Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp, đánh giá hoạt tính sinh học các dẫn xuất hydrazone mới của (-)-gossypol và zerumbone

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:28

Thêm vào BST

Báo xấu

6
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài "Nghiên cứu tổng hợp, đánh giá hoạt tính sinh học các dẫn xuất hydrazone mới của (-)-gossypol và zerumbone" là tách đồng phân (-)-gossypol từ hỗn hợp gossypol racemic; Tổng hợp các dẫn xuất mới hydrazone của (-)-gossypol; Tổng hợp các dẫn xuất mới hydrazone của zerumbone; Đánh giá hoạt tính kháng một số dòng tế bào ung thư và kháng khuẩn của các dẫn xuất tổng hợp được.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp, đánh giá hoạt tính sinh học các dẫn xuất hydrazone mới của (-)-gossypol và zerumbone

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI VŨ VĂN VỤ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CÁC DẪN XUẤT HYDRAZONE MỚI CỦA (-)-GOSSYPOL VÀ ZERUMBONE Ngành: Hóa học Mã số: 9440112 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội - 2022
Công trình được hoàn thành tại: Trường Đại học Bách khoa Hà Nội Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Trần Khắc Vũ Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án Tiến sĩ cấp Trường họp tại Trường Đại học Bách khoa Hà Nội Vào hồi … giờ … phút, ngày … tháng … năm 2022 Có thể tìm hiểu luận án tại thư viện: 1. Thư viện Tạ Quang Bửu - Trường ĐHBK Hà Nội 2. Thư viện Quốc gia Việt Nam
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA LUẬN ÁN 1. Vu Van Vu, Trinh Thi Nhung, Nguyen Thi Thanh, Luu Van Chinh, Vu Dinh Tien, Vu Thu Thuy, Do Thi Thao, Nguyen Hai Nam, Angela Koeckritz and Tran Khac Vu (2017). Synthesis and Biological Evaluation of New (-) – Gossypol – Derived Schiff Bases and Hydrazones. Journal of Chemistry, 2017, No 4, 1-8. 2. Vu Dinh Tien, Vu Van Vu and Tran Khac Vu (2019). A New Synthetic Route for Preparation of Enantiomers of Gossypol and Apogossypol from Racemic Gossypol. Asian Journal of Chemistry, Vol. 31, No. 1, 105 -108. 3. Vu Van Vu and Tran Khac Vu (2021). Synthesis of New Zezumbone Hydrazones and Their In – vitro Anticancer Activity. Current Bioactive Compounds, Vol 17, No 4, 331 – 338.
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Ung thư là căn bệnh có tỷ lệ tử vong lớn chỉ sau bệnh về tim mạch. Mặc dù có rất nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, ung thư vẫn là căn bệnh gây nên 8 triệu ca tử vong mỗi năm, con số này tương đương với khoảng 15% số ca tử vong trên toàn thế giới. Các chất có cấu trúc hydrazone được báo cáo như hoạt tính kháng khuẩn, chống co giật, chống trầm cảm, chống viêm, giảm đau, chống kết tập tiểu cầu, chống sốt rét, chống ung thư, kháng nấm, chống ung thư, kháng vi-rút, bảo vệ tim mạch. Gossypol, zerumbone và các dẫn xuất của nó có hoạt tính chống vô sinh, chống vi-rút, chống ung thư, chất chống oxy hóa, kháng vi khuẩn và chống sốt rét… Với mong muốn tìm được những hợp chất mới có khả năng có hoạt tính sinh học đặc biệt hoạt tính đối với các dòng tế bào ung thư. Vì vậy đề tài luận án đặt vấn đề về: Nghiên cứu tổng hợp, đánh giá hoạt tính sinh học các dẫn xuất hydrazone mới của (-)-gossypol và zerumbone’’. Mục tiêu của luận án: 1. Tách đồng phân (-)-gossypol từ hỗn hợp gossypol racemic. 