Tóm tắt luận án tiến sĩ Y học: Đánh giá kết quả hoá trị bổ trợ kết hợp trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, III

Chia sẻ: Yi Yi | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:48

Thêm vào BST

Báo xấu

8
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của đề tài là đánh giá kết quả hóa trị bổ trợ phác đồ 4AC+4T kết hợp trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, III có Her 2 neu dương tính, nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt luận án tiến sĩ Y học: Đánh giá kết quả hoá trị bổ trợ kết hợp trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, III

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi tại các nước trên thế giới. Tại Việt Nam, UTV là bệnh có tỷ lệ mới mắc cao nhất trong các ung thư ở nữ giới. Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi năm 2010 ước tính là 28,1/100.000 phụ nữ. Mặc dù tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng trong những năm gần đây nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh vẫn từng bước được cải thiện nhờ các thành tựu đạt được trong phòng bệnh, phát hiện bệnh sớm, chẩn đoán và điều trị. Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì ở người Her 2 neu là một thụ thể tyrosine kinase, khuếch đại gen mã hóa cho protein Her 2 neu xuất hiện trong khoảng 20-25% bệnh nhân UTV. Thụ thể Her 2 neu bộc lộ quá mức dẫn đến thúc đẩy sự phát triển của các tế bào, ức chế quá trình chết theo chương trình và tăng cường quá trình sinh mạch của khối u. Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp ở người gắn trực tiếp với vùng ngoại bào của protein Her 2 neu. Sự gắn kết này tạo nên phức hợp kháng nguyên - kháng thể hoạt hóa quá trình gây độc qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể qua đó tiêu diệt tế các bào ung thư. Nghiên cứu về vai trò của trastuzumab trong điều trị bổ trợ UTV đạt được kết quả tăng thời gian sống thêm rất đáng kể qua một số nghiên cứu của các tác giả nước ngoài. Trastuzumab được sử dụng tại Việt Nam từ năm 2006, tuy nhiên cho đến nay chưa có nghiên cứu về kết quả cũng như độc tính của thuốc trong điều trị bổ trợ bệnh nhân ung thư vú tại Việt Nam. Chúng tôi tiến hành đề tài này với 2 mục tiêu: 1. Đánh giá kết quả hóa trị bổ trợ phác đồ 4AC+ 4T kết hợp trastuzumab trên bệnh nhân UTV giai đoạn II, III có Her 2 neu dương tính. 2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ. 1. Tính cấp thiết của đề tài Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình của các phương pháp phẫu thuật, xạ trị và điều trị toàn thân bao gồm hoá chất, nội tiết và điều trị nhắm trúng đích. Với sự phát triển của công nghệ sinh học, các thuốc điều trị nhắm trúng đích ra đời đã cải thiện đáng kể thời gian sống thêm cho bệnh nhân UTV. Trastuzumab là thuốc kháng thể đơn dòng đã được chứng minh có hiệu quả trong điều trị bệnh nhân UTV có Her 2 neu dương tính qua một số nghiên cứu của các tác giả nước ngoài, trastuzumab không làm tăng độc tính của hóa chất trong các phác đồ điều trị phối hợp, độc tính chủ yếu của trastuzumab liên quan đến tim mạch. Hiện nay, trastuzumab đã được sử dụng rộng dãi trên thế giới cho bệnh
