Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của Quinazoline

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Thêm vào BST

Báo xấu

20
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu quy trình tổng hợp 5 dẫn xuất củaq uinazolin; xác định điều kiện để tổng hợp 5 dẫn xuất của quinazolin. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của Quinazoline

T À I L IỆU TH A M T H Ả O 1. Võ Quổo Trứ, Trần Minh Trường (2009), Đối chiếu lâm sàng và h nh ảnh học MRI trong ung thư thanh quản”, Tạp chí Y Học TP. Hồ Chí Minh, tr. 239242. 2. Andreas p. Kyriazis, et al (Ỉ978), “Growth Patterns and Metastatic Behavior of Human Tumors Growing in Athymic Mice”, Canc r R s arch, 38, pp. 318628. 3. Chutima Hanjava (2004), “Squamous cell carcinoma in rudd Scardinius erythrophthalmus: histopathology, Infrastructure, and ưansmission”, Int r-R s arch, 61, pp. 215226. 4. Dong Hua, et al (2012), “p3GnT8 Regulates Laryngeal Carcinoma Cell Proliferation Via Targeting MMPs/TIMPs and T G Fpl” , Asian Pacific Journal o f Canc r Pr v ntion, 13, pp. 2087" 2093. 3190. 5. Manuela Sacchi, et al (1990), “Local Adoptive Immunotherapy of Human Head and Neck Cancer Xenografts in Nude Mice with Lymphokineactivated Killer Cells and Interleukin 2”, Canc r R s arch , 50, pp. 31133118. 6. Narendra p. Singh, Krishna B. Verma (2002), “Case report of a laryngeal squamous cell carcinoma treated with artesunat ”, Archiv o f Oncology ;10(4), pp. 279280. 7. PN Shilpa, et al (2012), “Induction of Apoptosis by Methanolic Extract of Rubia CordifoIiaLinn in HEp2 Cell Line is Mediated by Reactive Oxygen Specics”, Asian Pacific Journal o f Canc r Pr v ntion, 13, pp. 27532758. NGHIÊN CỨU TỎNG HỢP MỘT SỎ DÃN XUẤT CỦA QUINAZOLINE ThS. Nguyễn T h ị C ức*; ThS. Ngô Thanh H ườ ng* H ướng dẫn: TS. Đoàn M ai H ư ng TÓM T T Nghiên cứu quy tr nh tổng họp 5 đẫn xuất của quinazoline và xác định điều kiện để tổng hợp 5 dẫn xuất của quinazoline. Phương pháp: Phương pháp tổng hợp hữu cơ, phương pháp tinh chế: sắc ký cột, sắc ký bản mỏng và phương pháp kết tinh. Phương pháp xác định cấu trúc: phổ khối (MS), phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân một chiều (H'NMR, Cỉ3 NMR) và hai chiều (COSY, HSQC, HMBC). Kết quả: Tổng hợp được 5 đẫn xuất của quinazoline và xác định được cấu trúc của chúng: 6ttÌfluoromethoxyquinazoIin4(3H)one (QN1, hiệu suất: 80,4%. 7~chloroquinazolin4(3H)one (QN2, hiệu suất: 73,2%. 5chloroquinazolin4(3H)one (QN3, hiệu suất: 85,0%. 6,7đifiuoroquinazolin“4(3H)one (QN4), hiệu suấí: 72,3%. 