Tóm tắt luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của Clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:27

Thêm vào BST

Báo xấu

60
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của luận án nhằm phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp tại Bệnh viện Quân y 103; ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và một số yếu tố đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của Clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN ĐÔN NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng Mã số: 62720405 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Hà Nội, năm 2020
Công trình được hoàn thành tại: Trường Đại học Dược Hà Nội ............................................................................................................... Người hướng dẫn khoa học: ................................................................. 1. GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền 2. PGS.TS. Nguyễn Oanh Oanh Phản biện 1: .......................................................................................... ............................................................................................................... Phản biện 2: .......................................................................................... ............................................................................................................... Phản biện 3: ......................................................................................... .............................................................................................................. Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án cấp Trường họp tại: ................................................................................................. Vào hồi ................giờ...........ngày.............tháng...........năm................ Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện Trường ĐH Dược HN
ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tim mạch và các biến chứng nặng về sau. Ở Mỹ, theo công bố thống kê năm 2019: số người bị bệnh mạch vành là 18,2 triệu; mỗi năm có hơn 1 triệu ca được chẩn đoán xác định HCMVC (hơn 70% số này là nhồi máu cơ tim); cứ 40 giây lại có 1 ca nhồi máu cơ tim (NMCT), tỉ lệ người bị NMCT chiếm 3,0% dân số từ 20 tuổi; hàng năm có khoảng 400.000 người chết vì bệnh mạch vành, trong đó có hơn 100.000 chết vì NMCT. Ở Việt Nam, NMCT được xác định là 1 trong 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu tại các bệnh viện ở Việt Nam. Sử dụng clopidogrel kết hợp với aspirin trong điều trị HCMVC góp phần giảm đáng kể tỉ lệ biến cố tim mạch nặng (tử vong, NMCT tái phát, đột quỵ não) của bệnh này. Clopidogrel là tiền thuốc, khi vào cơ thể được chuyển hóa qua Cytochrom P450 ở gan thành dẫn chất thiol có hoạt tính, trong đó có vai trò quan trọng của CYP2C19. Chất chuyển hóa có hoạt tính này có tác dụng ức chế hoạt hóa tiểu cầu gây bởi ADP, ngăn ngừa kết tập tiểu cầu. Đa hình gen CYP2C19 có thể ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Người mang kiểu hình chuyển hóa trung bình và kém (IM/PM) làm giảm hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel và tăng nguy cơ kháng clopidogrel, cũng như tăng nguy cơ biến cố tim mạch. Phân bố kiểu hình gen CYP2C19 mang yếu tố chủng tộc, tỉ lệ người có kiểu hình IM/PM ở người Đông Á (khoảng 55%) cao hơn 2 lần ở người Châu Âu, Bắc Mỹ và Châu Phi. Bên cạnh đó, một số nghiên cứu cũng chỉ ra các yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel . Trong khi đó, các nghiên cứu về đa hình gen CYP2C19 và các yếu tố 1
