Nhân điều trị một trường hợp bạch cầu cấp dòng tủy lớn tuổi khó phân biệt với bạch cầu mạn dòng tủy philadelphia âm chuyển cấp

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> NHÂN ĐIỀU TRỊ MỘT TRƯỜNG HỢP BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY<br /> LỚN TUỔI KHÓ PHÂN BIỆT VỚI BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY<br /> PHILADELPHIA ÂM CHUYỂN CẤP<br /> Ngô Ngọc Ngân Linh*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Chúng tôi báo cáo một trường hợp bệnh nhân nam 61 tuổi có khởi phát bệnh đột ngột với xuất huyết tiêu<br /> hóa và biểu hiện giảm rất nặng 2 dòng hồng cầu và tiểu cầu ngoại vi. Bệnh nhân có biểu hiện về huyết đồ và tủy<br /> đồ khó phân biệt giữa bệnh lý bạch cầu mạn dòng tủy chuyển cấp dòng tủy và bạch cầu cấp dòng tủy. Tuy nhiên<br /> bệnh nhân không có dấu chứng gan lách to và trên kỹ thuật FISH (Fluorescence in situ hybridization) và RTPCR (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction) không thấy có sự hiện diện nhiễm sắc thể Philadelphia<br /> (Ph) cũng như tổ hợp gen BCR-ABL. Với những đặc điểm trên chúng tôi chẩn đoán đây là trường hợp Bạch cầu<br /> cấp dòng tủy tuy vẫn còn đôi chút nghi ngại về chẩn đoán bạch cầu mạn dòng tủy thật sự Ph-, BCR-ABLchuyển cấp. Bệnh nhân được điều trị tấn công với phác đồ 7+3 có điều chỉnh (dành cho bệnh nhân trên 60 tuổi,<br /> áp dụng tại BV TMHH Tp.HCM). Dù có yếu tố nguy cơ đi kèm là thoát vị đĩa đệm chèn ép rễ thần kinh và tình<br /> trạng đề kháng với truyền tiểu cầu đậm đặc, bệnh nhân đạt được lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công. Huyết<br /> tủy đồ trở về bình thường và không có biểu hiện của bệnh lý bạch cầu mạn dòng tủy.<br /> Từ khóa: Bạch cầu cấp dòng tủy, Bạch cầu mạn dòng tủy Ph-, BCR-ABL-, chuyển cấp, kháng tiểu cầu,<br /> lớn tuổi.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> AN ELDERLY PATIENT WITH ACUTE MYELOGENOUS LEUKEMIA DIFFICULT TO DISTINGUISH<br /> FROM PHILADELPHIA NEGATIVE-CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA IN BLAST PHASE<br /> Ngo Ngoc Ngan Linh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 160 - 165<br /> We report a case of 61-year-old man who had a sudden onset of intestinal bleeding with very low platelet and<br /> red blood cell count. His hematogram and bone marrow aspiration were difficult to distinguish between a chronic<br /> myelogenous leukemia (CML) in blast crisis phase and an acute myelogenous leukemia (AML). However he had<br /> no expression of hepatosplenomegaly and there were neither evidence of Philadelphia chromosome (Ph) nor<br /> BCR/ABL fusion transcripts, assessed by FISH and RT-PCR. We diagnosed him with AML, though there was a<br /> suspicion of blast phase of Philadelphia negative-CML. He was received the induction treatment with adjusted<br /> “7+3” regimen (for patients over 60 years old). In spite of risk factors including lumbar disc herniation and<br /> platelet transfusion refractoriness, the patient achieved the morphological complete remission. His hemogram<br /> and bone marrow aspiration 3 months after treatment have normalized without manifestation of CML.