2 nhân UTV có Her 2 neu dương tính. Tại Việt Nam, số lượng bệnh nhân được điều trị bổ trợ với trastuzumab không nhiều do giá thành thuốc cao, thời gian điều trị kéo dài 1 năm, liên quan đến độc tính tim mạch của thuốc và cho đến nay chưa có nghiên cứu đánh giá kết quả cũng như độc tính của trastuzumab trong điều trị bổ trợ bệnh nhân UTV. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm mục tiêu đánh giá kết quả và nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ hóa chất kết hợp trastuzumab trong điều trị bổ trợ UTV có Her 2 neu dương tính. 2. Đóng góp mới của luận án Trastuzumab kết hợp với hoá chất trong điều trị bổ trợ bệnh nhân UTV có Her 2 neu dương tính là phương pháp điều trị có hiệu quả, an toàn. Trung vị thời gian sống thêm không bệnh (DFS) ước tính là 67,7 tháng. Tỷ lệ sống thêm không bệnh 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm tương ứng là: 100%; 98,4%; 95,2%; 92,1%; 92,1%. Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ ước tính là 83,1 tháng. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm tương ứng là: 100%; 100%; 100%; 98,4%; 98,4%. Độc tính hạ bạch cầu thường gặp, nhưng chủ yếu độ 1, 2; hạ huyết sắc tố, tiểu cầu ít gặp. Các độc tính ngoài hệ tao huyết ít gặp, chủ yếu độ 1, 2. Không có bệnh nhân nào phải ngừng điều trị do độc tính của hóa chất và do độc tính tim mạch, có 1 bệnh nhân suy tim độ II có hồi phục, chiếm 1,6%. 3. Bố cục luận án Luận án gồm 116 trang. Đặt vấn đề (2 trang), phần kết luận (2 trang) và phần kiến nghị (1 trang). Bốn chương bao gồm chương 1: Tổng quan (30 trang); chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (17 trang); chương 3: Kết quả nghiên cứu (21 trang); chương 4: Bàn luận (43 trang). Luận án gồm 30 bảng, 11 biểu đồ, 3 hình minh họa, 116 tài liệu tham khảo (Tiếng Việt:18, Tiếng Anh: 98). CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tình hình nghiên cứu vai trò trastuzumab trong điều trị bổ trợ UTV trên thế giới Trastuzumab được FDA phê duyệt chỉ định trong điều trị UTV tái phát di căn ngày 25/7/1998. Nghiên cứu hiệu quả của trastuzumab trong điều trị bổ trợ được thực hiện từ năm 2000, các kết quả đầu tiên được công bố năm 2005 và liên tục được cập nhật kết quả lâu dài cho đến nay. Các nghiên cứu về vai trò của trastuzumab trong điều trị bổ trợ UTV đạt được kết quả rất đáng khích lệ, có 4 nghiên cứu lớn: HERA, B-31, N9831, BCIRG 006 với cỡ mẫu từ 1.000 đến 5.100 bệnh nhân đã khẳng định vai
3 trò của trastuzumab trong việc làm tăng đáng kể thời gian sống thêm không bệnh 34% (p
4 + Có kết quả xét nghiệm thụ thể nội tiết ER, PR. + Her 2 neu dương tính xác định bằng IHC (3+) hoặc FISH (+). + Giai đoạn II, III theo tiêu chuẩn AJCC năm 2010. + Được điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ 4AC-4 paclitaxel kết hợp trastuzumab 1 năm. + Chức năng gan, thận, tủy xương trong giới hạn bình thường. + Chỉ số tống máu thất trái trước điều trị LVEF ≥ 55%. + Có đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ. + Có thông tin về tình trạng bệnh sau điều trị qua các lần khám lại. - Tiêu chuẩn loại trừ + Các bệnh nhân đã được phẫu thuật không có chẩn đoán chính xác giai đoạn, UTV tái phát. + Bệnh nhân mắc các bệnh mạn tính khác có nguy cơ tử vong trong thời gian gần. + Bệnh nhân mắc các bệnh: suy tim, nhồi máu cơ tim, rối loạn nhịp tim, tăng huyết áp không kiểm soát được, tràn dịch màng tim. + Bệnh nhân mắc ung thư thứ 2. + Bệnh nhân ngừng điều trị không phải vì lý do chuyên môn. 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng không đối chứng. Cỡ mẫu: Được tính theo công thức: Z12 / 2  PQ n d2 Trong đó: n: Cỡ mẫu dự kiến. P: Tỷ lệ sống thêm không bệnh 4 năm của nhóm điều trị AC-TH trong nghiên cứu B-31/N9831, p=0,857. Q = 1-P d: Độ chính xác mong muốn (d=0,1). Z: Sai lầm loại 1 ở mức 1-/2 (Z=1,96). Cỡ mẫu nghiên cứu tối thiểu là 46. Lấy mẫu là 63 bệnh nhân. 2.2.2. Phƣơng pháp tiến hành: Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được lựa chọn vào nghiên cứu. Tất cả các bệnh nhân được điều trị hóa chất phác đồ 4AC+ 4TH sau đó duy trì trastuzumab đủ 1 năm. Khoảng cách giữa các đợt điều trị là 3 tuần, tổng số đợt điều trị hóa chất 8 đợt. Bệnh nhân được xạ trị, điều trị nội tiết sau khi kết thúc 8 đợt hóa trị. Xạ trị áp dụng cho các bệnh nhân có u từ T3
