zunia.vn

Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z

zunia.vn

» Y Tế - Sức Khoẻ

» Y khoa - Dược

Nghiên cứu bào chế viên nén quetiapin 200 mg phóng thích kéo dài với tá dượchydroxypropyl methyl cellulose

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Báo xấu

1
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết nghiên cứu điều chế được viên nén quetiapin fumarat 200 mg phóng thích kéo dài 24 giờ có tốc độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu Seroquel XR 200 mg. Phương pháp nghiên cứu: Sử dụng các polyme cho viên nén phóng thích kéo dài như HPMC K100M, HPMC K4M, HPMC E50 LV, kết hợp với phương pháp xát hạt ướt điều chế viên nén phóng thích kéo dài có cấu trúc khung xốp và đánh giá độ giải phóng hoạt chất theo chuyên luận USP 40.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu bào chế viên nén quetiapin 200 mg phóng thích kéo dài với tá dượchydroxypropyl methyl cellulose

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Nghiên cứu NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN QUETIAPIN 200 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI VỚI TÁ DƯỢC HYDROXYPROPYL METHYL CELLULOSE Nguyễn Minh Thức*, Võ Thị Thanh Thúy**, Lê Hậu*** TÓMTẮT Mục tiêu: Điều chế được viên nén quetiapin fumarat 200 mg phóng thích kéo dài 24 giờ có tốc độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu Seroquel XR 200 mg. Phương pháp nghiên cứu: Sử dụng các polyme cho viên nén phóng thích kéo dài như HPMC K100M, HPMC K4M, HPMC E50 LV, kết hợp với phương pháp xát hạt ướt điều chế viên nén phóng thích kéo dài có cấu trúc khung xốp và đánh giá độ giải phóng hoạt chất theo chuyên luận USP 40. Kết quả: Viên phóng thích kéo dài chứa quetiapin fumarat với thành phần tá dược tạo khung matrix là hỗn hợp HPMC K4M và HPMC E50 LV cho độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu Seroquel XR trong 24 giờ với hệ số f2 đạt 60,66. Kết luận: Các kết quả thực nghiệm cho thấy HPMC là tá dược phù hợp để điều chế viên nén dạng khung matrix phóng thích kéo dài chứa quetiapin fumarat có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu Seroquel XR. Từ khóa: quetiapin fumarat, phóng thích kéo dài ABSTRACT FORMULATION OF QUETIAPINE FUMARATE 200 MG SUSTAINED RELEASE TABLETS USING HYDROXYPROPYL METHYL CELLULOSE Minh Thuc Nguyen, Thanh Thuy Vo Thi, Hau Le * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 2 - 2020: 27 - 31 Objectives: The aim of the present study was to prepare the sustained-release tablets of quetiapine fumarate 200 mg using hydroxypropyl methyl cellulose. The rate of drug release in 24 hours of resultant tablets should be comparable to those of Seroquel XR (AstraZeneca). Methods: Wet granulation process was used to formulate the sustained release tablet formulations. HPMCs were used as matrix former of tablets. Drug release was tested according to USP 40. Results: Quetiapine sustained release tablets were successfully formulated using a mixture of HPMC K4M and HPMC E50 LV as matrix former. The resultant tablets possessed drug release rate equivalent to those of Seroquel XR, with f2 value was 60.66. Conclusions: The present results provided evidences