khác ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC người Việt Nam vẫn còn hạn chế. Vì vậy, đề tài: “Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp” được thực hiện với 2 mục tiêu sau: 1. Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp tại Bệnh viện Quân y 103 2. Phân tích ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và một số yếu tố đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp. Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 1.1.1. Khái niệm Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là khái niệm chung thể hiện tình trạng thiếu máu cơ tim cấp và/hoặc nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp tính do giảm đột ngột lưu lượng máu mạch vành. HCMVC gồm NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên. HCMVC không ST chênh lên gồm: NMCT cấp không ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKÔĐ). HCMVC là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tim mạch và các biến chứng nặng về sau 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh Do hình thành mảng xơ vữa, khi mảng xơ vữa bị nứt vỡ sẽ dẫn đến quá trình hình thành cục máu đông và xảy ra HCMVC tùy mức độ. 1.1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 2
Cơn đau thắt ngực: Đau sâu, sau xương ức, cảm giác bóp nghẹt. Ban đầu đau ngực, tới vai, lan xuống tay trái, tới lưng, hoặc hàm, đau cả lúc nghỉ ngơi, kéo dài tới 20 phút. Điện tâm đồ 12 chuyển đạo: NMCT cấp có ST chênh lên: đoạn ST chênh lên và/hoặc có sóng Q. HCMVC không ST chênh lên: đoạn ST chênh xuống hoặc sóng T đảo ngược hoặc không thay đổi trên điện tâm đồ. Chất chỉ điểm sinh học: tăng troponin I, troponin T. 1.1.4. Điều trị Điều trị bằng thuốc đơn thuần hoặc kết hợp can thiệp động mạch vành, phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành. 1.2. TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU 1.2.1. Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối Khi mảng vữa xơ bong ra làm bộc lộ các thành phần nội mạc mạch máu. Tiểu cầu lưu thông trong máu tới bám dính vào chỗ nội mạc mạch máu tổn thương. Từ đó, tiểu cầu bị hoạt hóa và kích hoạt quá trình hình thành huyết khối. 1.2.2. Cơ chế tác dụng các thuốc chống kết tập tiểu cầu Theo cơ chế chống kết tập tiểu cầu, các thuốc này được chia làm 4 nhóm: nhóm ức chế COX - 1, nhóm đối kháng P2Y12, nhóm đối kháng PAR1 và nhóm đối kháng GP IIb/IIIa. 1.2.3. Một số phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu Có nhiều phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu nhưng phương pháp LTA là phương pháp được nghiên cứu đầy đủ nhất có liên quan tới lâm sàng và được coi là tiêu chuẩn vàng để đo độ kết tập tiểu cầu. 1.3. TỔNG QUAN VỀ CLOPIDOGREL 1.3.1. Dược động học Clopidogrel được hấp thu theo đường tiêu hóa với sinh khả dụng khoảng 50%. Chỉ có 15% clopidogrel hấp thu được chuyển hóa 3
