Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và khảo sát hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng benzothiazole và benzoxazole

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:27

Thêm vào BST

Báo xấu

13
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Hóa học "Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và khảo sát hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng benzothiazole và benzoxazole" nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và chuyển hóa có định hướng tạo thành một số dẫn xuất mới chứa dị vòng benzothiazole và benzoxazole nhiều nhóm thế từ nguyên liệu ban đầu là 4-hydroxybenzaldehyde và vanillin, nhằm tìm kiếm những hợp chất có hoạt tính sinh học cao hoặc có ứng dụng khác. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và khảo sát hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng benzothiazole và benzoxazole

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGỌC MAI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÖC VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÕNG BENZOTHIAZOLE VÀ BENZOXAZOLE Ngành đào tạo: HÓA HỌC HỮU CƠ Mã số: 9.44.01.14 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội, 12/2021
Công trình được hoàn thành tại: Trường Đại học Sư phạm Hà Nội Người hướng dẫn khoa học: 1. TS. Dƣơng Quốc Hoàn 2. TS. Trịnh Thị Huấn Phản biện 1: GS.TS. Phạm Quốc Long Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên Phản biện 2: GS.TS. Nguyễn Hải Nam Trường Đại học Dược Hà Nội Phản biện 3: PGS.TS. Vũ Quốc Trung Trường Đại học sư phạm Hà Nội Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường họp tại Trường Đại học Sư phạm Hà Nội vào hồi …..giờ … ngày … tháng… năm… Có thể tìm hiểu luận án tại thư viện: Thư viện Quốc Gia, Hà Nội hoặc Thư viện Trường Đại học Sư phạm Hà Nội
MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài Hợp chất chứa dị vòng benzothiazole có vai trò quan trọng trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là trong hóa học tổng hợp, y học và dược phẩm do có hoạt tính sinh học phong phú như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng tế bào ung thư... Nhiều hợp chất chứa dị vòng benzothiazole được sử dụng làm thuốc như: Riluzole dùng làm thuốc chống trầm cảm, Zopolrestat dùng để điều trị các biến chứng tiểu đường và Ethoxazolamide dùng làm thuốc tăng nhãn áp, lợi tiểu, loét tá tràng… Nhiều dẫn xuất của benzothiazole đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng đã làm nổi bật tầm quan trọng của dị vòng này. Bên cạnh đó, benzoxazole là một khung dị vòng thường gặp trong thiên nhiên cũng như trong tổng hợp. Benzoxazole được tìm thấy trong cấu trúc hóa học của một số dược phẩm như: thuốc chống viêm Flunoxaprofen, thuốc kháng sinh Calcimycin, thuốc giảm đau, hạ sốt và chống viêm Benoxaprofen … Dẫn xuất chứa dị vòng benzoxazole cũng nhận được sự quan tâm lớn của các nhà khoa học do có nhiều hoạt tính sinh học phong phú như kháng ung thư, kháng khuẩn, chống co giật. Tuy nhiên, các công trình nghiên cứu về hai dị vòng này ở Việt Nam còn ít, chưa có hệ thống và mới chỉ dừng lại ở việc tổng hợp mà chưa quan tâm nhiều đến hoạt tính sinh học. Việc tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất của benzothiazole có chứa đồng thời hai nhóm chức amino và hydroxyl không những làm tăng khả năng chuyển hóa để tạo thành các dẫn xuất mới mà còn tăng khả năng cộng hưởng hoạt tính là điều rất cần thiết. Do đó, hướng nghiên cứu này còn rất rộng mở, hứa hẹn những kết quả mới mẻ, lý thú, có ích về phương diện lý thuyết và thực tiễn. Vì vậy, tôi lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và khảo sát hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng benzothiazole và benzoxazole”. 2. Mục tiêu của luận án Nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và chuyển hóa có định hướng tạo thành một số dẫn xuất mới chứa dị vòng benzothiazole và benzoxazole nhiều nhóm thế từ nguyên liệu ban đầu là 4-hydroxybenzaldehyde và vanillin, nhằm tìm kiếm những hợp chất có hoạt tính sinh học cao hoặc có ứng dụng khác. 3. Nhiệm vụ của luận án + Xuất phát từ 2 chất đầu là 4-hydroxybenzaldehyde và vanillin tổng hợp một số “chất chìa khóa” loại o-aminophenol. + Chuyển hóa “chất chìa khóa” thành các dãy hợp chất mới có chứa dị vòng benzothiazole và benzoxazole. + Nghiên cứu tính chất và xác định cấu trúc của các hợp chất mới bằng phương pháp phổ hiện đại IR, NMR và MS. + Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định, chống oxi hóa, kháng tế 1