6,7, 8trimethoxyquinazolin4(3H)one (QN5), hiệu suất: 70,6%. Kết luận: Bằng phương pháp tổng hợp hữu cơ ở nhiệt độ phản ứng từ 150 I70°c, thời gian phản ứng từ 10 -14 giờ đã tổng hợp được 05 đẫn xuất của quinazoline với hiệu suất tương đối cao 70,6 85% và đã xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp đượe. * Từ khóa: Dân xuất quinnazoline; Tổng hợp. S tu d y o n sy n th sis o f q u in a zo lin d rivativ s Sum m ary Study on syntheis of 5 quinazoline derivatives. Determination of conditions for synthesis of 5 quinazoline derivatives. Methods: Organic synthesis, refined methods: Column Chromatography, Thin Layer Chromatography and crystallization methods. Method of determining the structure: mass spectrometry (MS), infrared spectroscopy (1R), nuclear magnetic resonance spectroscopy DC (HlNMR, CỈ3 NMR) and twodimensional (COSY, HSQC, HMBC). * Đại hoc Y Được Hải Phòng 588
Results: 5 synthesized quinazoline derivatives and determined their structure: 6trifluoromethoxyquinazolin4(3H)one(QNl, yield: 80.4%. 7ch oroquinazolin4(3H)one (QN2, yield: 73.2%. 5chIoroquinazo in4(3H)one (QN3, yield: 85.0%. 6, 7difluoroquinazolm4(3H)one (QN4), yield: 72.3%. 6, 7, 8trimethoxyquinazolm4(3H)one CQN5), yield: 70.6%. Conclusion: By method in organic synthesis with reaction temperature of 150 170°c, reaction time from 10 14 hour, we were synthesized quinazoiine derivatives 5 with relatively high yield from 70.6 to 85% and determined the structure of the synthesized compounds. * Key words: Quinazoline derivatives; Synthesis. I. Đ Ặ T V Ấ N Đ Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), trên thế giới hàng năm có khoảng 515 triệu người mắc bệnh sốt rét và khoảng 3 triệu người chết v bệnh này. Sự kháng thuốc của các chủng Plasmodia lophura với các thuốc đã và đang được sử dụng như đoroquin, mefloquin, doxycycline, artemisinin, pyrimethamin làm tăng nguy cơ lây nhiễm bệnh sốt rét đặc biệt ỉà trong những nước đang phát triển. Hiện nay, có rất nhiều hợp chất thiên nhiên được sử đụng làm dược liệu, từ đầu những năm 50, người ta đã phân lập từ rễ cây Dichiroa f brijuga hợp chất febrifugine có hoạt tính chống sốt rét mạnh. Nhưng do độc tính cao nên sử đụng chất này làm thuốc chống sốt rét còn nhiều hạn chế, hơn nữa hàm lượng chất trong cây thấp nên việc phân lập chất febrifugine từ rễ cây làm nguyên liệu thuốc sẽ ảnh hưởng lớn đến môi trường sinh thái. V vậy, việc tổng họp các dẫn xuất của febrifigine có hoạt tính chống sốt rét mạnh mà loại bỏ đi độc tính là một vấn đề đang được quan tâm. Febrifugine bao gồm vòng piperiđine, vòng quinazoline và mối nối linker. Rất nhiều nghiên cứu cho thấy rằng hoạt tính chống sốt rét của hợp chất này quyết định bởi cấu trúc amineketonehydroxyỉ. V vậy, việc tạo ra các dẫn xuất của febrifugine có hoạt tính chống sốt rét mạnh m à không có độc tính đã được các nhà khoa học trên thé giói nghiên cứu, trong đó có một số dẫn xuất với vòng quinazoline biến đổi. Với mục tiêu tổng hợp cấc dẫn xuất của febrifugine vói vòng quinazoline biến đổi, trong khuôn khổ của đề tài chúng tôi tiến hành nghiên cứu: Nghiên cứu quy trình tổng hợp một sổ dẫn xuất cửa quinazolin với mực tiêu: N ghiên cứ u quy trình tồng hợp 5 dẫn x u ấ t của quinazolin . - X ác đ ịnh điều kiệ n đ ể tồng h p 5 dẫn x u ấ t của quinazolin đ . II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 2 X Đối tượng nghiên cứu Các dẫn xuất của quinazoiine. * Thời gian nghiên cứu: Từ 2 2013 đến 11 ~ 2013. * Địa điểm nghiên cứu: - Viện Hóa Sinh Biển, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Bộ môn Hóa Dược, Viện Kỹ Thuật Hóa Học, Đại học Bách Khoa Hà Nội. Bộ môn H óa học, Trường Đại học Y Hải Phòng. 