<br /> Key word: acute myelogenous leukemia, chronic myelogenous leukemia Ph-, BCR-ABL-, blast crisis phase,<br /> platelet transfusion refractoriness, elderly patient.<br /> trường hợp CML, 90% có Ph+, 5% có Ph(-),<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> BCR/ABL+); CML không điển hình (aCML:<br /> Bạch cầu mạn dòng tủy (CML) có thể biểu<br /> atypical CML); Bạch cầu mạn dòng tủy mono<br /> hiện 5 bệnh lý với phân bố như sau: Bệnh<br /> (CMML) (một dưới nhóm của loạn sinh tủy);<br /> bạch cầu mạn dòng hạt (CGL) (95% các<br /> * Bệnh viện Truyền Máu Huyết học Tp. Hồ Chí Minh.<br /> Tác giả liên lạc: ThS.BS Ngô Ngọc Ngân Linh<br /> <br /> Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br /> <br /> ĐT: 0902.778.222<br /> <br /> Email: nganlinhnn@yahoo.com<br /> <br /> 161<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br /> <br /> Bạch cầu mạn dòng bạch cầu trung tính (CNL:<br /> Chronic<br /> neutrophilic<br /> leukemia)(Ph-,<br /> BCR/ABL-) và CML thể thiếu niên (juvenile<br /> CML: Ph-, BCR/ABL -)(9,11) Như vậy tỉ lệ các<br /> trường hợp CML có biểu hiện về lâm sàng và<br /> huyết tủy đồ điển hình nhưng không có sự<br /> hiện diện của nhiễm sắc thể Philadelphia và<br /> BCR/ABL chiếm không tới 5%. Và khi CML<br /> Ph- chuyển cấp đôi khi khó phân biệt với<br /> bệnh lý bạch cầu cấp dòng tủy (AML). CML<br /> chuyển cấp dòng tủy và AML có tỉ lệ đáp ứng<br /> điều trị cũng như dự hậu rất khác nhau. Việc<br /> chẩn đoán chính xác góp phần rất quan trọng<br /> vào sự quyết định điều trị của cả bác sĩ điều<br /> trị lẫn bệnh nhân CML. Tuy nhiên, đôi khi<br /> không thể khẳng định chính xác đó là một<br /> trường hợp AML hay CML chuyển cấp mà chỉ<br /> có thể xác định sau quá trình theo dõi sau<br /> điều trị.<br /> Chúng tôi báo cáo một trường hợp AML<br /> trên bệnh nhân 61 tuổi có bệnh lý đi kèm là<br /> thoát vị đĩa đệm chèn ép thần kinh. BN có diễn<br /> tiến bệnh và biểu hiện lâm sàng của bệnh lý<br /> AML, có tình trạng giảm tiểu cầu mức độ nặng<br /> và đề kháng với điều trị truyền TCĐĐ. Tuy<br /> nhiên về huyết tủy đồ khó phân biệt giữa AML<br /> hay CML Ph- chuyển cấp. Chúng tôi nghĩ rằng<br /> việc báo cáo ca bệnh AML này sẽ hữu ích không<br /> chỉ ở việc đây là một trường hợp chẩn đoán khó<br /> khăn mà còn ở việc điều trị bệnh AML trên BN<br /> lớn tuổi tại Việt Nam nói chung và tại Bệnh viện<br /> Truyền Máu Huyết Học Tp.HCM nói riêng thật<br /> sự chưa nhiều. Một số ca lớn tuổi đầu tiên được<br /> báo cáo hy vọng tạo tiền đề cho những nghiên<br /> cứu lớn hơn, sâu hơn, dài hơn về sau trên nhóm<br /> bệnh nhân này.<br /> <br /> CA LÂM SÀNG<br /> Bệnh nhân nam, 61 tuổi, có khởi phát bệnh<br /> khá đột ngột với tiêu ra máu đỏ tươi kèm chảy<br /> máu răng, chảy máu mũi. Ngày hôm trước bệnh<br /> nhân vẫn sinh hoạt bình thường và có dự một<br /> tiệc rượu nhỏ. Tại bệnh viện (BV) Tỉnh, bệnh<br /> nhân được chẩn đoán xuất huyết tiêu hóa/ theo<br /> dõi bệnh bạch cầu và được truyền máu và tiểu<br /> <br /> 162<br /> <br /> cầu đậm đặc (TCĐĐ) và chuyển vào một Bệnh<br /> viện tại Thành phố Hồ Chí Minh. Công thức<br /> máu lúc này ghi nhận tăng bạch