ở gan để thành chất có hoạt tính. Thải trừ qua nước tiểu và phân. 1.3.2. Dược lực học Chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel ức chế không thuận nghịch thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu. Từ đó, cản trở ADP gắn kết vào thụ thể này, ngăn cản quá trình hoạt hóa tiểu cầu gây ra bởi ADP. 1.3.3. Kháng clopidogrel Kháng clopidogrel là tình trạng xảy ra khi bệnh nhân được điều trị với clopidogrel ở mức liều thường quy nhưng hiệu quả chống kết tập tiểu cầu không như mong muốn, vẫn có phản ứng tiểu cầu ở mức cao hoặc vẫn có biểu hiện lâm sàng của thiếu máu cục bộ. Kháng clopidogrel có liên quan đến biến cố tim mạch nặng (MACE). 1.3.4. Khuyến cáo sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp Clopidogrel được chứng minh có hiệu quả trong thử nghiệm lâm sàng trên HCMVC, vì vậy, clopidogrel có trong danh mục thuốc khuyến cáo sử dụng trong phòng và điều trị HCMVC của Bộ Y tế, Hội Tim mạch học Việt Nam cũng như Mỹ và Châu Âu. 1.4. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL 1.4.1. Ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel Từ tỉ lệ người Việt Nam có kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa trung bình/kém (IM/PM) > 55%, tương tự như các nước Đông Á, cao hơn 2 lần ở người Châu Âu, Châu Mỹ. Người có kiểu hình IM/PM làm tăng độ kết tập tiểu cầu; tăng tỉ lệ kháng clopidogrel; tăng biến cố tim mạch. 4
1.4.2. Các yếu tố khác ngoài đa hình gen CYP2C19 ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel Chế độ liều clopidogrel, tương tác thuốc PPI, tuổi, béo phì - thừa cân, bệnh đái tháo đường, tình trạng hút thuốc lá... là những yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Chương 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành trên 116 bệnh nhân bị HCMVC có sử dụng clopidogrel (Plavix) được điều trị nội trú tại Khoa Tim mạch - Bệnh viện Quân y 103 trong thời gian từ tháng 1/2015 đến tháng 5/2018. Tiêu chuẩn lựa chọn: bệnh nhân được chẩn đoán xác định (ĐTNKÔĐ, NMCT cấp không ST chênh lên, NMCT cấp có ST chênh lên); bệnh nhân được chỉ định sử dụng clopidogrel (Plavix) liều nạp và liều duy trì hàng ngày; bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân đang chảy máu, tiền sử chảy máu nội tạng; bệnh nhân bị suy thận nặng với creatinin ≥ 500 µmol/ml; bệnh nhân có bệnh toàn thân nặng (ung thư giai đoạn cuối, hôn mê); bệnh nhân có phẫu thuật lớn trong 7 ngày trước khi nghiên cứu; số lượng tiểu cầu ≤ 100 ×109 /L; bệnh nhân bỏ dùng clopidogrel; bệnh nhân không tuân thủ phác đồ điều trị; bệnh nhân bỏ cuộc, không tiếp tục tham gia nghiên cứu. 2.1.2. Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu Nguyên vật liệu, trang thiết bị dùng cho xét nghiệm kết tập tiểu 5
cầu thực hiện tại Bệnh viện Quân y 103; xét nghiệm gen tại Học viện Quân y. 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu được triển khai theo phương pháp nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang, không can thiệp điều trị. Địa điểm nghiên cứu: Khoa Tim mạch - Bệnh viện Quân y 103; Khoa Sinh học & Di truyền - Học viện Quân y. 2.2.2. Quy trình nghiên cứu Quy trình nghiên cứu được tóm tắt trong sơ đồ Hình 2.1. Toàn bộ các đặc điểm bệnh nhân, sử dụng thuốc, xét nghiệm sinh hóa, huyết học, độ kết tập tiểu cầu, đa hình gen CYP2C19, biến cố tim mạch (nếu có) trong quá trình điều trị và sau xuất viện 30 ngày được cập nhật vào phiếu thông tin theo dõi bệnh nhân nghiên cứu. Đo độ kết tập tiểu cầu bằng quang học (LTA) với chất kích thích là ADP 5 µmol, theo phương pháp của Bliden K.P. Xét nghiệm gen CYP2C19 *2 và *3: Quy trình xác định kiểu gen CYP2C19 *2, *3 được thực hiện bằng 2 phương pháp ARMS- PCR và giải trình tự gen cho 46 mẫu đầu tiên; 70 mẫu tiếp theo chỉ sử dụng phương pháp ARMS-PCR. Xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel: Phương pháp BMA được sử dụng để xây dựng mô hình hồi quy logistic các yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel. Mô hình hồi quy được lựa chọn là mô hình có xác suất hậu định cao nhất và BIC nhỏ nhất trong tất cả các mô hình khảo sát. Mô hình hồi quy logistic lựa chọn được đánh giá tính phân định và độ tin cậy của mô hình. 6