5 trở lên, di căn hạch nách, diện cắt dương tính, phẫu thuật bảo tồn. Điều trị nội tiết cho các bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính. Bệnh nhân được theo dõi tái phát, điều trị tái phát theo phác đồ khuyến cáo cho bệnh nhân UTV tái phát di căn cập nhật theo thời gian. 2.2.3. Phân tích số liệu: Tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều được thu thập thông tin theo mẫu nghiên cứu lập trước. Sử dụng phần mềm tin học SPSS 16.0 để phân tích số liệu thống kê. Phương pháp thống kê được sử dụng bao gồm: - Thống kê mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn. - So sánh tỷ lệ: test X2 (p 60 tuổi chiếm 6,3%. 3.1.2. Tiền sử gia đình Bảng 3.1. Tiền sử gia đình mắc ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng Tiền sử gia đình mắc UTV, Số lƣợng (N) Tỷ lệ (%) ung thƣ buồng trứng Có 3 4,8 Không 60 95,2 Tổng 63 100 Nhận xét: Có 2 trường hợp có tiền sử gia đình mắc ung thư buồng
6 trứng, một trường hợp có tiền sử gia đình mắc UTV. 3.1.3. Tình trạng mắc bệnh mạn tính kèm theo Bảng 3.2. Tình trạng mắc một số bệnh mạn tính kèm theo Loại bệnh Số lƣợng (N) Tỷ lệ (%) Cao huyết áp 6 9,5 Đái tháo đường 2 3,2 Không mắc bệnh bệnh 55 87,3 mạn tính kèm theo Tổng 63 100 Nhận xét: Có 8 bệnh nhân mắc các bệnh kèm theo như cao huyết áp, đái tháo đường chiếm 12,7%. Không có bệnh nhân nào vừa mắc cao huyết áp vừa mắc đái tháo đường trong nghiên cứu. 3.1.4. Độ mô học. Bảng 3.3. Độ mô học Độ mô học Số lƣợng (N) Tỷ lệ (%) Độ 1 1 1,6 Độ 2 37 58,7 Độ 3 13 20,6 Không xếp loại 12 19,1 Tổng 63 100 Nhận xét: Có 51 trường hợp ung thư biểu mô thể ống xâm nhập được đánh giá độ mô học, độ mô học 2 chiếm tỷ lệ cao nhất 72,5%, độ 3 chiếm tỷ lệ 25,5%, có 1 bệnh nhân có độ mô học 1 chiếm tỷ lệ 2%. 3.1.5. Thể mô bệnh học Thể ống xâm nhập thường gặp nhất chiếm tỷ lệ 81%. Các thể khác như thể ống XN trội nội ống 7,8%, thể tiểu thùy 4,8%, thể tủy 4,8%, thể nhầy ít gặp 1,6%. 3.1.6. Tình trạng thụ thể nội tiết Tỷ lệ bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính (cả ER và PR đều âm tính) cao, chiếm 68,3%. Tỷ lệ bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính (ER và/ hoặc PR dương tính) chiếm 31,7%. 3.1.7. Giai đoạn TNM sau mổ Bảng 3.4. Giai đoạn u, hạch sau mổ (pT, N) Giai đoạn Số lượng Tỷ lệ (%) Giai đoạn Số lượng Tỷ lệ (%) T2N0 36 57,1 T3N1 2 3,2 T3N0 2 3,2 T1N2 2 3,2 T1N1 5 7,9 T2N2 4 6,4 T2N1 11 17,4 T2N3 1 1,6 Nhận xét: Có 25/63 bệnh nhân có hạch nách dương tính, chiếm 39,7%
7 15,9% Giai đoạn II Giai đoạn III 84,1% Biểu đồ 3.2. Giai đoạn bệnh sau mổ Nhận xét: Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu ở giai đoạn II, chiếm 84,1%. 3.1.9. Xét nghiệm tình trạng yếu tố phát triển biểu bì Her 2 neu Bảng 3.5. Xét nghiệm tình trạng yếu tố phát triển biểu bì Her 2 neu Loại xét nghiệm Số lƣợng (N) Tỷ lệ (%) Xét nghiệm hóa mô miễn dịch 54 85,7 (IHC) Xét nghiệm lai huỳnh quang tại 9 14,3 chỗ (FISH) Tổng 63 100 Nhận xét: Phần lớn các bệnh nhân trong nghiên cứu được xét nghiệm thụ thể Her 2 neu bằng hóa mô miễn dịch, có 9 bệnh nhân kết quả xét nghiệm Her 2 neu 2 +, xét nghiệm FISH dương tính. 3.2. Kết quả sống thêm 3.2.1. Sống thêm không bệnh Thời gian theo dõi trung bình 38 tháng, bệnh nhân theo dõi ngắn nhất 15 tháng, dài nhất 85 tháng. Có 5 bệnh nhân tái phát, trong đó 1 bệnh nhân tái phát tại chỗ (tại vú sau phẫu thuật bảo tồn) và 4 bệnh nhân tái phát di căn xa (xương, hạch xa). Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ sống thêm không bệnh