cầu (BC 68<br /> x103/ul) với tỉ lệ Segment Neutrophil (SN) 83%,<br /> Lymphocyt (Lym) 4,7%, tế bào monocyt (Mono)<br /> 3,6%, Eosinophil (Eo) 4,7%, Basophile (Baso)<br /> 2,2%, tế bào không điển hình (Luc) 1,6%) kèm<br /> giảm nặng 2 dòng hồng cầu (Hb 6,5 g/dl) và tiểu<br /> cầu (TC 13 x 103/ul). Kết quả tủy đồ cùng thời<br /> điểm thực hiện tại BV này, mô tả một tình trạng<br /> quá sản tế bào, dòng hồng cầu nhân giảm mạnh,<br /> dòng BC hạt hiện diện đủ giai đoạn với<br /> leukoblast 18%. Bệnh nhân được chẩn đoán<br /> CML giai đoạn tăng tốc – Xuất huyết tiêu hóa<br /> dưới và điều trị 7 ngày bằng Hydrea 0,5g<br /> 4viên/ngày và truyền chế phẩm máu. Ba ngày<br /> sau khi xuất viện BN lại tiêu máu đỏ, chảy máu<br /> mũi, răng nên được chuyển vào bệnh viện<br /> truyền máu Huyết máu huyết học thành phố Hồ<br /> Chí Minh ngày 10/2/2011 sau khi truyền máu và<br /> tiểu cầu tại bệnh viện Tỉnh. Lúc nhập viện, bệnh<br /> nhân có thiếu máu nhẹ, tiêu máu tươi kèm bầm<br /> da và đau nhức từ thắt lưng xuống hai chân.<br /> Chúng tôi không ghi nhận gan, hạch, lách to khi<br /> khám lâm sàng và trên siêu âm bụng. Huyết đồ<br /> ghi nhận BC tăng (BC 60 K/ul), đầy đủ giai đoạn<br /> và có tế bào non ở máu ngoại vi (SN 51%, Lym<br /> 5%, Baso 0%, Mono 3,3%, Eo 11%,<br /> Metamyelocyte 4%, Myelocyte 20%, Blast 14%).<br /> Bệnh nhân đã được truyền máu và TCĐĐ<br /> nhưng vẫn thiếu máu nhẹ (Hb 9,6 g/dl) kèm<br /> giảm nặng TC (TC 10 x103/ul). Kết quả tủy đồ<br /> (thực hiện 2 lần cách 3 tuần có hình ảnh gần<br /> tương tự nhau) ghi nhận hạt tủy giàu, mẫu tiểu<br /> cầu vài tế bào trên lam, dòng HC giới hạn thấp,<br /> dòng BC hạt tăng sinh mạnh đầy đủ các giai<br /> đoạn, ưu thế Myelo – Metamyelocyte. Bên cạnh<br /> tăng tỉ lệ tế bào non chiếm 30-37% mật độ tế bào<br /> tủy, kích thước 20-25 mcm, nhiễm sắc chất mịn,<br /> N/C 8/10, nguyên sinh chất kiềm trung bình,<br /> chứa hạt, cho phản ứng soudan noir (+). Kết quả<br /> trên huyết đồ và tủy đồ nghĩ đến bệnh lý CML<br /> chuyển cấp dòng tủy. Kết quả dấu ấn miễn dịch<br /> tế bào (DAMDTB) trên máy BD. FACS Canto II<br /> ghi nhận mẫu tủy có 5 quần thể. Quần thể P1,<br /> <br /> Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br /> chiếm khoảng 93%, là quần thể bất thường dòng<br /> Myelo, trong đó quần thể Myeloblast chiếm 14%<br /> của P1 với kiểu hình CD34+ CD117+ HLA.DR+<br /> CD13± CD33+ CD15± CD16- CD11b- và quần<br /> thể (khoảng 86% của P1) với kiểu hình chưa<br /> trưởng thành CD13± CD33+ CD15± CD16±<br /> CD11b± CD34- CD117- HLA.DR -. Quần thể<br /> Lymphocyt trưởng thành P2, chiếm 1%. Quần<br /> thể bất thường P3 (chiếm 2%) với kiểu hình<br /> CD22+<br /> CD34+<br /> CD33+<br /> CD36+<br /> CD13+<br /> Bright<br /> CD117 HLA-DR+. Quần thể Monocyt trưởng<br /> thành P4 chiếm tỉ lệ 1% và 3% là quần thể hồng<br /> cầu và mảnh vỡ (P5). Kết quả nhiễm sắc thể đồ<br /> ghi nhận mất nhiễm sắc thể (NST) số 8 (45 X,Y; 8). Kỹ thuật FISH không phát hiện chuyển vị t<br /> (9;22)(q34;q11) trên 200 tế bào. Kỹ thuật RT-PCR<br /> không biểu hiện tổ hợp gen BCR/ABL cũng như<br /> CBFB/MYH11 và AML1/ETO. XQuang phổi và<br /> CTscan ghi nhận tổn thương