Hình Bệnh 2.1.mạch nhân Sơ đồ nghiên vành cứukhoa cấp vào Tim mạch Bệnh viện Quân y 103 Thu thập thông tin bệnh nhân: - Thông tin chung Trong thời - Xét nghiệm sinh hóa Mục tiêu 1 gian nằm - Xét nghiệm huyết học viện - Sử dụng thuốc - Biến cố tim mạch Sau 5 ngày Xét nghiệm đo độ kết tập tiểu cầu dùng CLO LTA-ADP5 (MPA) Sau 30 ngày Thu thập thông tin bệnh nhân 30 xuất viện ngày sau xuất viện: Biến cố tim mạch Trong vòng Xét nghiệm gen CYP2C19 *2 và *3 Mục tiêu 2 60 ngày Xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu 2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 2.3.1. Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp tại Bệnh viện Quân y 103 - Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu - Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu cầu trong điều trị HCMVC. - Phân tích các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị HCMVC. 7
- Hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị HCMVC. 2.3.2. Mục tiêu 2: Phân tích ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và một số yếu tố khác đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp - Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel - Xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel - Một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện 2.4. MỘT SỐ TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 2.4.1. Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp Tiêu chuẩn chẩn đoán dựa vào hướng dẫn của Hội Tim mạch học Việt Nam. 2.4.2. Tiêu chuẩn đánh giá các yếu tố nguy cơ tim mạch Béo phì thừa cân, đái tháo đường, Rối loạn lipid máu: áp dụng cách tính chỉ số khối cơ thể (BMI) và chia mức độ béo phì theo hướng dẫn của Bộ Y tế (2014). Tăng huyết áp: đựa theo khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam (2015). Hút thuốc lá: hút ít nhất 1 điếu/ngày, dựa vào khái niệm hút thuốc lá của Berger J.S (2009). 2.4.3. Kiểu gen, kiểu hình của CYP2C19 Phân loại kiểu hình CYP2C19 theo Scott S.A. (2011) gồm 3 nhóm kiểu hình: EM, IM và PM. 2.4.4. Liều nạp, liều duy trì Liều nạp, liều duy trì clopidogrel, aspirin, statin theo khuyến cáo Hội Tim mạch học Việt Nam. 2.4.5. Kháng clopidogrel 8
Tiêu chí kháng clopidogrel (CLO) theo Bliden (2007), Hwang S.J. (2011) và Jeong Y.H (2010): kháng clopidogrel khi độ kết tập tiểu cầu ≥ 50%. 2.4.6. Biến cố tim mạch Theo dõi biến cố tim mạch trong vòng 30 ngày kể từ khi xuất viện: tử vong do tim mạch; NMCT cấp tái phát; đột quỵ não; tái nhập viện vì lý do tim mạch khác. 2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU Các số liệu thu thập được được xử lý bằng các thuật toán thống kê trong phần mềm Microsoft Excel 2016 và R 3.5.3. 2.6. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU Đề tài nghiên cứu được tiến hành sau khi được thông qua Hội đồng đạo đức Học viện Quân y ngày 01/12/2014 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 3.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 3.1.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu Độ tuổi trung bình chung của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 65,6 ± 11,1 (tuổi). Đa số bệnh nhân mắc HCMVC trong nghiên cứu là nam giới. Chỉ số BMI chung của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 22,6 ± 2,6, khoảng 2/3 bệnh nhân trong nghiên cứu mắc kèm tăng huyết áp, rối loạn lipid máu. Có 24,1% bệnh nhân hút thuốc lá. 3.1.1.2. Đặc điểm về biện pháp xử trí hội chứng mạch vành cấp trong nghiên cứu 9