2. Tổng hợp các dẫn xuất mới hydrazone của (-)-gossypol. 3. Tổng hợp các dẫn xuất mới hydrazone của zerumbone. 4. Đánh giá hoạt tính kháng một số dòng tế bào ung thư và kháng khuẩn của các dẫn xuất tổng hợp được. Nội dung luận án bao gồm: 1. Tách đồng phân (-)-gossypol từ gossypol racemic. 2. Tổng hợp các hydrazone của (-)-gossypol 3. Tổng hợp các hydrazone của zerumbone. 4. Đánh giá hoạt tính sinh học các hydrazone của (-)-gossypol . 5. Đánh giá hoạt tính sinh học các hydrazone của zerumbone. Những đóng góp mới của luận án: Đây là nghiên cứu về phương pháp tách đồng phân (-)- gossypol từ gossypol racemic theo một cách thức mới thu được (-)- gossypol tinh khiết với hiệu suất cao. Đã tổng hợp 14 hydrazone mới của (-)-gossypol và đánh giá tác dụng sinh học của chúng. Kết quả thử nghiệm tác dụng gây độc 1
tế bào cho thấy hợp chất 142a thể hiện tác dụng gây độc tế bào tốt nhất đối với các dòng: HepG-2, LU-1 và MCF-7 giá trị IC50 tương ứng là 20,93, 13,58 và 9,40 µM. Đã tổng hợp được 12 hydrazone mới của zerumbone. Kết quả đánh giá tác dụng gây độc tế bào cho thấy một số hydrazone: 154a, 154d và 154e thể hiện tác dụng gây độc khá mạnh trên cả ba dòng đã thử. Đặc biệt chất 154a thể hiện tác dụng gây độc mạnh nhất ở giá trị IC50 tương ứng là 8,20, 6,66 và 9,35 µM Bố cục của luận án: Luận án gồm 107 trang với 9 bảng biểu, 38 hình vẽ, 138 tài liệu tham khảo cập nhật đến năm 2021. Bố cục luận án gồm: mở đầu (03 trang), chương 1 - tổng quan (30 trang), chương 2 - đối tượng và phương pháp nghiên cứu (06 trang), chương 3 - thực nghiệm (24 trang), chương 4 - kết quả và thảo luận (41 trang), kết luận và kiến nghị (02 trang), danh mục các công trình đã công bố của luận án (01 trang), tài liệu tham khảo (14 trang). NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN MỞ ĐẦU Trình bày ý nghĩa thực tiễn, mục tiêu và nội dung nghiên cứu của luận án. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN Trình bày về các kết quả nghiên cứu về hydrazone và các dẫn xuất của hydrazone, gossypol và các dẫn xuất của gossypol, zerumbone và các dẫn xuất của zerumbone. CHƯƠNG 2. THIẾT BỊ, DỤNG CỤ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Thiết bị, dụng cụ dùng trong tổng hợp. 2.2. Phương pháp nghiên cứu - Máy khuấy từ gia nhiệt Heidolph MR Hei-Standard (Đức). - Máy cất quay chân không IKA RV 06.2 (Đức). - Bơm chân không Buchi Vac V-500 (Thuỵ Sỹ). - Bếp đun bình cầu (Trung Quốc). - Dụng cụ thuỷ tinh: bình cầu 3 cổ các loại, sinh hàn, cột vigreux, phễu nhỏ giọt, phễu các loại, ống đong, cốc các loại, pipette... 2
