị khử hoạt tính. Tuy nhiên, nếu uống liều cao paracetamol, chất chuyển hóa này được tạo thành với lượng đủ để làm cạn kiệt glutathion của gan; trong tình trạng đó, phản ứng của nó với nhóm sunfhydryl của protein gan tăng lên, có thể dẫn đến hoại tử gan. - Chỉ định: Paracetamol được dùng rộng rãi trong điều trị các chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa. Paracetamol được dùng giảm đau tạm thời trong điều trị chứng đau nhẹ và vừa. Thuốc có hiệu quả nhất là làm giảm đau cường độ thấp có nguồn gốc không phải nội tạng. Paracetamol không có tác dụng trị thấp khớp. Paracetamol là thuốc thay thế salicylat (được ưa thích ở người bệnh chống chỉ định hoặc không dung nạp salicylat) để giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt. Paracetamol thường được dùng để giảm thân nhiệt ở người bị bệnh sốt, khi sốt có thể có hại hoặc khi hạ sốt người bệnh sẽ dễ chịu hơn. Tuy vậy, liệu pháp hạ sốt nói chung không đặc hiệu, không ảnh hưởng đến tiến trình của bệnh cơ bản, và có thể che lấp tình trạng bệnh của người bệnh. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 17
- Chống chỉ định: Người bệnh nhiều lần thiếu máu hoặc có bệnh tim, phổi, thận hoặc gan. Người bệnh quá mẫn với paracetamol. Người bệnh thiếu hụt glucozơ-6-phosphat dehydro-genat (G6PD) [1] 1.1.2.Phenylpropanolamin 1.1.2.1. Giới thiệu chung Phenylpropanolamin (PPA hay Accutrim), cũng gọi là norephedrin và oxyamphetamin, là một loại thuốc thần kinh của phenethylamin và amphetamin, được sử dụng như một chất kích thích, trực tiếp làm co mạch máu ở mũi và đường hô hấp trên, do đó làm giảm nghẹt mũi. Thường được sử dụng trong đơn thuốc và các chế phẩm lạnh. Ở Hoa Kỳ, phenylpropanolamin được bán theo đơn thuốc do nguy cơ gia tăng đột quỵ ở phụ nữ trẻ. Tại Châu Âu vẫn còn có sẵn cả hai thuốc theo đơn và không kê đơn. Phenylpropanolamin có công thức phân tử là: C9 H13NO Công thức cấu tạo Tên IUPAC: (1R, 2S) – 2 – amino – 1 – phenyl – propan – 1 – ol hoặc (1R, 2S) – 2 – amino – 1 – phenyl – propan – 1 – ol. Khối lượng mol phân tử: 151,206 (g/mol) 1.1.2.2.Tính chất hóa học Phenylpropanolamin có bốn đồng phân quang học là: D- ephedrin và L- ephedrin, D- pseudoephedrin và L- pseudoephedrin. D- pseudoephedrin còn được gọi là cathin. Cũng như ephedrin có thể bị khử vào trong methamphetamin, phenylpropanolamin có thể bị khử vào trong amphetamin. Phenylpropanolamin cũng có thể được sử dụng trong việc tổng hợp phenmetrazin và 4 methylaminorex . Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 18