8 Nhận xét: Trung vị thời gian sống thêm không bệnh (DFS) ước tính theo Kaplan Meier: 67,7 tháng (95% CI 63,3-72,1). Tỷ lệ sống thêm không bệnh 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm tương ứng là: 100%; 98,4%; 95,2%; 92,1%; 92,1%. 3.2.2. Sống thêm toàn bộ Tính đến tháng 2 năm 2016 có 1 bệnh nhân tử vong. Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ Nhận xét: Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ ước tính 83,1 tháng (95% CI 79,5-86,7). Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm là: 100%; 100%; 100%; 98,4%; 98,4%. 3.2.3. Liên quan sống thêm với một số yếu tố 3.2.3.1. Liên quan sống thêm không bệnh với giai đoạn bệnh Trung vị thời gian sống thêm không bệnh giai đoạn II là 69,3 tháng, trung vị thời gian sống thêm không bệnh giai đoạn III là 41,5 tháng. Khác biệt về thời gian sống thêm theo giai đoạn có ý nghĩa thống kê với p = 0,033. 3.2.3.2. Liên quan sống thêm không bệnh với tuổi Nhóm bệnh nhân trên 40 tuổi có trung vị thời gian sống thêm không bệnh là 70 tháng, nhóm bệnh nhân dưới 40 tuổi có trung vị thời gian sống thêm không bệnh là 49 tháng, sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh ở hai nhóm tuổi trên và dưới 40 có ý nghĩa thống kê với p =0,024. 3.2.3.3. Liên quan sống thêm không bệnh với độ mô học Độ mô học 1 không có bệnh nhân nào tái phát (0/1), độ mô học 2 có 3 bệnh nhân tái phát (3/37), độ mô học 3 có 1 bệnh nhân tái phát (1/13). Chúng tôi chỉ phân tích sống thêm liên quan đến độ mô học trên 51 bệnh
9 nhân thể ống xâm nhập có phân độ mô học. Không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh liên quan với độ mô học với p= 0,56. 3.3. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ Một số tác dụng không mong muốn được ghi nhận như phản ứng thuốc khi truyền, các độc tính trên hệ tạo huyết, ngoài hệ tạo huyết, độc tính tim mạch. Có 1 bệnh nhân có phản ứng nhẹ (nóng mặt, cảm giác hồi hộp, khó thở) khi truyền trastuzumab ở chu kỳ đầu tiên (chiếm 1,6%). 3.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết Bảng 3.6. Độc tính trên hệ tạo huyết/tổng số chu kỳ Hạ BC Hạ BCĐNTT Hạ BC có sốt Hạ tiểu cầu Hạ Hb Độ N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) 0 437(86,7) 415(82,3) 480(95,2) 499(99) 393(78) 1 43(8,6) 34(6,7) 2(0,4) 3(0,6) 87(17,3) 2 16 (3,2) 32(6,3) 8(1,6) 2(0,4) 19(3,7) 3 8(1,6) 16(3,2) 7(1,4) 0(0) 5(1) 4 0(0) 7(1,4) 7(1,4) 0(0) 0(0) Tổng 504 504 504 504 504 Nhận xét: Tất cả 63 bệnh nhân đều hoàn thành 8 đợt điều trị hóa chất, tổng số 504 chu kỳ điều trị được ghi nhận. Hạ BC gặp nhiều hơn ở các chu kỳ truyền AC, ít gặp hơn ở cá chu kỳ truyền paclitaxel kết hợp trastuzumab. Bảng 3.7. Độc tính trên hệ tạo huyết /tổng số bệnh nhân Hạ BC Hạ Hạ BC có Hạ tiểu Hạ Hb Độ N (%) BCĐNTT sốt cầu N (%) N (%) N (%) N (%) 0 30(47,6) 24(38,1) 50(79,3) 58(92,1) 32(50,8) 1 23(36,5) 9(14,4) 1(1,6) 3(4,8) 20(31,7) 2 6(9,5) 15(23,8) 2(3,1) 2(3,1) 8(12,7) 3 4(6,4) 10(15,8) 5(8) 0(0) 3(4,8) 4 0(0) 5(7,9) 5(8) 0(0) 0(0) Tổng số 63 63 63 63 63 Nhận xét: Độc tính hạ bạch cầu thường gặp, chủ yếu độ 1; 2. Độc tính hạ tiểu cầu, hạ huyết sắc tố ít gặp.