- Cân điện tử 10-3 Ohaus Explorer Pro EP613C (610g/1mg). 2.2.1. Phương pháp phân lập chất Sử dụng các phương pháp sắc ký bao gồm: sắc ký cột (CC), sắc ký lớp mỏng (TLC). 2.2.2. Phương pháp xác định cấu trúc hóa học các chất Cấu trúc các hợp chất phân lập được xác định dựa vào các thông số vật lý như đo góc quay cực riêng kết hợp với các phương pháp phổ hiện đại như phổ khối phân giải cao HR-ESI-MS, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1D, 2D và phổ CD. 2.2.3. Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học Hoạt tính gây độc tế bào ung thư được thực hiện theo phương pháp MTT. Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định theo phương pháp khuếch tán đĩa thạch CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM 3.1. Tách đồng phân (-)-gossypol từ gossypol racemic Sơ đồ 3.1: Phản ứng tách (-)-gossypol ra khỏi hỗn hợp racemic bằng D-tryptophan methyl ester 3
Sử dụng tác nhân bất đối D-Tryptophane phản ứng với gossypol racemic tạo ra các diastereoisomer. Dựa vào tính tan của các hợp chất này, sản phẩm trung gian Sg, R-(+)-diastereoisomer bị kết tủa và tách ra khỏi dung dịch phản ứng. sau khi lọc kết tủa sẽ được thủy phân để thu được (+)-gossypol. Dịch lọc được thủy phân trong hỗn hợp acid axetic và ete trong môi trường khí trơ. S-(+)-gossypol và R- (-)-gossypol thu được bằng cách kết tinh trong hỗ hợp dichloromethane và n-hexane, tỷ lệ hỗn hợp dung môi cho thấy hỗn hợp dichloromethane và n-hexane (2 : 1) phù hợp cho quá trình kết tinh cho hiệu suất cao các đồng phân (+)-gossypol và (-)-gossypol. Sản phẩm thu được được đánh giá độ tinh khiết bằng cách sử dụng sắc ký lỏng hiệu năng cao với cột tách đồng phân bất đối chiral pack IG. Kết quả thu được sản phẩm có độ tinh khiết cao và không lẫn các tạp chất của đồng phân còn lại. 3.2.1. Quy trình chung tổng hợp các Schiff bases 138a-d Sơ đồ 3.2. Phản ứng tạo base Schiff của (-)-gossypol 138a-d 4
3.2.2. Quy trình chung tổng hợp các hydrazone (142a-e) Sơ đồ 3.3. Phản ứng tạo (-)-gossypol hydrazone 142a-e 3.2.3. Quy trình chung tổng hợp các hydrazone (146a-e) Sơ đồ 3.4. Phản ứng tạo các dẫn xuất hydrazones 146a-e 5
Tổng hợp các hydrazide trung gian bằng cách sử dụng các dẫn xuất của benzoic acid và phenylacetic acid. Đã tổng hợp được 10 hydrazone mới của (-)-gossypol từ các hydrazide trung gian ban đầu. 3.3.1. Quy trình chung tổng hợp các hydrazones (150a-f, 154a-f) Sơ đồ 3.5. Phản ứng tạo dẫn xuất hydrazone của zerumbone 150a-f Sơ đồ 3.6. Phản ứng tạo dẫn xuất hydrazones của zerumbone 154a-f Đã tổng hợp được 12 hydrazone mới của zerumbone từ các hydrazide trung gian ban đầu. Các chất sau khi được tổng hợp được đánh giá chứng minh cấu trúc bằng phương pháp phân tích hiện đại như phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR, 13C NMR và phổ khối phân giải cao. 6
CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 4.1. Tách đồng phân (-)-gossypol và (+)-gossypol từ gossypol: Phản ứng của D-tryptophan methyl ester hydrochloride trong ethanol với gossypol racemic trong sự có mặt của cùng đương lượng NaOH ở 45 oC cho sản phẩm cộng diastereoisomer (Sơ đồ 30). Phản ứng hoàn toàn sau 2 giờ. thủy phân để giải phóng gossypol khỏi dạng sản phẩm cộng diastereoisomer (136) và (137), được thực hiện trong hỗn hợp axit axetic và ete trong môi trường khí trơ. Khảo sát tỷ lệ axit và ete cho thấy hỗn hợp 4 : 1 phù hợp nhất cho điều kiện thủy phân. Sau 72 giờ thủy phân, S-(+)-gossypol và R-(-)-gossypol thu được bằng cách kết tinh trong hỗ hợp dichloromethane và n-hexane. Tỷ lệ dichloromethane và n-hexane (2 : 1) phù hợp cho quá trình kết tinh cho hiệu suất cao các đồng phân (+)-gossypol và (-)-gossypol. Cấu trúc của (+)-gossypol và (-)-gossypol được khẳng định qua các phổ 1H, 13C NMR. Độ sạch được khẳng định qua HPLC và góc quay cực riêng. Quá trình tách gossypol sau đó đánh giá khẳ năng phân tách và tính chọn của phương pháp thông qua sử dụng sắc ký lỏng cao áp. Chúng tôi đã sử dụng sắc ký lỏng cao áp với cột chuyên dụng là chiral park IG chuyên dùng để tách các hợp chất có đồng phân quang học. Sử dụng hệ dung môi acetonitrile và nước có chứa 0,2% acid acetic với tỷ lệ dung môi 55:45 theo thể tích, bước sóng hấp thụ 250 nm. Kết quả cho thấy đối với gossypol racemic đã tách hoàn toàn được hai đồng phân (-)-gossypol và (+)-gossypol (hình 4.6). 7
Hình 4.6. Phổ HPLC của Gossypol racemic 8
Hình 4.7. Phổ HPLC chất (-)-Gossypol Phổ HPLC của (-)-Gossypol (hình 4.7) cho thấy sản phẩm có độ tinh khiết 95,2%. Sản phẩm hầu như không có tạp chất. đặc biệt là không còn thấy peak (+)-Gossypol xuất hiện trên phổ, điều này chứng tỏ quá trình tách chất đạt hiệu suất cao. Đây là nguyên liệu đầu để dùng cho các bước tổng hợp tiếp theo. 4.2.1. Tổng hợp các bazơ Schiff của (-)-gossypol Đã tổng hợp được 4 hợp chất bazo Schiff của (-)-gossypol mới sử dụng 4 dẫn xuất amine bậc 1 cho hiệu suất từ 60-81%. (R,8Z,8´Z)-8,8´-bis(((4-chlorobenzyl)amino)methylene)- 1,1´,6,6´-tetrahydroxy-5,5´-diisopropyl-3,3´-dimethyl-[2,2´- binaphthalene]-7,7´(8H,8´H)-dione (138a): 9
Hình 4.12. Phổ 1H NMR của chất 138a Hình 4.15. Phổ 13C NMR của chất 138a 10
Phổ 1H NMR cho thấy cấu hình của các bazơ Schiff ở dạng enamine- enamine tautomer thông qua giá trị chuyển dịch hóa học của proton - NH do có liên kết hydrogen ở δ 13,34-13,49 ppm. Ngoài ra, ở phổ 13 C NMR các chuyển dịch hóa học của C-7 quan sát được ở vùng trường thấp nhất 171,9 đến 172,3 ppm, tiếp theo là chuyển dịch hóa học của C-6 ở khoảng 162 ppm. Độ dịch chuyển hóa học của C-1 dễ dàng quan sát được ở khoảng 149 ppm Ở phổ 13C NMR của chất này cũng cho thấy sự hiện diện của đầy đủ các cac bon trong cấu trúc, trong đó các chuyển dịch hóa học của C-7 quan sát được ở vùng trường thấp nhất δ 172,15 ppm khẳng định thêm cấu trúc enamine-enamine tautomer của hợp chất này có cấu hình của các base Schiff phù hợp với nghiên cứu. 4.2.2. Tổng hợp các dẫn chất hydrazone của (-)-gossypol Đã tổng hợp được 5 dẫn chất hydrazone của (-)-gossypol dựa trên các hydrazide được tổng hợp từ các dẫn chất benzoic acid (142a-e) và 5 dẫn chất từ phenylacetic acid (146a-e) với hiệu suất 49-54%. Hình 4.18. Phổ 1H NMR của chất 142c 11