bào ung thư và hoạt tính kích thích sinh trưởng thực vật của một số hợp chất mới nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao. 4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án - Đã hoàn thiện 02 quy trình tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng benzothiazole theo nguyên tắc của hóa học xanh từ hai chất đầu là 4-hydroxybenzaldehyde và vanillin đó là: i) khép vòng benzoxazole có chứa dị vòng benzothiazole, phản ứng khép vòng này xảy ra đồng thời ở cả hai nhóm chức amino và hydroxyl; ii) N-formyl hóa nhóm amine, phản ứng này chỉ xảy ra ở nhóm chức amine. Trong quy trình tổng hợp có một số giai đoạn sử dụng chiếu xạ năng lượng vi sóng đã rút ngắn được thời gian phản ứng, tiết kiệm dung môi và tăng hiệu suất của phản ứng. - Cung cấp nguồn dữ liệu chuẩn xác về phổ IR, NMR và MS của các hợp chất dị vòng phức tạp phục vụ cho nghiên cứu khoa học và đào tạo nguồn nhân lực chất lượng cao cho xã hội. - Một số hợp chất có chứa dị vòng benzothiazole loại N-formamide và acid hydroxamic thể hiện độc tính tế bào tốt tương đương đối chứng, trong khi đó các hợp chất loại o-aminophenol lại có hoạt tính chống oxi hóa cao, điều này giúp định hướng cho việc tìm kiếm những hợp chất mới có tiềm năng ứng dụng vào thực tế. NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN Phần tổng quan đã trình bày những nội dung sau: 1.1. Tổng quan về dị vòng benzothiazole 1.1.1. Phương pháp tổng hợp dị vòng benzothiazole 1.1.2. Hoạt tính sinh học của hợp chất chứa dị vòng benzothiazole 1.2. Tổng quan về dị vòng benzoxazole 1.2.1. Phương pháp tổng hợp dị vòng benzoxazole 1.2.2. Hoạt tính sinh học của hợp chất chứa dị vòng benzoxazole CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM 2.1. Hóa chất và thiết bị 2.1.1. Hóa chất 2.1.2. Dụng cụ, thiết bị trong phòng thí nghiệm 2.1.3. Phương pháp phân lập các sản phẩm 2.1.4. Thiết bị nghiên cứu tính chất và cấu trúc 2.2. Phƣơng pháp thăm dò hoạt tính sinh học 2.2.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật 2.2.2. Hoạt tính chống oxi hóa 2.2.3. Hoạt tính độc tế bào 2.2.4. Hoạt tính kích thích sinh trưởng thực vật 2
2.3. Tổng hợp các chất 2.3.1. Sơ đồ tổng hợp chung 2.3.2. Tổng hợp chất chìa khóa R R SH R OH HNO3 /AcOH OH NH2 S OH 1giê MW, 3-4 phót OHC OHC NO2 N 1A,1B 2A,2B kh«ng dung m«i 3A,3B NO2 o-aminothiophenol D·y A: R=H Na2S2O4/EtOH MW, 3-4 phót D·y B: R=OCH3 6 giê kh«ng dung m«i R R R S S S AcOH OH OH OH N N O 8h N 7A,7B 6A,6B HN 4A,4B NH2 Sơ đồ 2.4. Sơ đồ tổng hợp chất trung gian 2.3.3. Tổng hợp dãy benzazole R R S S OH Ar-CHO, AcOH, MW O N N 4A (R=H) NH2 N Ar 4B (R=OCH3) Benzazole 4A1-4A6 (R=H); 4B1-4B13(R=OCH3) Sơ đồ 2.5. Sơ đồ tổng hợp dãy benzazole 2.3.4. Tổng hợp N-formamide 5A, 5B R R S DMF S OH OH N MW N NH2 NH 4A: (R=H) 5A: (R=H) 4B: (R=OCH3) 5B: (R=OCH3) O H Sơ đồ 2.6. Sơ đồ tổng hợp dãy N-formamide 2.3.5. Tổng hợp dãy ester, acid carboxylic và acid hydroxamic a. Tổng hợp dãy ester 6AE, 6BE, 7AE, 7BE R R O ClCH2COOEt S K2CO3/KI/DMF S OH O O N N R1 R1 6A (R=H, R1=NHCOCH3) 6AE (R=H, R1=NHCOCH3) 6B (R=OCH3, R1=NHCOCH3) 6BE (R=OCH3, R1=NHCOCH3) 7A (R=H, R1=H) 7AE (R=H, R1=H) 7B (R=OCH3, R1=H) 7BE (R=OCH3, R1=H) Sơ đồ 2.7. Sơ đồ tổng hợp dãy ester 3
b. Tổng hợp dãy acid carboxylic 8A1, 8B1, 8B2 R O R O S NaOH/HCl S O O O OH N N R1 R1 6AE (R=H, R1=NHCOCH3) 8A1 (R=H, R1=NHCOCH3) 6BE (R=OCH3, R1=NHCOCH3) 8B1 (R=OCH3, R1=NHCOCH3) 7BE (R=OCH3, R1=H) 8B2 (R=OCH3, R1=H) Sơ đồ 2.8. Tổng hợp dãy acid carboxylic c. Tổng hợp dãy acid hydroxamic 9B1, 9A2, 9B2 R O R O S H2N-OH.HCl S O O O HN OH N MeOH/THF N R1 R1 6BE (R=OCH3, R1=NHCOCH3) 9B1 (R=OCH3, R1=NHCOCH3) 7AE (R=H, R1=H) 9A2 (R=H, R1=H) 7BE (R=OCH3, R1=H) 9B2 (R=OCH3, R1=H) Sơ đồ 2.9. Tổng hợp dãy acid hydroxamic 2.3.6. Tổng hợp dãy hydrazide-hydrazone a. Tổng hợp dãy hydrazide 10A, 10B, 11A, 11B R O R O S S O O H2N-NH2.H2O O NH N C2H5OH N H2N R1 R1 6AE (R=H, R1=NHCOCH3) 10A (R=H, R1=NHCOCH3) 6BE (R=OCH3, R1=NHCOCH3) 10B (R=OCH3, R1=NHCOCH3) 7AE (R=H, R1=H) 11A (R=H, R1=H) 7BE (R=OCH3, R1=H) 11B (R=OCH3, R1=H) Sơ đồ 2.10. Sơ đồ tổng hợp dãy hydrazide b. Tổng hợp các dãy hydrazone  Dãy dãy hydrazone 10A1-10A8 HN N S ArCHO S Ar O CH2 C NH NH2 O O N DMF, CH3COOH N O O 10A NH C CH3 10A1-10A8 HN O CH3 Sơ đồ 2.11(a). Tổng hợp dãy hydrazone 10A1-10A8 4
 Dãy các hydrazone 10B1-10B8 OCH3 OCH3 HN N S ArCHO S Ar O CH2 C NH NH2 O O N DMF, CH3COOH N O O 10B NH C CH3 10B1-10B8 HN O CH3 Sơ đồ 2.11(b). Tổng hợp dãy hydrazone 10B1-10B8  Dãy các hydrazone 11A1-11A16 S S Ar ArCHO OCH2CONHNH2 O HN N N DMF, CH3COOH N 11A 11A1-11A16 O Sơ đồ 2.11(c). Tổng hợp dãy hydrazone 11A1-11A16  Dãy các hydrazone 11B1-11B8 OCH3 OCH3 HN N S ArCHO S Ar O CH2 C NH NH2 O O N DMF, CH3COOH N O 11B 11B1-11B8 Sơ đồ 2.11(d). Tổng hợp dãy hydrazone 11B1-11B8 2.3.7. Tổng hợp các benzoxazole từ nitrovanillin a. Tổng hợp các o-nitrophenol từ nitrovanillin NO2 NO2 NO2 Ar - NH2 HO HO HO H MW NaBH4 N 4-10 phút; DMF N H3CO Ar H3CO CHO H3CO Ar 12B1-12B7 13B1-13B7 nitrovanillin (2B) O O O NO2 NO2 HO O LiOH O O N O N R Ar R Ar 15B1-15B7 14B1-14B7 Sơ đồ 2.12. Tổng hợp dãy o-nitrophenol từ nitrovanillin 5