Tỉ lệ can thiệp mạch kết hợp điều trị nội khoa ở nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên (94,3%) cao hơn ở nhóm bệnh nhân HCMVC không ST chênh lên (67,4%). Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân đặt ≥ 2 stent là 19,8%, tỉ lệ bệnh nhân nong bóng ≥ 2 nong bóng là 52,6%. 3.1.2. Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu cầu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 3.1.2.1. Phác đồ chống kết tập tiểu cầu Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu được sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép (clopidogrel và aspirin) (98,3%) sau khi được chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp. Chỉ có 2 bệnh nhân (1,7%) chỉ dùng clopidogrel, không dùng aspirin do tiền sử không dung nạp aspirin, đang bị loét dạ dày tá tràng. 3.1.2.2. Phác đồ liều nạp các thuốc chống kết tập tiểu cầu Tất cả bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu sử dụng phác đồ liều nạp clopidogrel nhưng với mức liều nạp khác nhau. Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu được dùng liều nạp clopidogrel kết hợp liều nạp aspirin (98,3%). Phác đồ nạp phổ biến nhất là clopidogrel 300 mg + aspirin 324 mg, chiếm tỉ lệ 82,8%. 3.1.2.3. Phác đồ liều duy trì các thuốc chống kết tập tiểu cầu Tỉ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu được sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép liều duy trì là 98,3%. Phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép duy trì phổ biến nhất là clopidogrel 75 mg + aspirin 81 mg (92,2%). 3.1.3. Phân tích các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 3.1.3.1. Thuốc chống đông 10
Trong mẫu nghiên cứu, 100% bệnh nhân được sử dụng thuốc chống đông. Trong đó, 97,4% bệnh nhân được sử dụng enoxaparin, chỉ có 2,6% bệnh nhân sử dụng nadroparin. Enoxaparin 40 mg được sử dụng phổ biến nhất, chiếm tỉ lệ 67,2% trong mẫu nghiên cứu. 3.1.3.2. Thuốc chẹn bơm proton Tỉ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu sử dụng PPI khi nằm viện là 36,2%. Pantoprazol là PPI được sử dụng nhiều nhất với tỉ lệ 25,0%. Omeprazol được sử dụng trên 5,2% bệnh nhân trong nghiên cứu. 3.1.3.3. Các thuốc khác Nhóm thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin (ƯCMC/CTTA) được sử dụng trên 75,9% bệnh nhân. Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 44,8% bệnh nhân được sử dụng thuốc chẹn beta. Tất cả các bệnh nhân đều được sử dụng nhóm thuốc statin, trong đó có 56,9% bệnh nhân được sử dụng statin liều nạp. 3.1.4. Hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 3.1.4.1. Độ kết tập tiểu cầu trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Độ kết tập tiểu cầu của bệnh nhân có sự dao động tương đối giữa các cá thể với độ kết tập tiểu cầu là 41,2 ± 14,6%. Độ kết tập tiểu cầu ở nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên lần lượt là 41,4 ± 15,0% và 40,8 ± 14,2%, không có sự khác biệt giữa 2 nhóm. 3.1.4.2. Tỉ lệ kháng clopidogrel trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỉ lệ kháng clopidogrel ở nhóm bệnh nhân HCMVC là 29,3%. Không có sự khác biệt về tỉ lệ kháng clopidogrel giữa nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên 11