2.2. Phương pháp nghiên cứu Phư ng pháp tổng hợp: Sử dụng phương pháp tổng hợp hữu cơ thông thường và phương pháp có hỗ trợ vi sóng để tổng hợp các họp chất. 589
Phư ng pháp tỉnh chế: Sử dụng các phương pháp sắc ký như sắc ký cột, sắc ký bản mỏng (TLC) và phương pháp kết tinh để tinh chế các hợp chất tổng hợp được. Phư ng pháp xác định cẩu trúc: Sử dụng các phương pháp phổ hiện đại để xác định cấu trức hoá học của các hợp chất tổng hợp được như phổ hồng ngoại (IR), phổ khối luợng (MS), phổ cộng hường từ hạt nhân 1 chiều ( HNMR, Í3CNMR) và 2 chiều (COSY. HSQC, HMBC). Thực nghiệm: Thiết bị: Phổ NMR được ghi trên máy Bruker Advance 500 MHz với TM S làm chất chuẩn nội, phổ khối lượng được đo trên máy đo phổ khối lượng LC/M SD Agilent series 1100. Hoá chất: Các hoá chất dùng cho tổng hợp hữu cơ m ua của hãng Aldrich và Merck. Phư ng pháp 1: Cho lượng dư formamide (1,5 mỉ) vào b nh phản ứng chứa 500 mg các dẫn xuất axit 2amino benzoic (B l5). Hỗn hợp phản ứng được đun ở nhiệt độ 150 170°c trong khoảng thòi gian 10 1 4 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc để nguội thấy xuất hiện kết tủa, lọc rồi rửa kết tủa bằng etyl axetat, kết tinh lại ưong cồn thu được hợp chất QN15 dưới dạng chất rắn màu trắng. Dịch cái được quay cất chân không để loại đung môi rồi tinh chế trên cột silica gel vói hệ đung môi CH2CH2/EtOAc (7/3) thu được chất QN15. Quy tr nh của từng chất thể hiện trong bảng 1. 6trifluoromethoxyquinazolin4(3H)one (QNI): Chất rắn màu trắng, Đ.n.c: 157,5°C; IR(KBr) vniax (em'1): 3168; 3034; 2886; 1666; Ỉ6 Ỉ7 ; 1477; 1269; 1223; 1169; 917; 852; 674; 576; 467; ESĨMS: m/z 229,1 [M H]; HNMR (MeOD): 8« (ppm): 8,14 (s, 1H, H2); 8,06 (m, 1H, H5); 7,81 (m, 1H, H8); 7,73 (m, 1H, H7); 3CNMR (MeOD) 5C (ppm): 118,3 (C5); 120,8 ( q / / C^2 5 5 ,2 Hz, OCF3); 124,9 (C4a); 129,0 (C7); 130,6 (C8); 146,9 (C2); 148,6 (C8a); 148,7 (C6); 162,4 (C4). 7chloroquinazolin4(3H)~one (QN2): Chất rắn màu trắng, Đ.n.c: 2 52,1°C; ĨR(KBr) vmax (cm"1): 3208; 3095; 2926; 1667; Í697; 1610; 1425; 1230; 1063; 873; 782; 741; 612; 540; 460; ESIMS: m/z 179,0 [MH]; JHNM R (DMSO-d6y. 5» 8,13 (s, 1H, H2); 8,09 (d, 1H, J=8,5 Hz, H5); 7,54 (dd, m , /=8 ,5; 2,0 Hz, H6); 7,71 (đ, 1H, 7=2,0 Hz, H8); ,3CNMR (DMS04): sc 121,4; 126,3; 126,9; 127,9; 138,8; 147,1; 149,9; 160,3. 5chloroquinazolm4(3H)~cme (QN3): Chất rắn màu trắng, Đ.n.c: 216,2°C; IR(KBr) vmax (em'1): 3455; 3208; 2925; Ỉ692; 1603; 1457; 1294; 1117; 963; 769; 635; 564; 464; ESIMS: m/z 179,1 [MH] ; ’HNMR (MeOD): ỖH 8,07 (sf 1H, H2); 1,12 (t, ỈB , 7 8 ,0 Hz, H7); 7,63 (đđ, 1H, /= 8 ,0; 1,0 Hz, H8); 7,55 (đd, 1H /= 8,0; 1,0 Hz, H“6); n CNMR (MeOD): 5c (ppm): 119,6; 125,9; 129,6; 133,6; 134,0; 145,7; 164,7. 