Hình 4.19. Phổ 13C NMR của chất 142c Phổ 1H NMR của hợp chất 142c cho thấy sự xuất hiện của đầy đủ các proton trong cấu trúc trong đó tín hiệu cộng hưởng ở trường thấp nhất của 7-OH ở δ 14,76 dưới dạng một pic đơn tù cường độ yếu và tín hiệu NH ở δ 12,39 ppm. Ngoài ra, tín hiệu cộng hưởng ở δ 10,19 ppm như một vạch đơn sắc nét được quy cho 6-OH. Proton của imine có thể dễ dàng quan sát được dưới dạng một pic đơn ở 8,81 ppm; tín hiệu ở trường cao hơn thuộc về proton H-4 và 1- OH ở 8,16 và 7,63 ppm. Bên cạnh đó, sự hiện diện của các proton vòng thơm có thể được quan sát dưới dạng vạch đôi (J = 8,0 Hz) ở δ 8,02 và 7,37 ppm. Ở trường cao, tín hiệu của H-13 (2H) và H-12 (2CH3) quan sát được dưới dạng một vạch đơn ở δ 3,92 ppm và 2,03 ppm. Các tín hiệu của 4 nhóm metyl (H-14 và H-15) cộng hưởng ở trường cao nhất ở khoảng 1,51-1,48 ppm. Phổ 13C NMR cho thấy tất cả các tín hiệu của khung gossypol và các nhân thơm, trong đó các tín hiệu ở δ 165,2 và 163,3 ppm tương ứng của cac bon đính với F và cacbonyl hydrazide. Tín hiệu ở δ 161,6 và 153,2 ppm được quy cho C-7 và C-11. Ngoài ra sự có mặt của nguyên tố F trong nhóm thế cùng gây nên sự tương tác tách vạch có thể quan sát thấy ở phổ này ở δ 130,4; 128,6 và 115,9 ppm. 12
Hình 4.23. Phổ 1H NMR của hợp chất 146d Hình 4.25. Phổ 13C NMR của hợp chất 146d 13
Phổ 1H NMR của hợp chất 146d cho thấy sự xuất hiện của đầy đủ các proton trong cấu trúc trong đó tín hiệu cộng hưởng ở trường thấp nhất của 7-OH ở δ 14,43 dưới dạng một pic đơn cường độ yếu và tín hiệu NH ở δ 12,39 ppm. Ngoài ra, tín hiệu cộng hưởng ở δ 9,99 ppm như một vạch đơn sắc nét được quy cho 6-OH. Proton của imin có thể dễ dàng quan sát được dưới dạng một pic đơn ở 8.78 ppm; tín hiệu ở trường cao hơn thuộc về proton H-4 ở 8,19 và 1-OH ở 7,61 ppm. Bên cạnh đó, sự hiện diện của các proton vòng thơm có thể được quan sát 7.45-7.26 ppm. Ở trường cao, tín hiệu của H-13 (2H) và H-12 (2CH3) quan sát được dưới dạng một vạch đơn ở δ 3,91 ppm và 2,03 ppm. Các tín hiệu của 4 nhóm metyl (H-14 và H-15) cộng hưởng ở trường cao nhất ở khoảng 1,49-1,47 ppm. Phổ 13C NMR của chất 173d cũng cho thấy sự hiện diện của đầy đủ các cac bon trong cấu trúc, trong đó các chuyển dịch hóa học của CO quan sát được ở vùng trường thấp nhất δ 165.07 ppm. Ngoài ra chuyển dịch của C-6 dễ dàng quan sát được ở 152.03 ppm, C7 có độ chuyển dịch hóa học 150.79 ppm. Độ dịch chuyển hóa học của C-1 dễ dàng quan sát được ở 149,71 ppm và các tín hiệu các bon ở vùng trường cao cho thấy sự có mặt C-14 và C-15 ở khoảng 20 ppm. 4.3. Đánh giá hoạt tính sinh học các hydrazone Việc xác định IC50 được thực hiện bằng cách sử dụng ba dòng tế bào ung thư: HepG-2, LU-1 và MCF-7 với ellipticine và (-) - gossypol làm đối chứng dương. Các giá trị IC50 được xác định từ một đường cong phụ thuộc vào liều lượng được vẽ từ năm nồng độ khác nhau (0-100 µM). TT Hợp chất IC50 (µM) HepG2 LU-1 1 138a >100 >100 2 138b >100 >100 3 138c >100 >100 4 138d >100 66.83 5 142a 20.93 13.58 6 142b 55.82 56.82 7 142c 89.72 79.83 14