và HCMVC không ST chênh lên. 3.1.4.3. Tỉ lệ bệnh nhân gặp biến cố tim mạch trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện Trong 30 ngày sau khi xuất viện, chúng tôi ghi nhận 2 (1,7%) bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng (NMCT tái phát). 3.2. PHÂN TÍCH ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 3.2.1. Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel 3.2.1.1. Phân bố kiểu gen, kiểu hình của CYP2C19 *2, *3 Các alen CYP2C19 được xác định bao gồm *1, *2 và *3 với tần suất tương ứng lần lượt là 63,4%, 31,0% và 5,6%. Tỉ lệ bệnh nhân có kiểu hình IM và PM lần lượt là 40,5% và 16,4%. 3.2.1.2. Ảnh hưởng của CYP2C19*2 đến độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel Độ kết tập tiểu cầu ở người có kiểu gen GA/AA cao hơn ở người có kiểu gen GG (46,1 ± 14,5% so với 36,2 ± 13,2%). Tỉ lệ kháng clopidogrel ở người có kiểu gen GA/AA cũng cao hơn 2 lần ở người có kiểu gen GG (39,0% so với 19,3%). 3.2.1.3. Ảnh hưởng của CYP2C19*3 đến độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel Độ kết tập tiểu cầu và tỉ lệ kháng clopidogrel ở bệnh nhân mang gen GG bình thường và ở bệnh nhân mang kiểu gen GA/AA không có sự khác biệt. 3.2.1.4. Tổng hợp ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19 *2 và *3 đến độ kết tập tiểu cầu và tỉ lệ kháng clopidogrel 12
Bảng 3.19. Độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel theo kiểu gen CYP2C19 *2 và *3 Kiểu gen CYP2C19 MPA Kháng clopidogrel (%, 𝐗̅ ± SD) n (%) *1/*1 (n=50)1 35,1 ± 13,3 8 (16,0) *1/*2 (n=41)2 43,6 ± 14,6 13 (31,7) *1/*3 (n=6)3 42,0 ± 9,7 2 (33,3) *2/*2 (n=13)4 51,4 ± 11,6 7 (53,8) 5 *2/*3 (n=5) 52,4 ± 17,1 3 (60,0) *3/*3 (n=1)6 55,0 1 (100) p1-2-3-4-5 < 0,001 0,031 Độ kết tập tiểu cầu (MPA) có sự khác biệt ở các nhóm kiểu gen CYP2C19. Nhóm bệnh nhân mang kiểu gen *1/*1 có độ kết tập tiểu cầu thấp nhất. Độ kết tập tiểu cầu của bệnh nhân mang kiểu gen *1/*2 và *1/*3 tương tự nhau. Tỉ lệ kháng clopidogrel cũng có sự khác biệt giữa các kiểu gen CYP2C19 *2, *3. 3.2.1.5. Ảnh hưởng của kiểu hình CYP2C19 đến độ kết tập tiểu cầu và tỉ lệ kháng clopidogrel Bảng 3.20. Độ kết tập tiểu cầu theo kiểu hình CYP2C19 Kiểu hình MPA Mô hình ̅ ± SD) p CYP2C19 (%, 𝐗 EM1 (n=50) 35,1 ± 13,3 p1-2-3 < 3 nhóm IM2 (n=47) 43,4 ± 14,0 0,001 PM3 (n=19) 51,8 ± 12,5 EM4 (n=50) 35,1 ± 13,3 p4-5 < 2 nhóm IM/PM5 (n=66) 45,8 ± 14,0 0,001 Độ kết tập tiểu cầu (MPA) ở các kiểu hình khác nhau có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (Bảng 3.20). Độ kết tập tiểu cầu ở nhóm bệnh nhân có kiểu hình IM/PM cao hơn ở nhóm kiểu hình EM. Tỉ lệ kháng clopidogrel (kháng CLO) ở các nhóm EM, IM và PM khác nhau có ý nghĩa thống kê (Bảng 3.21). Tỉ lệ kháng 13
clopidogrel ở nhóm kiểu hình CYP2C19 IM/PM (39,4%) cao hơn 3,4 lần ở nhóm kiểu hình EM (16,0%). Bảng 3.21. Tỉ lệ kháng clopidogrel theo kiểu hình CYP2C19 Không Kháng Mô Kiểu hình kháng CLO CLO Thống kê hình (n) n (%) n (%) EM1 (50) 42 (84,0) 8 (16,0) 3 nhóm IM2 (47) 32 (68,1) 15 (31,9) p1-2-3 = 0,003 PM3 (19) 8 (42,1) 11 (57,9) EM4 (50) 42 (84,0) 8 (16,0) p4-5 = 0,006 2 nhóm IM/PM5 OR = 3,41 (95% 40 (60,6) 26 (39,4) (66) CI: 1,38 - 8,42) 3.2.2. Xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel 3.2.2.1. Xây dựng mô hình hồi quy logistic xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel bằng phương pháp BMA Nghiên cứu của chúng tôi sử dụng phương pháp BMA để xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến nhằm xác định các yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel. Phương pháp BMA đã tìm ra 5 mô hình có xác suất hậu định cao nhất trong tất cả các mô hình có thể xảy ra. Mô hình được lựa