10 3.3.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết Bảng 3.8. Độc tính ngoài hệ tạo huyết/tổng số chu kỳ (1) Viêm Nôn, buồn nôn Ỉa chảy Phù ngoại vi Độ miệng N (%) N (%) N (%) N (%) 0 239(47,4) 469(93) 467(92,7) 452(89,7) 1 241(47,8) 31(6,2) 27(5,3) 52(10,3) 2 24(4,8) 4(0,8) 10(2) 0(0) Tổng số 504 504 504 504 chu kỳ Nhận xét: Độc tính nôn, buồn nôn thường gặp ở các chu kỳ AC. Không bệnh nhân nào gặp các độc tính độ 3, 4 qua các chu kỳ điều trị. Bảng 3.9. Độc tính ngoài hệ tạo huyết/tổng số chu kỳ (2) RLTK Tăng men Độc tính Đau cơ Độ ngoại vi gan thận N (%) N (%) N (%) N (%) 0 309(61,3) 359(71,2) 444(88,1) 503(99,8) 1 178(35,3) - 47(9,3) 0(0) 2 15(3) 145(28,8) 6(1,2) 1(0,2) 3 2(0,4) 0(0) 6(1,2) 0(0) 4 0(0) 0(0) 1(0,2) 0(0) Tổng số 504 504 504 504 chu kỳ (RLTK: rối loạn thần kinh) Nhận xét: Độc tính gan thận ít gặp, đau cơ, rối loạn ngoại vi thường gặp ở các chu kỳ điều trị với paclitaxel. Bảng 3.10. Độc tính ngoài hệ tạo huyết/tổng số bệnh nhân (1) Nôn, buồn nôn Viêm miệng Ỉa chảy Phù ngoại vi Độ N (%) N (%) N (%) N (%) 0 6 (9,5) 46 (73) 40 (63,5) 40 (63,5) 1 41 (65,1) 15 (23,8) 15 (23,8) 23 (36,5) 2 16 (25,4) 2 (3,2) 8 (12,7) 0(0) Tổng số 63 63 63 63 Nhận xét: Nôn, viêm miệng, ỉa chảy chủ yếu gặp mức độ nhẹ. Không bệnh nhân nào gặp các độc tính này độ 3; 4.