that quetiapine fumarate sustained-release tablet can be prepared using HPMCs as matrice formers and be used for effective treatment of current mental disorders. Key words: quetiapine fumarate, sustained-release ĐẶTVẤNĐỀ không điển hình được dùng rộng rãi trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt và các cơn Quetiapin là thuốc chống rối loạn tâm thần hưng cảm liên quan đến rối loạn lưỡng cực (1,2). * ** Trường Cao đẳng Y tế Kiên Giang Bệnh viện Đa khoa Kiên Giang *** Khoa Dược, Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS. Lê Hậu ĐT: 0913100449 Email: lehau1402@yahoo.com Email: ntmaihoang@ump.edu.vn B - Khoa học Dược 27
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Thuốc có thời gian bán thải ngắn, nên phải Phương pháp nghiên cứu dùng nhiều lần trong ngày, gây khó khăn cho Bào chế viên quetiapin 200 mg PTKD việc tuân thủ và sử dụng ở bệnh nhân rối loạn Quetiapin fumarat được trộn khô với MCC tâm thần vì bệnh thường mãn tính cần điều trị 101 và lactose monohydrat sau đó tạo hạt ướt với lâu dài, liên tục. Dạng viên quetiapin phóng dung dịch PVP K30 21% trong hỗn hợp cồn thích kéo dài (PTKD) có thể khắc phục được 99oC-nước với tỉ lệ (30:70), xát hạt qua rây 1,0 các nhược điểm trên do giảm được số lần mm và sấy đến hàm ẩm 1-2%. Sửa hạt qua rây dùng thuốc trong ngày, đồng thời giảm độc 0,5 mm. Hạt được trộn với HPMC và MCC 102; tính của thuốc do khắc phục tình trạng dao thêm hỗn hợp aerosil - magnesi stearat, trộn đều động nồng độ trong huyết tương, tăng hiệu trong 3 phút và dập viên với khối lượng trung quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân. bình 600 mg ± 5%, lực gây vỡ viên trung bình Trên thế giới đã có nhiều công trình 120±20 Newton, cỡ lô 500 viên. Các thông số nghiên cứu về viên PTKD chứa quetiapin, tuy khảo sát bao gồm loại và tỉ lệ các polyme dùng nhiên ở Việt Nam chưa có chế phẩm viên tạo khung kiểm soát tốc độ GPHC. quetiapin PTKD được nghiên cứu cũng như Thử nghiệm giải phóng hoạt chất sản xuất trong nước. Hydroxypropyl methyl Thử nghiệm GPHC được thực hiện theo cellulose (HPMC) là một nhóm polyme thân chuyên luận viên nén quetiapin PTKD (USP 40)(3). nước có khả năng tạo khung matrix đã được Các viên được thử bằng thiết bị giỏ quay, tốc độ sử dụng nhiều trong nghiên cứu phát triển các 200 vòng/phút. Trong 5 giờ đầu, các viên được thử sản phẩm thuốc PTKD. trong 900 ml môi trường 1 là dung dịch đệm citrat Mục tiêu nghiên cứu có pH = 4,8 ± 0,05; sau 5 giờ cho thêm vào bình thử Sử dụng các polyme thuộc nhóm HPMC hòa tan 100 ml môi trường 2 (có thành phần gồm để bào chế viên nén quetiapin 200 mg PTKD 7,23 g Na2HPO4.12H2O và 15,95 g NaOH trong có tốc độ giải phóng hoạt chất (GPHC) trong 1000 ml nước cất) để được 1000 ml dung dịch có 24 giờ tương đương viên đối chiếu Seroquel pH = 6,4 ± 0,05. Các mẫu được lấy tại các thời XR 200 mg (AstraZeneca). điểm 1, 3, 6, 9, 12 và 24 giờ. Lượng quetiapin trong ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU dịch thử hòa tan được định lượng bằng quang phổ UV ở bước sóng 290 nm. Nguyên vật liệu Đánh giá tương đương hòa tan in vitro Quetiapin fumarat (Zhejiang Supor, Trung Độ GPHC của viên nghiên cứu được so sánh