b. Tổng hợp o-aminophenol 16B1 NO2 NH2 HO O HO O Na2S2O4 N N H3CO C2H5OH H3CO 15B1 16B1 Cl Cl Sơ đồ 2.13. Tổng hợp o-aminophenol 16B1 c. Tổng hợp benzoxazole 18B1, 18B2 NH2 OCH3 HO O O O ArCHO/KCN/DMF R N N N H3CO 16B1 18B1 (R=OCH3) Cl Cl 18B2 (R=OH) Sơ đồ 2.14. Tổng hợp benzoxazole 18B1, 18B2 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. Tổng hợp và cấu trúc của hai chất chìa khóa 4A và 4B 3.1.1. Tổng hợp chất chìa khóa 4A và 4B Để tổng hợp được 2 chất chìa khóa 4A và 4B từ hai chất đầu là 4- hydroxybenzaldehyde và vanillin phải qua ba giai đoạn, trong đó có giai đoạn đóng vòng benzothiazole tạo thành hợp chất 3A và 3B. Phản ứng đóng vòng benzothiazole tạo thành các chất 3A, 3B được thực hiện bằng cách cho aldehyde thơm ngưng tụ với 2-aminothiophenol có chiếu xạ bằng lò vi sóng gia đình. Phương pháp tổng hợp này có nhiều ưu điểm vượt trội như: i) không cần dung môi và không cần xúc tác; ii) phản ứng xảy ra trong thời gian rất ngắn chỉ khoảng 4-6 phút; iii) hiệu suất rất cao trên 95%. Việc không sử dụng dung môi và chất xúc tác cho phản ứng giúp tiết kiệm một phần chi phí đồng thời hạn chế chất thải ra môi trường nên đáp ứng được yêu cầu của tổng hợp hóa học xanh [5]. Cơ chế của phản ứng đóng vòng benzothiazole như Sơ đồ 3.1 [61, 80]. SH H SH SH SH chuyÓn H+ toC + O O OH -H2O H Ar H H NH2 N N N H2 Ar Ar Ar H (I) (II) (III) (IV) (V) H S S H chuyÓn proton S H [O] Ar N Ar N Ar -H2O N (VI) (VII) H (VIII) Sơ đồ 3.1. Cơ chế đóng vòng benzothiazole 6
Có nhiều tác nhân dùng để khử nhóm –NO2 thành nhóm –NH2 như Fe/HCl; Zn/NH4Cl; Na2S2O4/NaOH…và thường thực hiện trong môi trường acid hoặc base. Tuy nhiên, hợp chất 3A và 3B có đồng thời nhóm –OH và nhóm –NO2 ở vị trí ortho, nên khi thực hiện phản ứng khử trong môi trường base sản phẩm thu được ở dạng muối phenolate và khi thực hiện khử trong môi trường acid thì sản phẩm thu được tồn tại dưới dạng muối amonium của amine rất khó tách và khó chuyển hóa. Qua nghiên cứu tài liệu thấy rằng, Siddiqui và cộng sự đã khử thành công hợp chất 4-carbomethoxy-2-nitrophenol thành 4- carbomethoxy-2-aminophenol bằng tác nhân khử Na2S2O4/C2H5OH [88]. Hợp chất 3A, 3B có cấu trúc tương tự 4-carbomethoxy-2-nitrophenol nên khi áp dụng điều kiện phản ứng tương tự đã thu được sản phẩm mong muốn 4A và 4B với hiệu suất cao (>80%), tác nhân Na2S2O4 khá rẻ và dễ kiếm. Đặc biệt, hợp chất 4A lần đầu tiên được tách ra dưới dạng tinh khiết, còn hợp chất 4B mặc dù được nhóm tác giả Vũ Thị Ánh Tuyết tách ra dưới dạng o-aminophenol tự do nhưng cách tiến hành lại phức tạp và nhiều giai đoạn hơn (3 giai đoạn): khử bằng tác nhân HCl/Fe thu được sản phẩm dưới dạng muối amonium, acetyl hóa và thủy phân [8]. Điều này cho thấy phương pháp khử trong môi trường trung tính được áp dụng ở trên thể hiện tính ưu việt hơn so với phương pháp khử của các tác giả trước: cách tiến hành đơn giản, ít giai đoạn, hiệu suất phản ứng cao, tác nhân khử rẻ tiền. Kết quả tổng hợp của 4A và 4B được trình bày ở Bảng 3.1, kết quả phân tích phổ để xác định cấu trúc của của chúng được trình bày ở Bảng 3.2 – Bảng 3.5, dưới đây là kết quả dữ liệu phổ 1H NMR và 13C NMR của 4A và 4B. Bảng 3.3. Tín hiệu 1H NMR của 4A và 4B (δ (ppm), J (Hz)) Ký hiệu 4A 4B H2 8,04 (dd, J = 0,5; 7,5, 1H) 8,06 (d, J = 8,0, 1H) H3 7,37 (td, J = 1,5; 7,5, 1H) 7,49 (t, J = 8,5; 1,5, 1H) H4 7,56 (t, J = 1,5; 7,5, 1H) 7,39 (t, J = 8,5; 1,5, 1H) H5 7,94 (d, J = 8,0, 1H) 7,96 (d, J = 8,0, 1H) H9 7,39 (d, J = 7,5, 1H) 7,09 (d, J = 2,0, 1H) H10 6,77 (d; J = 8,0; 1H) - H13 7,18 (dd, J = 2,0; 8,0, 1H) 7,02 (d, J = 2,0, 1H) H14 - 3,87 (s, 3H) OH 10,10 (tù, 1H) 8,95 (tù, 1H) NH2 4,84 (tù, 2H) 4,99 (tù, 2H) Bảng 3.4. Tín hiệu 13C NMR của 4A và 4B, δ (ppm) Kí hiệu C1 C3 C5 C7 C9 C11 C13 C2 C4 C6 C8 C10 C12 C14 4A 134,0 124,6 122,0 168,3 116,4 147,3 112,3 121,9 126,2 153,7 124,5 114,4 137,3 - 4B 135,7 125,6 122,9 171,3 102,2 138,4 110,1 122,7 127,5 154,9 137,5 149,2 126,0 56,6 7