chọn có xác suất hậu định cao nhất bao gồm 2 yếu tố là đa hình gen CYP2C19 và hút thuốc lá. 3.2.2.2. Mô hình hồi quy logistic đa biến đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố đến kháng clopidogrel Sử dụng phương pháp BMA để xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến. Mô hình 1 được lựa chọn có xác suất hậu định cao nhất (0,11) và có chỉ số BIC thấp nhất (-410,1). AUC của mô hình hồi quy logistic là 0,70. Hai yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC là tình trạng hút thuốc và đa hình gen CYP2C19. Bệnh nhân hút thuốc lá giảm nguy cơ kháng clopidogrel với OR = 0,27 so với các bệnh nhân không hút thuốc (95% CI: 0,07 - 14
0,87; p = 0,02 < 0,05). Bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 IM/PM có nguy cơ kháng clopidogrel hơn 2,93 lần so với bệnh nhân có kiểu hình EM (95% CI: 1,18 - 7,45). 3.2.3. Một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện Cả hai bệnh nhân tái NMCT trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện đều có kiểu hình CYP2C19 là PM, thuộc nhóm kháng clopidogrel với chỉ số độ kết tập tiểu cầu là 57% và 62%. Chương 4. BÀN LUẬN 4.1. VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 4.1.1. Về đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu là 65,6 ± 11,1 (tuổi). Bệnh tim mạch thường gặp nhất và cũng là nguyên nhân tử vong cao nhất ở người ≥ 65 tuổi. Bệnh nhân nam giới chiếm tỉ lệ lớn trong nghiên cứu. Kết quả này tương tự với các tác giả khác như: Hồ Thượng Dũng (2011), Kawano K. (2002). Tăng huyết áp và rối loạn lipid máu là bệnh mắc kèm thường gặp nhiều nhất trong nghiên cứu với tỉ lệ 62,1% và 66,4%. Tỉ lệ này tương đồng với nghiên cứu của Trần Thị Hải Hà (2018) tại bệnh viện Hữu Nghị. Trong nghiên cứu này, không có bệnh nhân nào được sử dụng thuốc tiêu sợi huyết. Có 83,6% bệnh nhân được can thiệp mạch kết hợp điều trị nội khoa. Bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên được can thiệp mạch nhiều hơn bệnh nhân HCMVC không ST chênh lên (94,3% so với 67,4%). Trong trường hợp bệnh nhân HCMVC không ST chênh lên, can thiệp mạch thì đầu vẫn được khuyến cáo cho bệnh 15
nhân có triệu chứng NMCT có đi kèm theo ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HCMVC của Bộ Y tế 2019. 4.1.2. Về thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu cầu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 4.1.2.1. Phác đồ chống kết tập tiểu cầu Tất cả bệnh nhân HCMVC không ST chênh lên hay NMCT cấp có ST chênh lên cần được phối hợp aspirin với một thuốc ức chế thụ thể P2Y12 để giảm nguy cơ tiến triển hoặc tái phát biến cố thiếu máu cục bộ. Trong nghiên cứu của chúng tôi, đa số bệnh nhân (98,3%) được sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép: aspirin phối hợp với clopidogrel. Chỉ có 2 bệnh nhân không sử dụng aspirin trong quá trình điều trị tại bệnh viện do đang bị loét dạ dày tá tràng/ không dung nạp aspirin. 4.1.2.2. Phác đồ liều nạp các thuốc chống kết tập tiểu cầu Tất cả bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được sử dụng liều nạp clopidogrel. Trong đó, 84,4% bệnh nhân được sử dụng liều nạp clopidpgrel 300 mg. Hướng dẫn điều trị HCMVC của Bộ Y tế 2019 đã thống nhất sử dụng liều nạp clopidogrel 600 mg trên tất cả bệnh nhân HCMVC có dự định can thiệp mạch và không sử dụng thuốc tiêu sợi huyết. 4.1.2.3. Phác đồ liều duy trì các thuốc chống kết tập tiểu cầu Trong nghiên cứu ghi nhận tất cả bệnh nhân được sử dụng clopidogrel liều duy trì. Trong số đó, 97,4% bệnh nhân được sử dụng liều clopidogrel 75 mg, và 2,6% bệnh nhân sử dụng liều duy trì clopidogrel 150 mg. Liều duy trì các thuốc chống kết tập tiểu cầu cho bệnh nhân HCMVC trong các hướng dẫn điều trị hiện nay là: aspirin 75 - 160 mg và clopidogrel 75 mg. 16