xơ hóa thùy trên<br /> phổi trái nghĩ tổn thương lao phổi cũ. LDH tăng<br /> nhẹ (847 U/l). Huyết thanh chẩn đoán<br /> Strongyloide stercoralis dương tính. BN có tiền<br /> căn thoát vị đĩa đệm cột sống thắt lưng, biểu<br /> hiện đau nhiều vùng thắt lưng lan xuống 2 chân<br /> kiểu đau thần kinh tọa. Kết quả MRI cột sống<br /> ghi nhận lồi nhẹ 4 đĩa đệm trung tâm các tầng<br /> C3-7. Thoát vị đĩa đệm (TVĐĐ) trung tâm lệch phải<br /> tầng L4-5, chèn ép vào khoang dưới nhện, chèn<br /> ép rễ thần kinh L5 bên phải, hẹp lỗ liên hợp bên<br /> phải. Thoát vị đĩa đệm trung tâm lệch trái tầng L5S1, chèn ép vào khoang dưới nhện, chèn ép rễ<br /> thần kinh S1 bên trái, hẹp lỗ liên hợp bên trái.<br /> BN có tình trạng tim mạch ổn định với EF 72%<br /> và có chỉ số karnosky 60%. Chúng tôi chẩn đoán<br /> đây là trường hợp AML type M2 hơn là một<br /> trường hợp CML chuyển cấp dòng tủy.<br /> BN bắt đầu điều trị phác đồ 7+3 có điều<br /> chỉnh dành cho nhóm BN trên 60 tuổi ngày<br /> 16/3/2011, bao gồm Aracytin 100 mg/m2/ngày x 7<br /> ngày và mitoxantron liều 10 mg/m2/ngày x 3<br /> ngày. BN có số lượng TC luôn dưới 10 x103/ul<br /> và đề kháng với điều trị truyền TCĐĐ, không<br /> thể nâng TC > 50 x103/ul ngay cả không thể > 20<br /> x103/ul nên chúng tôi truyền hóa chất cho bệnh<br /> nhân bằng đường truyền ngoại biên. BN được<br /> <br /> Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> truyền TCĐĐ mỗi ngày. Trong thời gian điều trị<br /> bệnh nhân có những đợt xuất huyết tiêu hóa<br /> dưới và tiểu máu, chúng tôi truyền TCĐĐ 2 đôi<br /> khi 3 cúp mỗi ngày để ổn định tình trạng xuất<br /> huyết. Về vấn đề thoát vị đĩa đệm, bệnh nhân<br /> được điều trị thuốc giảm đau thần kinh, thuốc<br /> giãn cơ, neurobion, neurontin theo chuyên khoa<br /> thần kinh. Chúng tôi ghi nhận thời điểm giảm<br /> bạch cầu hạt < 0,5 x103/ul là vào ngày 9 (N9) của<br /> phác đồ và BN bị sốt nhiễm khuẩn từ ngày N12.<br /> Tủy đồ N14 ghi nhận hạt tủy có tế bào trung<br /> bình, mật độ tế bào thưa. Dòng HC và BC hạt<br /> giảm, Blast # 4%. Bệnh nhân được cho dùng GCSF 10 ngày bắt đầu vào N17 của phác đồ. Thời<br /> gian giảm BC hạt < 0,5 x 103/ul là 19 ngày. TC<br /> đạt > 20 x 103/ul và không cần truyền TCĐĐ vào<br /> N31 của phác đồ. BN đạt lui bệnh hoàn toàn sau<br /> điều trị tấn công. Huyết đồ sau điều trị tấn công<br /> là Hb 11,6 g/dl, TC 199 K/ul, BC 2,5 K/ul (SN<br /> 62%, L 20%, E 4%, M 10%). Tủy đồ N14, N21,<br /> N35 ghi nhận tủy mật độ trung bình với các<br /> dòng tế bào bình thường, Blast # 4%.<br /> BN tiếp tục điều trị duy trì mỗi tháng theo<br /> phác đồ với Cytarabine 25mg/m2/12giờ, TDD<br /> trong 4 ngày liên tiếp và purinethol uống mỗi<br /> ngày liều 50 mg/m2/ngày. Hiện tại BN vẫn còn<br /> lui bệnh sau tấn công và 3 tháng duy trì.<br /> Huyết đồ mới nhất vào ngày 24/8/2011 Hb<br /> 11,8 g/dl, TC 192 K/ul, BC 5 K/ul (SN 70%, L<br /> 20%, E: 2%, M: 8%).<br /> <br /> BÀN LUẬN<br /> Về chẩn đoán<br /> Kết luận CML giai đoạn tiến triển chỉ dựa<br /> vào hình ảnh huyết tủy đồ dù diễn tiến bệnh và<br /> lâm sàng chưa phù hợp là không đủ sức thuyết<br /> phục, khi mà việc xác định nhiễm sắc thể Ph và<br /> tổ hợp gen BCR/ABL đã là thường qui khi chẩn<br /> đoán CML.