3.2. Tổng hợp và xác định cấu trúc của dãy các benzazole 4A1-4A6 và 4B1- 4B13 Phản ứng tổng hợp các hợp chất 4A1-4A6 và 4B1-4B13 (đây là những hợp chất có chứa đồng thời 2 dị vòng benzothiazole và benzoxazole, gọi chung là benzazole) được thực hiện trong điều kiện chiếu xạ vi sóng từ 2 amine ban đầu 4A và 4B. Sự ảnh hưởng của mức năng lượng vi sóng gia đình đến hiệu suất của phản ứng đã được nghiên cứu trong quá trình tổng hợp hợp chất 4B1. Ở chế độ 150 watt, phản ứng cần 26 phút nhưng chưa kết thúc và hiệu suất chỉ đạt 46%. Khi đặt mức năng lượng ở 280 watt, sau khi tinh chế hiệu suất đạt 80% sau 19 phút chiếu xạ. Ở mức 400 watt, phản ứng kết thúc nhanh chỉ sau 6 phút và hiệu suất của sản phẩm mong muốn là 92%. Mức độ 600 watt và 800 watt đều làm giảm hiệu suất do có hiện tượng cháy do quá nhiệt (xem Bảng 3.6). Bảng 3.6. Tối ưu hóa năng lượng của lò vi sóng gia đình STT Mức năng lƣợng (watt) Thời gian (phút) Hiệu suất (%)* 1 150 26 46 2 280 19 80 3 400 6 92 4 600 4 26 5 800 2 bị cháy * sau tinh chế; điều kiện phản ứng: 4B1 (308 mg, 1 mmol), benzaldehyde (116 mg, 1,1 mmol) và HOAc (2 ml) được chiếu xạ bằng lò vi sóng ở mức năng lượng khác nhau. Áp dụng quy trình tối ưu ở trên đã tổng hợp được 19 benzazole gồm 4A1- 4A6 và 4B1-4B13 với hiệu suất đạt tối đa 92%. Kết quả này đã được công bố trên tạp chí Letters in Organic Chemistry. Như vậy quy trình thực hiện phản ứng điều chế các benzazole có nhiều ưu điểm: (i) dễ dàng thực hiện, (ii) Dùng lượng dung môi tối thiểu nên thân thiện với môi trường, (iii) nhanh và sạch nên tiết kiệm năng lượng và thời gian, (iv) xử lí thí nghiệm dễ dàng: chiếu xạ hỗn hợp phản ứng, cho ethanol vào hỗn hợp sau phản ứng để tạo tinh thể, lọc và làm khô, (v) sử dụng dụng cụ thí nghiệm sẵn có và rẻ tiền. Cơ chế tạo thành các benzazole gồm 2 giai đoạn: Giai đoạn 1: H H H O H O H C O H Ar Ar Ar Giai đoạn 2: OH H OH ChuyÓn proton OH t0 H O C H H Ar Ar Ar -H2O NH2 N OH N OH2 H2 (A) (B) H H H O O Ar O Ar [O] O Ar C C Ar C + N H N H -H -H2O N N H H (C) (D) (E) H H Sơ đồ 3.2. Cơ chế tạo thành các benzazole 8
Các dữ liệu về hình dạng, màu sắc, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất của phản ứng của dãy benzazole được trình bày ở Bảng 3.7. Kết quả phân tích phổ của dãy benzazole 4A1-4A6; 4B1-4B13 được trình bày ở Bảng 3.9 đến Bảng 3.13 đã chứng tỏ rằng cấ trúc của chúng phù hợp với công thức dự kiến. Bảng 3.9. Tín hiệu 1H NMR của 4A1- 4A6 (δ (ppm), J (Hz)) Ký hiệu 4A1 4A2 4A3 4A4 4A5 4A6 8,1 8,16 8,2 8,17 8,15 8,16 H2 d, J7,5, 1H d,J7,5, 1H d, J8,5, 1H td, J1,5, 7,0, 1H d, J8,0, 1H d,J7,5, 1H 7,4 7,47 7,47 7,49 7,45 7,47 H3 t, J7,5, 1H t,J7,5, 1H t, J7,5, 1H t, J8,0, 1H t, J7,0, 1H t, J 7,5, 1H 7,5 7,56 7,56 t, J7,5, 1H 7,58 7,54 7,56 H4 t, J7,5, 1H t, J7,5, 1H td, J1,0, 8,0, 1H t, J7,0, 1H t, J7,5, 1H 8,09 8,13 8,18 8,17 8,15 8,09 H5 d, J7,5, 1H d, J8,5, 1H d, J7,5, 1H td, J1,5, 7,0, 1H d, J8,0, 1H d, J8,0, 1H 8,13 8,09 8,09 8,09 8,07 8,15 H9 dd, J8,5, 1,5, 1H d, J8,0, 1H d, J 8,0, 1H d, J8,0, 1H d, J 7,5, 1H d, J8,0, 1H 7,9 7,92 7,99 7,99 7,90(s, 1H) 7,94 H10 d, J8,0, 1H d;J 7,5; 1H d, J8,0, 1H d, J8,5, 1H d;J 7,5; 1H 8,39 8,40 8,47 8,44 8,13 8,40 H13 d, J1,5, 1H s, 1H s, 1H d, J1,0, 1H s, 1H s, 1H 8,09 7,71 8,25 8,13 8,13 7,70 H16 d, J8,5, 1H s, 1H d, J7,5, 1H d, J8,0, 1H d, J9,0, 1H s, 1H 7,00 - 7,65 7,45 7,15 - H17 d, J8,5, 1H t, J7,5, 1H d, J8,0, 1H d, J 8,0, 1H - - 7,66 - - - H18 d, J8,5, 1H 7,00 7,02 7,65 7,45 7,15 7,20 H19 d, J8,5, 1H d, J8,0, 1H t, J7,5, 1H d, J8,0, 1H d, J8,0, 1H d, J8,0, 1H 8,09 7,72 8,25 8,13 8,13 7,84 H20 d, J8,5, 1H d, J8,0, 1H d, J7,5, 1H d, J8,0, 1H d, J9,0,1H d, J8,0, 1H - 3,92 - 2,43 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 3,87 (s,3H) H21 s,1H 3,91 (s,3H) -OH -OH - - - H khác 10,37 (s, 1H) 10,04 (s, 1H) Bảng 3.10. Tín hiệu 13C NMR của 4A1-4A6 (δ (ppm) Ký hiệu 4A1 4A2 4A3 4A4 4A5 4A6 C1 134,6 134,5 134,6 134,5 134,6 134,8 C2 122,3 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 C3 125,5 125,4 125,4 124,8 125,4 125,4 C4 126,7 126,6 126,6 126,6 126,6 126,6 C5 122,8 122,7 122,8 122,8 122,8 122,8 C6 153,6 153,5 153,5 153,5 153,5 153,5 C7 167,1 167,0 166,8 166,9 166,9 166,9 C8 129,8 129,8 132,3 130,0 129,9 129,9 C9 124,3 124,3 125,9 125,5 124,5 125,4 C10 111,5 111,4 111,5 111,5 111,5 111,6 C11 152,0 151,9 152,0 152,0 151,9 152,0 C12 142,7 142,6 142,2 142,6 142,5 142,5 C13 117,8 117,7 117,8 118,2 118,2 117,8 C14 164,3 164,2 163,7 163,9 163,8 163,9 C15 116,6 116,7 125,9 123,1 117,9 118,1 C16 129,6 121,5 127,4 129,9 129,4 109,0 C17 116,2 148,0 129,3 127,4 114,8 149,0 9