6,7“đifỉuoroquinazolin4(3H)one (QN4): Chất rắn màu trắng, Đ.n.c: 261,9°C; IR (KBr) vmax (em'1): 3534; 3173; 2919; 1682; Ỉ504; 1392; 1304; 1109; 926; 633; 562; 477; ESIMS: m/z 180,9 [M H ]; HNMR (DMSOđ6): 8H (ppm): 8,14 (s, 1H, H2), 7,88 (br s, 1H, H~5), 7,73 (br s, 1H, H8). i3CNMR (DMSOd6): Sc (ppm): 113,3 (d, 2J(H*=18,2 Hz); 115,2 (d, 2J a ^ I 7 ,2 Hz); 119,9 (d, 3JCF=7,8 Hz); 146,3; 146,7 (d, 3Jc f=14,2H z); 147,5 (dd, ‘Jc^147,13 Hz; 2Jc.F=14,4 Hz); 152,7 (dđ, '1 ^ 2 5 2 , 3 Hz; 2Jc.p=14,4 Hz); 159,4. 6,7,8~trimethoxyquinazolm~4(3H)one (QN5): Chất rắn màu trắng; Đ.n.c: 227,5°C; IR(KBr) Vn.ax (em'1): 3177; 3008; 2769; 1736; 1663; 1606; 1471; 1423; 1364; 1290; 1133; 1031; 896; 799,9; 628; 569; 478; ESI MS: 1X1fz 236,1 [M + H f; 'H N M R (DMSO d6): SH 12,15 (s, brs, 1H, NH); 7,99 (s, 1H, H2); 7,33 (s, 1H, H 5); 3,94 (s, 3H, OCH3); 3,89 (s, 3H, OCH 3); 3,87 (s, 3H, OCH3). 13CNM R (DMSOdfi): ac (ppm): 55,9; 60,8; 61,8; 101,2; 118,7; 138,4; 142,8; 147,1; 147,7; 152,1; 160,0. 590
III. KẾT QUẢ Các dẫn xuất quinazoline được tổng hợp bằng cách cho các dẫn xuất của axit 2aminobenzoic tác dụng vói formamide rồi đun nóng ờ 150 170°c, đun hồi lưu từ 10 14 giờ cho hiệu suất tương đổi cao. COOH 150170°c NH NH, 1014h Q N ÍS qn1: R2==Ocf3; R i =R3=R4=H QN4: R ị R 4=H; R 2=R3=F qn 2: R ,= R 2=R4=H; R3=c1 QN5: rJ= H , R2=R 3=R 4=OMe QN 3: R j=Cl; R2=R3=R4=H Quy tr nh phản ứng chung Bảng 1. Hiệu suất và thời gian của phản ứng tạo 05 dẫn xuất quinazoline Phương pháp l(đu n khuấy thông thiròng) TT Chất Hiệu suất Thời gian phản ứng 1 QN1 80,4% 14h 2 QN2 73,2% 11h 3 QN3 85,0% lOh 4 QN4 72,3% llh 5 QN5 70,6 % lOh Các sản phẩm thu được đều có dạng tinh íhể m àu trắng sau khi kết tinh trong ethanol. Trên phổ 13C~NMR của các hợp chất này đều xuất hiện tín hiệu của 1 nhóm cacbonyl ở khoảng ôc 159162 ppm, 1 nhóm metin Hên kết với nitơ về phía trường thấp, chứng tỏ có sự đóng tạo vòng quinazolme. Phổ khối lượng của một sô dân xuất khảo sát cho picion phân tử phù hợp với kết quả tính theo công thức dự kiến. Hợp chất QN1 và QN4 có chứa flo nên trên phổ ^ N M R , 13C~NMR cho thấy có sự tương tác giữa HF và CF. Trên phổ H~NMR của QN4 cho tín hiệu của 2 proton vòng thơm ở ÔH 7,98 (dd, 1H, / H"F= 9,7; 8,5 Hz, H5) và 7,10 (đđ, 1H, J a -P -9,7; 8,2 Hz, H8). Phổ l3C~NMR của QN4 cho tín hiệu của 8 nguyên tử cacbon trong đó có 2 nhóm metin và 4 cacbon bậc bổn có tương tác với nguyên tử flo ở ỗc 113,3 (d, ZJ C-F~18,2 Hz, C8); 115,2 (d, 2/cf=17,2 H z , C5); 119,9 (d, ^ ^ = 7 , 8 Hz, C4a); 146,7 (d, 5/ Cf=14,2 Hz, C8a); 148,5 (dd, % , f=147,13 Hz; V c ^1 4 ,4 Hz, C6); 153,7 (dđ, lJc. ^ 252,3 Ez; 2JC.?=U,4 Hz, C7). Trên phổ 13CNMR của hợp chất QN1 cho tín hiệu của 9 nguyên tử cacbon trong đó có tín hiệu của 1 nhóm 0 CF 3 dưới dạng quartet ờ Sc 121,8 (q. //cf=255,2 Hz, 0 CF 3), 1 nhóm cacbonyl ở Sc 162,4 (C~4)t 4 nhóm metin và 3 cacbon bậc 4 (xem dữ liệu phổ trong phần thực nghiệm). N hư vậy, chúng tôi đã tổng hợp được 5 dẫn xuất của vòng quinazolme bằng phương pháp tổng hợp hữu cơ thông thường. Hợp chất thu được trong quá tr nh phàn ứng được tinh chế v à xác định cấu trúc bằng phương pháp phổ khối lượng và phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 chiều và 2 chiều. 591