<br /> Với những bằng chứng lâm sàng, huyết tủy<br /> đồ, DAMDTB và bằng chứng Ph-, BCR/ABL-,<br /> những chẩn đoán có thể nghĩ đến là nhóm bệnh<br /> lý CML Ph-, BCR/ABL- chuyển cấp [aCML,<br /> CMML, CML thể thiếu niên (juvenile CML),<br /> CML Ph-, BCR/ABL- thật sự] và AML.<br /> <br /> 163<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br /> <br /> Theo WHO, aCML hiếm gặp và được xếp<br /> vào những bất thường ác tính biểu hiện là hình<br /> ảnh loạn sinh tủy cũng như tăng sinh tủy ngay<br /> tại thời điểm chẩn đoán ban đầu và thường kém<br /> đáp ứng với hóa trị liệu thông thường(4) Biểu<br /> hiện lâm sàng là hình ảnh tăng bạch cầu, gan<br /> lách thường rất to, tẩm nhuận ngoài tủy và cuối<br /> cùng là suy tủy gây thiếu máu và giảm tiểu cầu<br /> mà không có bằng chứng chuyển cấp rõ<br /> ràng(4,10,12). Giảm tiểu cầu và thiếu máu nặng là<br /> những yếu tố tiên lượng xấu. Khoảng 25–40%<br /> bệnh nhân aCML tiến triển bệnh thành bạch<br /> cầu cấp trong khi số còn lại tử vong vì suy tủy<br /> với thời gian sống còn trung bình là 20 tháng<br /> với hóa trị thông thường(2,6,8) Trường hợp<br /> đang được báo cáo có biểu hiện lâm sàng<br /> không điển hình với khởi phát ban đầu là<br /> aCML vì ngay cả giai đoạn chuyển cấp đã là<br /> giai đoạn trễ của aCML vẫn không biểu hiện<br /> gan lách to hay xâm lấn ngoài tủy. Bên cạnh<br /> đó cũng không ghi nhận hình ảnh loạn sinh<br /> trên hình thái học. Biểu hiện CMML hay<br /> JMML chuyển cấp cũng không phù hợp vì<br /> không ghi nhận biểu hiện tăng monocyt và<br /> cũng không thấy biểu hiện loạn sinh tủy đi<br /> kèm.<br /> <br /> Hai chẩn đoán phù hợp hơn là CML thật sự,<br /> với Ph-, BCR/ABL- chuyển cấp hoặc chính là<br /> bạch cầu cấp dòng tủy. Tuy nhiên khả năng<br /> chẩn đoán CML chuyển cấp chỉ đúng với không<br /> đến 5% cơ hội. Trong khi đó, những yếu tố về<br /> lâm sàng, diễn tiến bệnh, di truyền học tế bào và<br /> DAMDTB không cho thấy sự đồng thuận với<br /> 5% cơ hội còn lại của chẩn đoán CML chuyển<br /> cấp. Với khởi phát bệnh rất đột ngột, thiếu máu<br /> và giảm tiểu cầu rất nặng, không có gan lách to<br /> dù không loại trừ hoàn toàn nhưng là yếu tố cho<br /> điểm âm của chẩn đoán CML giai đoạn chuyển<br /> cấp. Một đặc điểm nữa là tỉ lệ lui bệnh hoàn<br /> toàn tính chung cho nhóm CML chuyển cấp<br /> trung bình là 40% và có thể thấp hơn ở BN lớn<br /> tuổi. BN này đạt lui bệnh hoàn toàn chỉ sau một<br /> đợt điều trị tấn công với phác đồ có điều chỉnh<br /> giảm liều thuốc mitoxantron. Hơn nữa, theo y<br /> văn, thời gian sống toàn bộ dự đoán của nhóm<br /> CML chuyển cấp thường khoảng 3-6 tháng(15)<br /> BN này sau điều trị đạt lui bệnh hoàn toàn và<br /> theo dõi sau 4 tháng điều trị vẫn còn lui bệnh và<br /> chưa thấy biểu hiện hình ảnh huyết tủy đồ của<br /> bệnh lý CML nên càng làm tăng tính phù hợp<br /> cho chẩn đoán AML ban đầu.<br /> <br /> Bảng 1: Tiêu chuẩn chẩn đoán các dưới nhóm MDS/MPD theo WHO(4)<br /> Bất thường<br /> CMML<br /> <br /> Máu<br /> Tủy xương<br /> Tăng monocyt dai dẳng, >1 × 10 /L; hình ảnh loạn sinh tủy