C18 161,3 150,9 125,0 142,3 162,5 152,3 C19 116,2 116,0 130,0 127,4 114,8 111,9 C20 129,6 110,7 129,3 129,9 129,4 121,2 C21/C22 - 55,7 - 21,15 55,50 55,6/55,7 Bảng 3.11. Dữ liệu phổ H NMR của 4B1-4B13 ( (ppm), J (Hz)) 1 21 O 1 S 9 10 3 7 8 11 O 4 6 N 13 12 14 5 N Ar H Ký Ar H2 H3 H4 H5 H9 H13 H16 H17 H18 H19 H20 H21 H22 khá hiệu c 7,39, 7,56, 7,91, 8,08, 7,81, 8,01, td, J td, J 8,30, 7,53, 7,56, 7,53, 8,30, 4,19, 4B1 d, J 7,5, 7,0, d, d, d, m m m m m s - - 7,5 J8,0 J1,0 J1,0 1,0 1,0 7,39, 7,50, 7,91, 8,08, 7,79, 7,99, 8,18, 7,34, 7,34, 8,18, td, J td, 4,18, 2,45, 4B2 d, J 8,0, J7,0, d, J d, d, d, d, - d, d, s s - 8,0 8,0 J1,0 J1,0 J8,5 J8,0 J8,0 J8,5 1,0 1,0 7,39, 7,50, 7,58, 7,46, 7,44, 8,20, 7,91, 8,08, 7,85, 8,08, td, J td, J dd, J td, td, J dd, J 4,19, 4B3 d, d, J d, d, - - - 8,0, 7,5, 8,0, J8,0, 8,0, 7,5, s J7,5 8,0 J1,0 J1,0 1,0 1,0 1,5 2,0 1,5 1,5 7,39, 7,49, 7,90, 8,07, 7,79, 7,98, 8,21, 7,50, 7,50, 8,21, td, td, J 4,17, 4B4 d, J7,5, 7,0, d, d, d, d, d, - d, d, s - - J8,0 J8,5 J1,0 J1,5 J8,5 J8,5 J8,5 J8,5 1,5 1,5 7,40, 7,51, 8,39, 8,60, 7,92, 8,08, 7,84, 8,02, 7,73, td, td, 9,11, td, J td, 4,20, 4B5 d, J8,0, J7,5, d, d, d, t, J1,5 - 7,5, t, J8,5, s - - J8,0 J7,5 J1,5 J1,5 J7,5 1,0 1,0 1,0 1,0 4,18 8,19, 7,49, 7,58, 8,12, 8,48, 8,45, 8,45, 8,48, (s, 7,85, 8,13, 4B6 d, t, t, d, s s d, d, - d, d, 3H, - - J8,5 J8,0 J8,0 J8,5 J9,0 J9,0 J9,0 J9,0 H21) ; 8,14, 7,46, 7,55, 8,08, 8,05, 6,98, 6,98, 8,05, 10,38 7,71, 7,95, 4,13, 4B7 d, t, t, d, d, d, - d, d, - (s, s s s J8,0 J7,5 J7,5 J8,0 J8,5 J8,5 J8,5 J8,5 OH) 7,47, 7,55, 8,14, 8,08, 7,75, 8,01, 7,04, 7,42, 7,64, 9,98 4B8 td, td, 7,60, 4,14, d, d, d, d, - d, t, d, - (s, J8,0, J8,5, t, J1,5 s J8,0 J7,5 J1,0 J1,5 J8,5 J7,5 J7,5 OH) 1,0 1,5 7,38, 7.49, 8,23 7,03, 7,03, 8,23, 7,90, 8,07, 7,77, 7,96, td, td, (td, td, td, td, 4,18, 3,89, 4B9 d, J8,0, J7,0, d, d, d, J9,5, J9,5, - J9,5, J9,5, s s - J7,5 J7,5 J1,5 J1,5 1,0 1,0 2,5 2,5 2,5 2,5 8,15, 7,48, 7,56, 8,08, 7,78, 8,05, 8,17, 7,8, 7,8, 8,17, 4,15, 4B10 d, t, t, d, d, d, d, d, - d, d, s - - J8,5 J7,5 J7,0 J8,5 J1,0 J1,5 J8,5 J8,0 J8,0 J8,5 7,50, 7,91, 7,40, 8,08, 8,10, 6,40, td, J 7,80, 7,97, 7,72, 4,18, 4,04, 4B11 d, t, 8,0, d, J s s s - - - d, s s s, J8,0 J8,0 8,5 J1.5 OH) 1,0 7,19, 8,10, 7,45, 7,54, 8,06, 7,72, 7,97, 7,67, 7,52, 7,77, dd, J 4,18, 3,89, 4B12 d, t, t, d, d, d, d, - 8,0, t, d, s s - J8,0 J7,5 J8,0 J8,0 J2,0 J2,0 J1,5 J8,0 J7,5 2,0 8,08, 7,42, 7,50, 7,9, 9,08, 8,2, 8,8, 7,40, 7,37, 10,12, 3,94, 4B13 d, t, t, d, m m s - d, t, d, s - - J8,0 J7,5 J8,0 J8,0 J3,0 J8,0 J7,0 Bảng 3.11. Dữ liệu phổ 13C NMR của 4B1-4B13 [ (ppm)] 21 O 1 S 9 10 3 7 8 11 O 4 6 N 13 12 14 5 N Ar Ký C1, C3, C5, C7, C9, C11, C13, C15, C17, C19, C21, Ar hiệu C2 C4 C6 C8 C10 C12 C14 C16 C18 C20 C22 10
135,2 125,2 123,2 167,9 107,0 141,9 112,5 126,7 128,9 128,9 56,6 4B1 121,6 126,4 154,1 131,4 145,2 144,2 164,1 127,9 131,9 127,8 - 135,2 125,2 123,2 167,9 106,8 141,8 112,4 123,9 129,7 129,7 56,7, 4B2 121,6 126,3 154,1 131,3 145,1 144,3 164,3 127,9 142,5 127,9 21,7 135,2 125,3 123,2 167,8 107,5 141,7 112,9 125,7 131,5, 126,9 56,8 4B3 121,6 126,4 154,1 133,7 145,2 143,8 161,8 132,5 132,2 131,9 - 135,2 125,3 123,2 167,7 107,1 141,8 112,4 125,1 129,1 129,1 56,6 4B4 121,6 126,4 154,1 131,5 145,1 144,1 163,1 129,3 138,2 129,3 - 135,2 125,4 123,3 167,5 107,6 142,0 112,6 128,5 148,8, 130,2 56,7 4B5 121,7 126,5 154,1 131,9 145,3 143,8 161,6 122,7 126,1 133,2 - 4B6 Không có dữ liệu phổ do khả năng hòa tan kém trong DMSO ở 373 K 134,5 125,4 122,7 167,1 106,4 140,9 110,9 116,5 129,5 129,5 56,4 4B7 122,2 130,4 153,4 130,4 144,6 143,9 163,8 116,1 161,2 116,1 - 4B8 134,6 125,6 122,8 167,0 106,9 141,2 111,4, 126,9 157,9 130,7 56,5 122,3 126,7 153,4 130,6 144,8 143,6 163,4 113,8 119,5 118,2 - 168,0 135,2 125,2 123,2 106,7 141,7 112,2 114,4 119,2 119,2 56,6 4B9 , 121,6 126,3 154,1 145,0 144,4 164,2 129,7 162,6 129,7 55,5 131,2 166,5 135,2 125,1 122,5 107,5 141,1 111,1 124,9 132,1 132,1 56,5 4B10 , 121,8 126,3 153.2 143,4 144,6 162,3 129,0 125,6 129,0 - 130,7 135,2 125,1 123,2 167,8 106,9 141,8 112,2 119,5 147,5 108,7 58,5 4B11 121,6 126,4 154,1 131,5 145,1 144,1 162,9 109,0 146,6 125,3 56,8 134,3 125,0 122,4 166,5 107,3 140,9 111,0 126,8 159,4 130,0 56,3 4B12 121,6 126,1 153,1 130,5 144,5 143,3 162,8 111,9 118,0 119,4 55,1 134,5 125,1 122,4 167,2 106,4 140,5 111,5 124,0 - 124,5 56,2 4B13 122,2 126,6 153,4 130,5 148,6 143,6 154,3 131,5 154,3 136,3 - 3.3. Tổng hợp và cấu trúc các N-formamide 5A và 5B N-formyl hóa có vai trò quan trọng trong tổng hợp hữu cơ như là bảo vệ nhóm chức amine và hóa dược nên đã có nhiều phương pháp tổng hợp formamide được nghiên cứu và phát triển. Trong đó phương pháp thú vị là sử dụng N,N-dimethylformamide (DMF) kết hợp với tác nhân thích hợp để tổng hợp N-formyl như imidazole và DMF [95]; P2O5 và DMF [17]; POCl3 và DMF [18], [Ni(quin)2], DMF và imidazole [93]. Chiếu xạ vi sóng cũng có tác dụng hỗ trợ quá trình N-formyl hóa như sử dụng ester, DMF dưới chiếu xạ vi sóng tạo N- formyl từ amine trong 5 phút [110]; sử dụng chất xúc tác dị thể HCOOH/SiO2 trong điều kiện không dung môi, hoặc sử dụng HCOOH dưới tác dụng của vi sóng cũng tạo ra được các N-formamide từ các amine hoặc ancol [13, 25]. Với cơ sở trên, từ amine 4A cho tác dụng với DMF có sử dụng các chất xúc tác thông thường như: HCl, AcOH, TsOH hoặc silica gel. Hỗn hợp phản ứng được chiếu xạ vi sóng ở chế độ 380W trong thời gian thích hợp. Tiến trình của phản ứng được theo dõi bằng TLC trong hệ dung môi n-hexane/ethyl acetate (1:1). Thực nghiệm cho thấy, khi sử dụng HCl làm xúc tác, sản phẩm thu được chỉ thể hiện dưới dạng vết trên TLC, khi dùng TsOH làm xúc tác, mặc dù hiệu suất có thể đạt tới 70% nhưng việc tinh chế phức tạp hơn, để rửa sạch TsOH cần dùng dung dịch base, sau khi rửa hết amine dư bằng dung dịch acid. Kết quả thực nghiệm được trình bày ở Bảng 3.14. 11