K É T LUẬN Nghiên cứu đã thu được một số kết quả như sau: Từ các amino axit, chúng tôi đã tổng hợp được 05 dẫn xuất của quinazoline ký hiệu là QN1QN5 bằng cách cho phản ứng đưới tác dụng của nhiệt độ từ 150 170°c ở điều kiện thường, thời gian đun khuấy từ 10 1 4 giờ cho hiệu suất phản ứng tương đối cao từ 70,6 85,0%. Đã xác định cấu trúc hoá học của tất cà các dẫn xuất tổng hợp được bằng phương pháp phổ khối lượng, phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 và 2 chiều. Kết quả thu được trong đề tài là cơ sở để tiếp tục nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất febrifiigine với vòng quinazoline biến đổi và thử hoạt tính chống sốt rét của các dẫn xuất này nhằm t m kiếm các hợp chất có hoạt tính cao hơn và ưu việt hơn febrifugme. T À I L IỆ U TH A M K H ẢO 1. A. L. D'yakonov and M. V. Telezhenctskaya. Quinazoline alkaloids in nature; Chemistry of Natural compounds. 1997, Vol 33, N°3. 2. Ashok Kumar, Pratibha Shaima, Prema Kumari, Bhagwan Laỉ Kalal. Exploration of antimicrobial and antioxidant potential of newly synthesized 2,3disubstituted quinazoline4(3H)ones. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011, 21, pp.43534357 3. Chen Wang, Shangfu Li, Hongxia Liu, Yuyang Jiang, and Hua Fu; “Coppercatalyzed synthesis of quinazoline derivatives via UHmanntype coupling and aerobic oxidation; J. Org. Ch m, 2010, Vol 75, N° 22. 4. J. B. Koepfli, J. F. Mead, John A. Brockman Jr. An ankaloid with high antimalarial activity from Dichroa Febrifuga. J. Am. Chern. Soc. 1947, 69, 1837. 5. Junbo He, Xiaoguo Wang, Xiaoqin Zhao, YongJu Liang, Hongwu He, Liwu Fu; “Synthesis and antitumor activity of novel quinazoiine derivatives containing thiosemicarbazide moiety”; Europ an Journal of M dicinal Ch mistry. 2012, 54, pp.925930. 6. K.M. Amin, M.M. Kamel, M.M. Anwar, M. Khedr, Y.M. Syamb. Synthesis, biological evaluation and molecular docking of novel series of spiro [(2H,3H) quinazoline2,10 cyclohexan]4(lH) one derivatives as antiinflammatory and analgesic agents. European Journal of Medicinal Chemistry. 2010,45, pp.21172131. 7. Kobayashi, s. Ưeno, M. Suzuki, R. ĩshitani, H. Kim. Catalytic Asymmetric Synthesis of Antimalanal Alkaloids Febrifueine and Isofebrifugine and Their Biological Activity. Y. J. Org. Chem, 1999, 64,6833. 8. Shu Kobayashi, Masaham Ueno, Ritsu Suzuki, Haruro Ishitani. Catalytic asymmetric synthesis of febrifugine and isofebrifugine, Tetrahedron Leu. 1999,40,2175. 9. Shuren Zhu, Li Meng, Quan Zhang and Lai Wei. Synthesis and evaluation of febrifugme analogues as potential antimalariaJ agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006,16, pp. 18541858 592