Quốc), các HPMC (hydroxypropylmethyl với viên đối chiếu Seroquel XR 200 mg cellulose) K100M, K4M và E50 LV (AstraZeneca) trên cơ sở hệ số f2, được tính theo (DowChemical Co., Mỹ), Aerosil® (Evonik-Đức), công thức(4): lactose monohydrat (DMV-Fonterra Excipient, Hà Lan), microcrystalline cellulose 101 và 102 (MCC 101 và MCC 102; Mingtai, Đài Loan), polyvinyl pyrolidone (PVP) K30 (Nahang-Trung (n: Số điểm lấy mẫu; Rt: trung bình phần Quốc) và các hóa chất cần thiết khác được sử trăm hoạt chất giải phóng từ thuốc đối chiếu tại dụng trong xây dựng công thức. thời điểm t; Tt: trung bình phần trăm hoạt chất Viên nén Seroquel XR 200 mg (AstraZeneca giải phóng từ thuốc thử tại thời điểm t; t: thời UK Limited, Anh Quốc, ngày sản xuất: điểm lấy mẫu). 29/08/2018; hạn dùng: 29/08/2021; số lô: PJ531) Độ lệch chuẩn tương đối của phần trăm được dùng làm thuốc đối chiếu. hoạt chất giải phóng thời điểm 1 giờ ≤20% và 28 B - Khoa học Dược
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Nghiên cứu các thời điểm sau ≤10%. Hai thuốc được xem là Tỉ lệ % trong các công thức Thành phần có tốc độ GPHC tương đương khi hệ số f2 ≥ 50. F1 F2 F3 MCC 101 10,00 10,00 10,00 Xác định phương trình động học phóng thích PVP K30 4,00 4,00 4,00 hoạt chất HPMC K100M 15,00 20,00 25,00 MCC 102 15,62 10,62 5,62 Lượng hoạt chất phóng thích trong các Magnesi stearat 1,00 1,00 1,00 thử nghiệm hòa tan được trình bày dưới ® Aerosil 1,00 1,00 1,00 dạng nguyên thủy hoặc biến đổi để xác định Tổng 100 100 100 phương trình động học phóng thích phù Bảng 2. Các thông số bào chế viên hợp nhất cho sản phẩm nghiên cứu. Các KL Độ cứng Độ mài Hàm phương trình động học phóng thích hoạt Công TB ± SD TB ± SD (N); mòn (%); lượng TB thức chất đối với viên nén phóng thích kéo dài có (mg); n=20 n=10 n=1 (%); n=20 thể tuân theo động học bậc 0, động học bậc F1 601,05 ± 2,21 120,22 ± 1,15 0,78 100,05 F2 602,21 ± 2,01 122,45 ± 2,45 0,80 102,12 1, Higuchi, Korsemeyer – Peppas và Hixson F3 598,12 ± 1,13 123,13 ± 1,35 0,90 99,23 Crowell như sau(5): Động học bậc 0: Wt = Wo + K1t. Động học bậc 1: logC = logC0 – K2.t/2,303. Động học Higuchi: W = K3.t1/2. Động học Hixson Crowell: W01/3 - Wt1/3 = K4.t. Động học Korsemeyer- Peppas: Mt/M∞= K5.tn. Trong đó: t là thời gian giải phóng thuốc; Mt/M∞ là phần thuốc giải phóng vào môi trường hòa tan; K1, K2, K3, K4 là hằng số tốc độ phóng thích; K5 là hằng số đặc trưng cho hệ thuốc – polyme; n là hằng số khuếch tán, đặc trưng cho cơ chế giải phóng thuốc; Wt là lượng thuốc giải phóng ở thời điểm t; W0: lượng thuốc giải phóng Hình 1. Ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC K100M ở thời điểm ban đầu; C là nồng độ thuốc ở thời đến độ GPHC của viên điểm t; C0 là nồng độ thuốc ban đầu. Điều chế viên nén PTKD chứa quetiapin KẾTQUẢ fumarat 200 mg với HPMC K4M. Điều chế viên nén PTKD chứa quetiapin Thành phần 3 công thức viên nhân với tỉ lệ fumarat 200 mg với HPMC K100M. HPMC K4M khác nhau được trình bày trong Thành phần 3 công thức viên với tỉ lệ HPMC Bảng 3, các thông số viên Bảng 4 và đường biểu K100M khác nhau được trình bày trong Bảng 1, diễn độ GPHC từ viên của các công thức sử các thông số viên Bảng 2 và đường biểu diễn độ dụng HPMC