Bảng 3.14. Điều kiện thực nghiệm tạo N-formamide Thời gian Hiệu STT Phản ứng Xúc tác (phút) suất 1 4A + DMF AcOH 7 92% 2 4A + DMF HCl 20 5% 3 4A + DMF TsOH 20 70% 4 4A + DMF Silica gel 20 22% Qua bảng trên đã lựa chọn được điều kiện tối ưu cho phản ứng tạo N- formamide từ hợp chất 4A là sử dụng amine + DMF + AcOH, hỗn hợp được chiếu xạ vi sóng ở chế độ trung bình (380W-450W). Để kiểm chứng quy trình thực nghiệm này, từ amine 4B cũng tiến hành một cách tương tự như amine 4A, thu được N – formamide 5B. Cấu trúc của 5A và 5B được xác định thông qua các phổ IR, NMR và MS. Quy trình này mở ra 1 phương pháp mới tạo N- formamide từ amine tự do một cách đơn giản, hiệu quả và có sử dụng chiếu xạ vi sóng gia đình, phương pháp này đã áp dụng thành công và tổng hợp được dãy gồm hai mươi N-formamide và kết quả nghiên cứu đã được công bố trên Tạp chí Hóa học. Ưu điểm của phương pháp này là formyl hóa một cách có chọn lọc vào nhóm amine mà không vào nhóm chức –OH phenol, đặc biệt chọn lọc vào nhóm amine có tính nucleophile yếu như là p-nitroaniline. Cơ chế phản ứng tạo N-formamide: O H O O H S O N N Het: H -OAc H N R R R Het OH Het OH Het OH OH H H3C O H N NH2 H2N N H O H N CH3 H N H3C H H3C H3C CH 3 R R OH Het -AcOH Het OH -NH(CH3)2 O H N AcO HN CHO H H 5A (R=H); 5B (R=OCH3) Sơ đồ 3.3. Cơ chế tạo thành N-formamide 5A và 5B Kết quả phân tích phổ của 5A và 5B được trình bày ở Bảng 3.17 và Bảng 3.18. Dưới đây là tín hiệu cộng hưởng của proton và carbon của 5A và 5B. 12
Bảng 3.17. Số liệu cộng hưởng từ proton, carbon của hợp chất 5A và 5B 5A 5B H δ (ppm), J (Hz) C δ (ppm) H δ (ppm), J (Hz) C δ (ppm) - - C1 134,1 - - C1 134,2 H2 8,08 (d, J = 8,0, 1H) C2 122,1 H2 8,08 (d, J = 8,0,1H) C2 122,1 H3 7,40 (td, J = 8,0; C3 124,9 H3 7,40 (td, J = 8,0, 1,0, C3 123,5 J = 1,0, 1H) 1H) H4 7.50 (td, J = 8,0; C4 126,4 H4 7,50 (td, J = 8,0, 1,0, C4 126,4 J = 1,0, 1H) 1H) H5 8,00 (d, J = 8,0, 1H) C5 122,3 H5 8,02 (d, J = 8,0, 1H) C5 122,2 - - C6 153,6 - - C6 153,6 - - C7 167,4 - - C7 167,6 - - C8 123,6 - - C8 125 H9 7,69 (dd, J = 8,5, C9 123,9 H9 7,46 (d, J = 2,0, 1H) C9 105,6 J = 2,0, 1H) H10 7,04 (d, J = 8,5, 1H) C10 115,3 H10 - C10 147,8 - - C11 149,6 - - C11 138,8 - - C12 126,6 - - C12 126,9 H13 8,94 (d, J = 2,0, 1H) C13 119,0 H13 8,59 (d, J = 2,0, 1H) C13 112,8 H14 8,37 (d, J = 1,5, 1H) C14 160,3 H14 8,37 (d, J = 2,0, 1H) C14 160,4 OH 10,84 (s, 1H) - - OH 10,08 (s, 1H) - - NH 9,76 (s, 1H) - - NH 9,31 (s, 1H) - - H15 - C15 - H15 3,95 (s, 3H) C15 56,1 3.4. Tổng hợp và cấu trúc của dãy acid carboxylic 3.4.1. Tổng hợp dãy acid carboxylic a. Phản ứng acetyl hóa nhóm amine của 4A và 4B Theo tác giả Vũ Thị Ánh Tuyết, để acetyl hóa nhóm NH2 của hợp chất 4B tạo thành hợp chất 6B cần thực hiện 2 bước. Bước 1: acetyl hóa cả nhóm –OH và nhóm –NH2 bằng tác nhân Ac2O trong dung môi DMF và xúc tác Et3N. Bước 2: thủy phân nhóm chức ester bằng LiOH (trong MeOH:H2O = 4:1) còn lại nhóm chức amide [8]. Trong luận án này phương pháp tổng hợp 6B từ 4B đã được cải tiến, rút ngắn còn một giai đoạn bằng cách đun hồi lưu amine 4B trong lượng dư acid acetic trong thời gian 6 giờ, hiệu suất phản ứng đạt 87%. Cũng tiến hành một cách tương tự với amine 4A chúng tôi thu được amide 6A (tinh thể hình kim màu nâu nhạt) với hiệu suất đạt 85%. b. Tổng hợp các ester Sử dụng phản ứng Finkelstein để thực hiện phản ứng ether hóa với xúc tác KI và K2CO3, thay vì sử dụng dung môi acetone chúng tôi dùng DMF. Do điểm sôi của acetone thấp hơn DMF nên khi sử dụng DMF phản ứng xảy ra dễ dàng hơn và hiệu suất cao hơn. KI có vai trò cung cấp I- cho phản ứng trao đổi halogen tạo thành liên kết C-I, trong đó I- dễ bị thay thế hơn Cl-, vì thế phản ứng cũng xảy ra dễ dàng hơn. c. Phản ứng thủy phân ester tạo thành acid carboxylic Thực hiện phản ứng thủy phân các ester thu được dãy acid carboxylic tương ứng là 8A1, 8B1, 8B2. Kết quả tổng hợp được trình bày ở Bảng 3.19. 13