8 142d 86.46 64.56 9 142e >100 >100 10 146a 55.68 54.70 11 146b 95.30 99.55 12 146c >100 >100 13 146d >100 >100 14 146e >100 >100 15 ellipticine 1.71 1.87 16 (-)-gossypol 4.5 4.3 Đối với các bazơ Schiff 138a-c, đều mang nhóm hút điện tử (Cl, F) và nhóm đẩy điện tử (CH3) ở vị trí para của vòng thơm cho thấy không có độc tính tế bào đối với cả ba dòng tế bào ngoại trừ hợp chất 138d, chứa một nhóm đẩy electron (OCH3). Hợp chất này thể hiện tác dụng ức chế yếu đối với dòng tế bào LU-1. Đối với hydrazones 146a-e, các hợp chất 146c-e chứa các nhóm hút điện tử ở các vị trí ortho, meta và para không thể hiện hoạt tính đối với tất cả các dòng tế bào đã thử. Tuy nhiên, các hợp chất 193a và 146b có chứa các nhóm hút điện tử ở các vị trí ortho và para có tác dụng gây độc tế bào từ yếu đến trung bình. Hydrazone 142a-e có nguồn gốc từ axit benzoic mạnh hơn so với các dẫn xuất từ axit phenyl axetic ngoại trừ hợp chất 142e, và dãy 142a-d có hoạt tính gây độc tế bào mạnh hơn đối với MCF-7 và LU- 1 so với dòng tế bào HepG-2. Hợp chất 142a cho thấy tác dụng gây độc tế bào tốt nhất đối với HepG-2, LU-1 và MCF-7 với các giá trị IC50 tương ứng là 20,93, 13,58 và 9,40 µM. Do đó, hợp chất này có thể được coi là chất dẫn đường cho việc thiết kế các hydrazones gossypol trong tương lai. Để mở rộng phổ sinh học của các dẫn xuất gossypol, các hydrazone tổng hợp cũng được đánh giá về hoạt tính kháng lại một số chủng vi khuẩn gây bệnh cho người, bao gồm Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Bacillus cereus (ATCC 21768), Bacillus subtilis (ATCC 6633), Escherichia coli (ATCC 25931) và Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027). 15
T Hợp MIC (µg/ml) T chất Staph Bacillu Bacill Esc Pseudomon ylococcu s cereus us herichi as aeruginosa s aureus (ATCC subtilis a coli (ATCC 9027) (ATCC 21768) (ATCC (ATC 6538) 6633) C 25931) 1 138a - - - - - 2 138b - - - - - 3 138c - - - - - 4 138d - - - - - 5 142a 1024 1024 - - 6 142b 1024 - 1024 - - 7 142c - - - - - 8 142d - - - - - 9 142e 1024 - - - - 10 146a - - - - - 11 146b - - - - - 12 146c - - - - - 13 146d - - - - - 14 146e - - - - - 15 Strep 20 20 5 20 20 tomycin sulfate 16 (-)- 15 15 16 Nd* Nd* gossypol Kết quả (Bảng 4.2) cho thấy hầu hết các hydrazones được tổng hợp đều không hoạt động kháng lại vi khuẩn được thử nghiệm. Một số hợp chất 142a, 142b ức chế Staphylococcus aureus và Bacillus cereus, và 142e chỉ ức chế Staphylococcus aureus ở cùng giá trị MIC là 1024 µg / ml, và cho thấy hoạt tính kháng khuẩn thấp hơn so với (-) - gossypol và một số dẫn xuất của azagossypol. Từ mối quan hệ hoạt động cấu trúc, sự mất hoạt tính hoặc hoạt tính yếu của các hydrazone có thể là kết quả của sự hiện diện trong cấu trúc của nửa gắn với gossypol, dẫn đến có thể không cho phép liên kết tốt hơn của các dẫn xuất này với màng lipid của vi khuẩn. 4.4 Tổng hợp các hydrazone của zerumbone 150a-f 16