K4M được trình bày trong Hình 2. GPHC của viên từ các công thức so với viên đối Bảng 3. Thành phần công thức nghiên cứu với chiếu được trình bày trong Hình 1. polyme HPMC K4M (cỡ lô 500 viên) Bảng 1. Thành phần công thức nghiên cứu với Tỉ lệ % trong các công thức Thành phần polyme HPMC K100M F4 F5 F6 Tỉ lệ % trong các công thức Quetiapin fumarat 38,38 38,38 38,38 Thành phần Lactose monohydrat 15,00 15,00 15,00 F1 F2 F3 Quetiapin fumarat 38,38 38,38 38,38 MCC 101 10,00 10,00 10,00 Lactose monohydrat 15,00 15,00 15,00 PVP K30 4,00 4,00 4,00 B - Khoa học Dược 29
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Tỉ lệ % trong các công thức Tỉ lệ % các công thức Thành phần Thành phần F4 F5 F6 F7 F8 F9 HPMC K4M 15,00 20,00 25,00 HPMC E50 LV 12,62 10,62 8,62 MCC102 15,62 10,62 5,62 MCC 102 1,00 1,00 1,00 Magnesi stearat 1,00 1,00 1,00 Magie stearat 1,00 1,00 1,00 ® ® Aerosil Aerosil 1,00 1,00 1,00 Tổng 100 100 100 Tổng 100 100 100 Bảng 6. Các thông số bào chế viên Bảng 4. Các thông số bào chế viên KLTB ± SD Độ cứng Độ mài Hàm lượng KL Độ cứng Độ mài Hàm Công Công TB ± SD (N); mòn (%); TB (%); TB ± SD (mg); TB ± SD (N); mòn (%); lượng TB thức (mg); n=20 thức n=10 n=1 n=20 n=20 n=10 n=1 (%); n=20 F7 598,24 ± 3,21 122,55 ± 2,35 0,92 100,21 F4 602,12 ± 1,11 119,31 ± 2,12 0,88 101,15 F8 602,35 ± 2,54 119,47 ± 3,62 0,86 100,42 F5 601,11 ± 3,22 121,34 ± 1,16 0,91 99,45 F9 599,38± 3,28 122,31 ± 3,47 0,91 99,22 F6 603,15± 2,14 123,22 ± 3,17 0,87 102,02 Hình 3. Độ GPHC của công thức F7, F8, F9 Hình 2. Ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC K4M so với thuốc đối chiếu đến độ GPHC của viên Kết quả thử độ GPHC của viên công thức F8 Ảnh hưởng của sự phối hợp các polyme lên so với thuốc Seroquel XR được trình bày trong độ GPHC Bảng 7, Hình 4. Hai polyme gồm HPMC K4M với nồng độ khảo sát 15% và HPMC E50 LV ở nồng độ khảo sát 3%, 5%, 7%. Thành phần công thức viên nhân được liệt kê ở Bảng 5, các thông số viên Bảng 6 và độ GPHC được trình bày trên Hình 3. Bảng 5. Thành phần các công thức phối hợp HPMC K4M với HPMC E50 LV (cỡ lô 500 viên) Tỉ lệ % các công thức Thành phần F7 F8 F9 Quetiapin fumarat 38,38 38,38 38,38 Lactose 15,00 15,00 15,00 monohydrat 10,00 10,00 10,00 MCC 101 4,00 4,00 4,00 PVP K30 Hình 4. Đồ thị GPHC so sánh giữa công thức F8 và 15,00 15,00 15,00 HPMC K4M 3,00 5,00 7,00 Seroquel XR 30 B - Khoa học Dược
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Nghiên cứu Bảng 7. Hệ số R của các mô hình động học phóng giờ và HPMC K4M kiểm soát ở các thời điểm thích Seroquel và Công thức F8 sau. Công thức F8 có f2 =61,20 và có độ GPHC ở Mô hình Bậc 0 Bậc 1 Higuchi Peppas Crowell thời điểm sau gần viên đối chiếu nên được chọn 2 R 0,962 0,940 0,998 0,988 0,852 để thử độ GPHC trong 24 giờ. BÀNLUẬN Kết quả phân tích độ GPHC in vitro từ HPMC K100M là polyme tạo được lớp gel có Hình 4 và Bảng 7 cho thấy f2 đạt 60,66 khi thử độ nhớt cao khi tiếp xúc với môi trường thử độ trong 24 giờ với động học phóng thích bậc 0 hòa tan, nên tạo lớp gel bền ngoài viên và làm theo mô hình Highuchi. Vì vậy viên quetiapin chậm tốc độ phóng thích. Tất cả các công thức sử từ công thức F8 và viên Seroquel XR tương dụng polyme HPMC K100M với các tỉ lệ 15%, đương hòa tan với nhau(5). 