Kết quả phân tích phổ được trình bày ở Bảng 3.20 đến Bảng 3.22 đã chứng tỏ cấu trúc của chúng là phù hợp với công thức dự đoán. 3.5. Tổng hợp và xác định cấu trúc dãy các acid hydroxamic Các acid hydroxamic thu được khi cho các ester tương ứng tác dụng với hydroxyamine. Kết quả tổng hợp dãy acid hydroxamic 9B1, 9A2, 9B2 được trình bày ở Bảng 3.23. Kết quả phân tích phổ được trình bày ở các Bảng 3.24 đến Bảng 3.27 đã chứng tỏ các hydroxamic có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến. 3.6. Tổng hợp và xác định cấu trúc dãy các hydrazide Dãy gồm 04 hydrazide 10A, 10B, 11A và 11B được tạo thành khi cho các ester tương ứng tác dụng với hydrazine hydrate. Phản ứng này xảy ra nhanh, cách tiến hành đơn giản, sản phẩm dễ tinh chế và hiệu suất cao. Kết quả tổng hợp dãy hydrazide được trình bày ở Bảng 3.28. Kết quả phân tích phổ được trình bày ở Bảng 3.29-3.32. Bảng 3.30. Dữ liệu phổ 1H NMR của 10A, 10B, 11A 11B (δ (ppm); J (Hz)) H 10A 10B 11A 11B - - - - - 8,11 8,13 8,11 8,10 H2 d, J = 8,0, 1H d, J = 8,0, 1H dd, J = 8,0, 0,5, 1H d, J = 8,0, 1H 7,43 7,45 7,43 7,44 H3 td, J = 1,0, 8,0, 1H t, J = 7,5, 1H td, J = 8,5; 1,5, 1H td, J = 1,5, 8,0, 1H 7,52 7,52 7,52 7,52 H4 td, J= 1, J=8,5, 1H t, J = 7,5, 1H td, J = 8,5; 1,5, 1H td, J = 1,0, 8,5, 1H 8,03 8,01 8,01 8,02 H5 d, J = 8,0, 1H d, J = 8,0, 1H d, J = 8,0, 1H d, J = 8,0, 1H 7,78 8,57 8,03 7,67 H9 dd, J = 2,0, 8,5, 1H s, 1H d, J = 9,0, 1H d, J = 2,0, 1H 7,21 - 7,14 - H10 d, J = 9,0, 1H td, J = 9,0, 2,0, 1H - - 7,14 7,08 H12 td, J = 9,0, 2,0, 1H d, J = 8,5, 1H 8,79 (s, 1H) 7,47 (s, 1H) 8,03 7,59 H13 d, J = 9,0, 1H dd, J = 2,0, 8,0 1H H14 4,70 (s, 2H) 4,56 (s, 2H) 4,60 (s, 2H) 4,57 (s, 2H) H10a - 3,95 (s, 3H) - 3,91 (s, 3H) H12b 2,18 (s, 3H) 2,19 (s, 3H) - - NHa 9,55 (s, 1H) 9,45 (s, 1H) 9,39 (s, 1H) 9,24 (s, 1H) NHb 9,62 (s, 1H) 10,43 (s, 1H) - - NH2 4,41 (s, 2H) 4,34 (s, 2H) 4,34 (s, 2H) 4,34 (s, 2H) Bảng 3.31. Dữ liệu phổ 1H NMR của 10A, 10B, 11A 11B δ (ppm); C 10A 10B 11A 11B C1 134,3 134,4 134,2 134,4 C2 122,2 122,2 122,1 122,2 C3 125,1 125,4 125,0 125,3 C4 126,5 126,6 126,4 126,6 C5 122,5 122,7 122,4 122,6 C6 153,6 153,4 153,5 153,6 C7 166,1 167,0 166,8 166,4 14
C8 125,9 128,8 126,0 126,6 C9 123,4 112,0 128,7 109,9 C10 112,9 152,3 115,4 150,0 C11 149,9 139,3 160,2 149,5 C12 128,1 133,3 115,4 120,7 C13 120,7 105,4 128,7 113,9 C14 67,1 70,9 66,2 67,1 C15 168,7 168,6 166,1 167,1 C10a - 56,1 - 55,8 C12a 166,9 168,6 - - C12b 23,9 24,1 - - 3.7. Tổng hợp và cấu trúc dãy các hydrazide - hydrazone Để tổng hợp 4 dãy hydrazide - hydrazone 10A1-10A8; 10B1-10B8; 11A1- 11A16 và 11B1-11B8 phải thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa các hydrazide tương ứng 10A, 10B, 11A và 11B với các aldehyde thơm, có mặt chất xúc tác AcOH. Phản ứng được thực hiện bằng cách chiếu xạ vi sóng chỉ trong thời gian ngắn từ chỉ từ 5-30 phút (so với phương pháp đun hồi lưu thông thường cần 2-3 giờ) và hiệu suất rất cao (>90%). Kết quả tổng hợp các hydrazide - hydrazone được trình bày ở Bảng 3.33 – 3.36. Phổ 1H NMR của tất cả các hydrazide - hydrazone này đều khá phức tạp, gồm 2 bộ tín hiệu, một bộ có cường độ mạnh và một bộ có cường độ yếu, lúc tách biệt, lúc lại đan xen vào nhau rất khó phân tích (Hình 3.20). NHa 18 19 HN N 2 1 S 9 10 14 15 17 20 NO 2 3 7 8 11 16 O O 22 21 4 6 N 12 O 5 13 H12b HN NHb H18,H22 12a CH3 H14 12b H12b' H19,H21 NHa H14' H16 NHa' NHb H13 H5 H13' NHb' H16' H2 H4 H3 H10 H9 H10' H9' Hình 3.20. Một phần phổ giãn 1H NMR của 10A1 Hydrazide - hydrazone 10A1 ở trong dung dịch có thể tồn tại ở 4 dạng đồng phân, gồm 2 dạng đồng phân E/Z imine (-N=CH-) và 2 cấu dạng cis/trans (-N-C(O) amide. Khi nghiên cứu về các hydrazide – hydrazone được tạo thành từ phản ứng ngưng tụ giữa hydrazide thế và aldehyde thơm 15
Wyrzykiewicz và cộng sự đã chứng minh rằng trong dung dịch các hydrazide – hydrazone thường tồn tại ở dạng đồng phân hình học E imine [106]. H Ar Ar H C C H N ChËm H N N N O C O C Ar' C O Ar' C O H2 H2 Trans, E Trans, Z Nhanh Nhanh Ar= NO2 N Ar H H Ar Ar'= C C O S N H N H N ChËm N C NH O C O C H3C Ar' C O Ar' C O H2 H2 Cis, E Cis, Z Bên cạnh đó, hợp chất 10A1 được đo phổ trong dung môi d6-dimethyl sulfoxide, khi đó dạng đồng phân E imine chịu sự chuyển hóa nhanh của cân bằng cis/trans amide trong đó cấu dạng cis amide là ưu tiên [68]. Như vậy có thể khẳng định dạng tồn tại của hydrazide - hydrazone 10A1 trong dung dịch ghi đo DMSO-d6 là cis amide E imine ứng với bộ tín hiệu có cường độ mạnh, còn bộ tín hiệu có cường độ yếu hơn là trans amide Z imine [21]. Kết quả phân tích phổ NMR, HRMS và MS của các hydrazone được trình bày ở Bảng 3.38 – Bảng 3.49 đã chứng tỏ rằng cấu trúc của chúng phù hợp với công thức dự kiến. Bốn dãy hydrazide - hydrazone được tổng hợp ở trên đều rất khó tan trong các dung môi hữu cơ thông thường, nên sản phẩm không được kết tinh lại mà chỉ rửa nhiều lần bằng cồn nóng cho đến khi hết tạp chất, do đó phương pháp hiệu quả nhất để kiểm chứng công thức phân tử là dựa vào phổ khối lượng phân giải cao