4.1.3. Về các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 4.1.3.1. Thuốc chống đông Trong nghiên cứu của chúng tôi, enoxaparin (heparin trọng lượng phân tử thấp) là thuốc chống đông được sử dụng nhiều nhất với tỉ lệ 97,4%. Điều này phù hợp với Hướng dẫn chẩn đoán và xử trí HCMVC: enoxaparin nên được ưu tiên lựa chọn thường quy ở bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên. 4.1.3.2. Thuốc chẹn bơm proton Nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân sử dụng PPI khi nằm viện là 36,2%. Pantoprazol là PPI được sử dụng nhiều nhất với tỉ lệ 25,0%. Tất cả các PPI sử dụng trong nghiên cứu đều ở mức liều thường quy nên ít gây tương tác thuốc với clopidogrel. Trong khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam trong quản lý HCMVC không ST chênh lên, PPI nên dùng cho bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày tá tràng khi sử dụng đồng thời thuốc chống đông, thuốc chống kết tập tiểu cầu. 4.1.3.3. Các thuốc khác Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 75,9% bệnh nhân được sử dụng các thuốc ức chế men chuyển/chẹn thụ thể angiotensin. Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 44,8% bệnh nhân được sử dụng thuốc chẹn beta. Đây là 2 nhóm thuốc được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân HCMVC nếu không có chống chỉ định. Tất cả các bệnh nhân đều được sử dụng nhóm thuốc statin, trong đó, có 56,9% bệnh nhân được sử dụng statin liều nạp. Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị HCMVC của Bộ Y tế 2019 cũng nhấn mạnh điều trị với statin mạnh trừ khi có chống chỉ định và nên duy trì lâu dài để dự phòng thứ phát biến cố tim mạch. 17
4.1.4. Về hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 4.1.4.1. Độ kết tập tiểu cầu trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Độ kết tập tiểu cầu của bệnh nhân trong nghiên cứu là 41,2 ± 14,6%, không có sự khác biệt về độ kết tập tiểu cầu của nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên. Nghiên cứu của Vũ Thị Thơm (2018) trên 54 bệnh nhân ĐTNKÔĐ tại Viện Tim mạch Việt Nam, sau 3 ngày nhập viện, độ kết tập tiểu cầu là 30,3 ± 11,6%. Nghiên cứu của tác giả Trần Thị Hải Hà (2018) trên 107 bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định có can thiệp mạch vành qua da, độ kết tập tiểu cầu là 37,6 ± 16,0%. Bliden K. P. (2007) nghiên cứu trên 100 bệnh nhân người Mỹ bị bệnh mạch vành, độ kết tập tiểu cầu là 38 ± 16%. 4.1.4.2. Tỉ lệ kháng clopidogrel trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỉ lệ kháng clopidogrel ở nhóm bệnh nhân HCMVC là 29,3%, không có sự khác biệt về tỉ lệ kháng clopidogrel của nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên. Nhiều nghiên cứu khác trên thế giới, cũng có tỉ lệ kháng tương tự như trong nghiên cứu của chúng tôi như: Matetzky S. (2004) 25%; Frere C. (2008) 24,5%; Cuisset T. (2009) 31%; Valenti R. (2015) 23,8%. 4.1.4.3. Tỉ lệ bệnh nhân gặp biến cố tim mạch trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện Trong 30 ngày sau khi xuất viện, chúng tôi ghi nhận 2 (1,7%) bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng (NMCT tái phát). Nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ biến cố tim mạch nặng trong 1 tháng khá gần 18