20% và 25% chỉ phóng thích được tương ứng KẾTLUẬN 38,02%; 30,98% và 23,21% sau 12 giờ. So với viên Công thức viên nén quetiapin 200 mg PTKD đối chiếu cả 03 công thức đều có hệ số f2 thấp đã được thiết kế thành công với tá dược tạo hơn 50, chứng tỏ độ hòa tan không tương khung matrix thân nước là hỗn hợp HPMC K4M đương. Các hệ số f2 tương ứng với các công thức và HPMC E50 LV, phương pháp bào chế là F1, F2, F3 tương ứng là 33,01; 28,44; và 24,69. phương pháp xát hạt ướt. Chế phẩm nghiên cứu Sau 12 giờ, các công thức F4, F5, F6 với có độ GPHC tương đương với thuốc đối chiếu polyme tạo khung là HPMC K4M với tỉ lệ 15%, Seroquel XR (AstraZeneca). Từ kết quả này cho 20%, 25% có thể giải phóng được 70,34%, 64,17% thấy có thể thực hiện các nghiên cứu tiếp theo và 60,41%; với f2 so với thuốc đối chiếu tương bao gồm nâng cấp cỡ lô, bao phim và hoàn thiện ứng là 52,47, 55,50 và 54,39. Trong đó công thức qui trình sản xuất. F4 giải phóng nhanh trong giai đoạn đầu (1-6 TÀILIỆUTHAMKHẢO giờ) và gần với viên đối chiếu giai đoạn sau từ 9- 1. Sweetman SC (2009). Martindale: the complete drug reference, 12 giờ. Vì vậy, việc phối hợp thêm tá dược thân 36th ed, pp.1022-1024. Pharmaceutical Press, London, England UK. nước có khả năng tạo gel nhanh, giảm tính thấm 2. Huang X, Zhang S, Ma Y, et al (2019). Bioequivalence of two nhằm làm giảm tốc độ GPHC ở các giờ đầu là rất quetiapine extended release tablets in Chinese healthy volunteers under fasting and fed conditions and effects of food cần thiết. Tá dược được chọn để phối hợp với on pharmacokinetic profiles. Drug Design Development and HPMC K4M trong công thức là HPMC E50 LV Therapy, 13:255–264. 3. United States Pharmacopeial Convention (2017). The United (một dẫn chất của cellulose có tính trương nở States Pharmacopeia - The National Formulary: USP 40 NF 35, nhanh, tạo lớp gel giúp làm chậm quá trình 35th ed, pp.5937-5939. Rockville, Maryland MD. GPHC ở thời điểm đầu). 4. US Food & Drug Administration (1997). SUPAC-MR: Modified release solid oral dosage forms, scale-up and postapproval Sau 12 giờ thử hòa tan, viên nén từ các công changes: chemistry, manufacturing, and controls; in vitro thức F7, F8, F9 giải phóng được 68,88%, 69,07%, dissolution testing, and in vivo bioequivalence documentation, pp.32-33. Rockville, Maryland MD. 65,83% với hệ số f2 so với thuốc đối chiếu tương 5. Gouda R, Baishya H, Qing Z (2017). Application of ứng lần lượt là 52,32, 61,20 và 63,49. Điều này mathematical models in drug release kinetics of carbidopa and cho thấy khi phối hợp với HPMC E50 LV thì sự levodopa ER tablets. Journal of Developing Drugs, 6(2):171-179. GPHC của 03 công thức điều giảm ở thời điểm 1- Ngày nhận bài báo: 15/10/2019 6 giờ và đạt tương đương hòa tan với thuốc đối Ngày phản biện nhận xét bài báo: 29/10/2019 chiếu. Như vậy tá dược HPMC E50 LV có thể kiểm soát được độ GPHC ở thời điểm đầu từ 1-6 Ngày bài báo được đăng: 20/03/2020 B - Khoa học Dược 31

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN

TRỢ GIÚP

HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG

Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.