HRMS. Trong bốn dãy hydrazide - hydrazone trên, mỗi dãy được chọn ra một chất đại diện để đo HRMS, các mẫu đó gồm 10A1, 10B2, 11A2 và 11B1, các chất còn lại trong dãy được đo MS thường. Kết quả đo phổ được liệt kê ở phần phụ lục, kết quả phân tích phổ HRMS của bốn hydrazone chọn làm đại diện cho mỗi dãy được trình bày ở Bảng 3.48 và MS thường của các chất còn lại được trình bày ở Bảng 3.49. Hợp chất 10A1 có công thức dự đoán là C24H19O5N5S ứng với pic ion phân tử trên phổ +HRMS là C24H20O5N5S+ theo tính toán là 490,1174 au. Giá trị đo được trên phổ +HRMS của 10A1 (Hình 3.23) là 490,1178 au, điều này chứng tỏ hợp chất 10A1 có cấu trúc như dự kiến ban đầu là phù hợp. Đối với các chất còn lại thì phổ +HMRS hoặc –HRMS đo được đều có giá trị trùng khớp từ 2 đến 3 chữ số sau dấu phẩy so với giá trị tính toán (xem Bảng 3.48). Riêng phổ -HRMS của hợp chất 11B1 thường kèm theo giá trị M+Cl-, theo tính toán thì pic ion phân tử này có giá trị 497,0697 au, giá trị đo được là 497,0664 au. 16
3.8. Tổng hợp và cấu trúc của các benzoxazole từ nitrovanillin 3.8.1. Tổng hợp các o-nitrophenol 3.8.1.1. Tổng hợp Từ nitrovanillin (2B), thực hiện phản ứng ngưng tụ với các amine thơm thu được 7 base Schiff 12B1-12B7, kết quả tổng hợp dãy chất này đã được công bố trên Tạp chí Khoa học - ĐHSP TP Hồ Chí Minh [35]. Từ các base Schiff, tiến hành khử hóa thu được 7 amine bậc 2 là 13B1-13B7, kết quả tổng hợp dãy chất này đã được nhóm nghiên cứu công bố trên Tạp chí hóa học [34]. Từ dãy các amine bậc 2, thực hiện phản ứng acetyl hóa bằng Ac2O có sử dụng chiếu xạ vi sóng thu được dãy các hợp chất 14B1-14B7. Thủy phân 14B1-14B7 bằng LiOH thu được dãy các N-acetyl (loại o-nitrophenol) 15B1-15B7. 3.8.1.2. Xác đinh cấu trúc Phổ NMR của các chất 15B1-15B7 được trình bày ở phần phụ lục, kết quả phân tích phổ được đưa vào Bảng 3.51 và Bảng 3.52. Điểm đặc biệt trên phổ 1H NMR của dãy o-nitrophenol là hai proton của H8 của 15B2 có độ chuyển dịch hóa học hoàn toàn khác nhau ở δ = 5,5 ppm và ở δ = 4,2 ppm (được kí hiệu là H8a và H8b) với hằng số tách J = 14 Hz đặc trưng cho tương tác spin-spin của 2 gem- hydrogen. Ở các chất còn lại (15B1, 15B3, 15B4, 15B5, 15B6 và 15B7) thì tín hiệu của 2 proton H8 được thể hiện là 1 vân đơn, cường độ 2H (Hình 3.24). 15B4 15B6 15B2 15B7 15B3 15B5 15B1 Hình 3.24. Tín hiệu của proton H8 của các chất Hiện tượng “lạ” trên, có thể được giải thích bởi hai nguyên nhân: (i) Sự nghịch đảo hình tháp của cấu hình nitơ ở dạng tứ diện khi nhóm amide có nhóm hút electron như halogen, O, N, S trên nguyên tử nitơ [27]. (ii) sự quay hạn chế xung quanh liên kết Ar-N. Trong trường hợp của hợp chất 15B2, trên nguyên tử N không chứa nhóm hút electron nên không làm suy giảm bản chất cộng hưởng của N với C=O trong nhóm amide, dẫn đến nguyên tử nitơ không mang bản chất tứ diện, do vậy nguyên tử N không tồn tại ở dạng hình tháp. Vì vậy sự xuất hiện 2 tín hiệu proton không tương đương của H-8 không có sự liên quan đến sự chuyển hình tháp. Mặt khác do nhóm naphthyl hướng phần vòng thơm về phía H-8 gây hiệu 17
ứng anisotropy (hiệu ứng đẳng hướng) nên dạng anti được ưu tiên [57]. Hơn thế nữa Shvo và cộng sự đã thiết lập hai hệ chất để tách biệt hai hiện tượng sự nghịch đảo tháp và hạn chế quay quanh liên kết Ar-N và khẳng định tính không tương đương của các proton diastereotopic của nhóm benzyl methylene trong N-benzyl-N-(o-tolyl)acetamide là do sự quay hạn chế xung quanh liên kết Ar-N. Ngoài ra, thêm một minh chứng nữa cho sự không tương đương về độ chuyển dịch hóa học của proton methylene (H-8) của 15B2 là tín hiệu của chúng luôn là vân nhọn, sắc nét cho dù đo ở nhiệt độ thường (298K) hay đo ở nhiệt độ cao (373K) (Hình 3.25) [86]. NO2 10 5 HO 3 H3C O 6 9 12 N 11 H3CO 3 1 13 7 2 8 20 14 15B2 19 15 18 16 298K 17 373K Hình 3.25. Tín hiệu H-8 của 15B2 ở hai nhiệt độ Kết quả phân tích phổ của 15B1-15B7 được trình bày ở các Bảng 3.51- 3.54 đã chứng tỏ cấu trúc của chúng phù hợp với công thức dự kiến. 3.8.2. Dãy các o-aminophenol và các dẫn xuất 3.8.2.1. Tổng hợp Áp dụng phương pháp khử các hợp chất dạng o-nitrophenol bằng tác nhân Na2S2O4/C2H5OH tương tự như khi tổng hợp 2 hợp chất 4A và 4B (xem mục 3.1.1), đã khử hợp chất 15B1 thu được hợp chất loại o-aminophenol 16B1 (cấu trúc của 16B1 được xác định thông qua phổ IR, NMR, MS). Kết quả phân tích phổ của 16B1 được trình bày ở Bảng 3.57 đã chứng tỏ cấu cấu trúc của chúng phù hợp với công thức dự kiến. Thực hiện phản ứng đóng vòng benzoxazole từ 16B1 với các aldehyde thơm thu được 2 dẫn xuất benzoxazole 18B1 và 18B2. Cơ chế đóng vòng benzoxazole 18B1 và 18B2 được mô tả như Sơ đồ 3.4. Kết quả phân tích phổ của 18B1và 18B2 được trình bày ở Bảng 3.59 và Bảng 3.60. 18