11 Bảng 3.11. Độc tính ngoài hệ tạo huyết/tổng số bệnh nhân (2) Tăng men Độc tính Đau cơ RLTK ngoại vi Độ gan thận N (%) N (%) N (%) N (%) 0 8(12,7) 16(25,4) 39(61,9) 62(98,4) 1 47(74,6) - 18(28,5) 0(0) 2 7(11,1) 47(74,6) 3(4,8) 1(1,6) 3 1(1,6) 0(0) 2(3,2) 0(0) 4 0(0) 0(0) 1(1,6) 0(0) Tổng số 63 63 63 63 Nhận xét: Có 1 bệnh nhân độc tính thận độ 1; 1 bệnh nhân độc tính gan độ 4. Các độc tính rối loạn thần kinh ngoại vi và đau cơ gặp ở đa số các bệnh nhân nhưng mức độ nhẹ. 3.3.3. Độc tính tim mạch 3.3.3.1. Nhịp tim nhanh Có 7 bệnh nhân có biểu hiện nhịp tim nhanh trên 100 lần/phút chiếm tỷ lệ 11,1%, trong số đó có 1 bệnh nhân có 5 chu kỳ biểu hiện nhịp tim nhanh. 3.3.3.2. Suy tim Có 1 bệnh nhân suy tim độ II có hồi phục, chiếm 1,6% trong tổng số 63 bệnh nhân. Không có bệnh nhân nào phải ngừng điều trị vì lý do độc tính tim mạch. 3.3.3.3. Biển đổi chức năng tống máu thất trái qua các thời điểm điều trị Bảng 3.12. Thay đổi hệ số tống máu thất trái (LVEF) qua các thời điểm đánh giá so với giá trị ban đầu (baseline) Sau 3 Sau 6 Sau 9 Sau 12 Thay đổi LVEF Tổng số tháng tháng tháng tháng
12 Bảng 3.13. Liên quan đến thay đổi chức năng tống máu thất trái ở hai nhóm tuổi trên 50 và dưới 50 tại thời điểm 12 tháng Tuổi Thay đổi chức năng tống máu thất trái tại thời điểm 12 tháng Giảm (N) Không giảm (N) ≥ 50 tuổi 16 17
13 tuổi chiếm tỷ lệ 46%. Tuổi cao được cho là có liên quan đến các biến cố tim mạch khi điều trị với trastuzumab. Trong nghiên cứu này giới hạn tuổi lựa chọn vào nghiên cứu là 70 tuổi tuy nhiên số lượng bệnh nhân trên 60 tuổi không nhiều, chỉ có 4 trường hợp chiếm tỷ lệ 6,3%. Tỷ lệ bệnh nhân trên 60 tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với tỷ lệ này trong nghiên cứu B-31 và N9831 (tương ứng là 16,3% và 18,9%). Trong nghiên cứu HERA, tỷ lệ bệnh nhân trên 60 tuổi là 16,2%, trong đó tuổi trung bình là 49 tuổi, dao động từ 21 đến 79 tuổi. Với tỷ lệ bệnh nhân cao tuổi thấp như vậy, liệu các biến cố tim mạch có thấp hơn trong các nghiên cứu B-31, N9831, HERA không, chúng tôi sẽ bàn luận trong phần độc tính tim của phác đồ. 4.1.2. Phân loại mô bệnh học và độ mô học Loại mô bệnh học: Trong nghiên cứu của chúng tôi, ung thư biểu mô thể ống xâm nhập chiếm tỷ lệ 81%, tiếp theo là thể tiểu thùy xâm nhập, thể tủy (chiếm 4,8%), các trường hợp còn lại là thể ống xâm lấn trội nội ống, thể nhầy chiếm 9,5%. Nhìn chung về tỷ lệ phân bố loại mô học không có sự khác biệt so với các nghiên cứu trong và ngoài nước trong quần thể bệnh nhân ung thư vú nói chung. Kết quả nghiên cứu của T.V. Tờ, phân bố loại mô học trên 2.207 bệnh nhân UTV thì tỷ lệ UTBM thể ống xâm nhập chiếm 79%; thể tiểu thùy xâm nhập 2,9%; thể nhầy 2,3%; UTBM thành phần nội ống trội 6,9% và một số loại hiếm gặp khác. Độ mô học: Trong nghiên cứu của chúng tôi, chủ yếu gặp ung thư thể ống xâm nhập độ 2 chiếm 58,7% trong khi đó tỷ lệ độ mô học 3 là 20,6%. Độ mô học 1 chỉ gặp một trường hợp chiếm 1,6%. Có 12 trường hợp không phân độ mô học đó là các ung thư thể tiểu thùy, thể ống trội nội ống và thể nhầy. Theo T.V. Tờ, phân bố độ mô học trên 1.744 bệnh nhân UTV thể ống xâm nhập như sau: độ 1 (12,5%), độ 2 (71,4%), độ 3 (16,4%). T.V. Thuấn nghiên cứu trên 346 bệnh nhân UTV có TTNT dương tính, tỷ lệ phân bố độ mô học 1; 2; 3 tương ứng là 7%; 78% và 14%. So sánh với các nghiên cứu trong nước trên bệnh nhân UTV nói chung cho thấy tỷ lệ bệnh nhân độ mô học 1 trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn, tỷ lệ độ mô học 3 cao hơn. Trong các phân nhóm UTV, tỷ lệ độ mô học 3 cao hơn ở nhóm bệnh nhân bộ ba âm tính và bệnh nhân có Her 2 neu dương tính qua các nghiên cứu. T.V. Thuấn nghiên cứu trên 80 bệnh nhân UTV có Her 2 neu dương tính, tỷ lệ độ mô học 1; 2; 3 ở nhóm chứng điều trị với AC-T là 2,5%; 67,5%, và 15% (15% không xếp loại), tỷ lệ độ mô học 1; 2; 3 ở nhóm điều trị với trastuzumab là 2,5%; 65%; 20% (12,5% không xếp loại). Như vậy
14 về phân bố độ mô học trong nghiên cứu của chúng tôi tương tự như trong nghiên cứu của T.V. Thuấn. Tuy nhiên, so sánh với tỷ lệ phân bố độ mô học trong các nghiên cứu nước ngoài có sự khác biệt. Trong nghiên cứu B-31 và N9831, tỷ lệ độ mô học 3 tương ứng là 68,6% và 70,3%. Tỷ lệ độ mô học 2 tương ứng là 27,4% và 26,6%. Như vậy tỷ lệ độ mô học 3 trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn kết quả ghi nhận trong các nghiên cứu của các tác giả nước ngoài trên bệnh nhân UTV có Her 2 neu dương tính. 4.1.3. Tình trạng thụ thể nội tiết (TTNT) Tỷ lệ bệnh nhân có TTNT dương tính là 31,7%, TTNT âm tính là 68,3%. Theo kết quả nghiên cứu của T.V. Thuấn tỷ lệ bệnh nhân có TTNT dương tính ở nhóm điều trị AC-T và AC-TH tương ứng là 27,5% và 35%, tương tự như trong nghiên cứu của chúng tôi. Tỷ lệ TTNT dương tính trên bệnh nhân Her 2 dương tính ngược với tỷ lệ TTNT dương tính trong quần thể bệnh nhân UTV nói chung (với tỷ lệ TTNT dương tính khoảng 70%). Theo T.V. Tờ nghiên cứu trên 2.207 trường hợp UTV, tỷ lệ bệnh nhân có TTNT dương tính (ER hoặc PR dương tính) là 63,3%; TTNT âm tính là 36,6%. Cũng trong nghiên cứu này tác giả đánh giá được tỷ lệ Her 2 neu dương tính trên bệnh nhân có ER dương tính hoặc âm tính và kết quả cho thấy bệnh nhân có ER âm tính thì tỷ lệ Her 2 neu dương tính cao hơn ở bệnh nhân có ER dương tính (48,5% so với 26,1%). Tác giả không đánh giá tỷ lệ TTNT dương tính, âm tính trên nhóm bệnh nhân Her 2 neu dương tính. Tình trạng TTNT là một yếu tố tiên lượng độc lập trong UTV, bệnh nhân UTV có TTNT âm tính liên quan đến tiên lượng xấu, nhóm bệnh nhân có Her 2 dương tính có tỷ lệ TTNT âm tính cao. Trong nghiên cứu HERA, tỷ lệ bệnh nhân có TTNT dương tính đều là 50% ở cả nhóm chứng theo dõi đơn thuần sau hóa trị bổ trợ (1.703 bệnh nhân) và nhóm điều trị bổ trợ 1 năm với trastuzumab sau khi kết thúc hóa trị bổ trợ (1.698 bệnh nhân). Trong nghiên cứu BCIRG 006, tỷ lệ bệnh nhân có TTNT dương tính cả 3 nhóm: nhóm chứng, nhóm điều trị AC-TH, nhóm điều trị TCH đều là 54%. Như vậy, tỷ lệ bệnh nhân có TTNT dương tính trong các nghiên cứu nước ngoài cao hơn trong nghiên cứu của chúng tôi. 4.1.4. Xét nghiệm Her 2 neu Trong nghiên cứu của chúng tôi, 63 bệnh nhân đều được làm xét nghiệm IHC xác định tình trạng Her 2 neu, 54 bệnh nhân có kết quả IHC 3+, có 9 bệnh nhân có kết quả IHC 2+, bệnh nhân được làm xét nghiệm FISH cho kết quả dương tính. Các xét nghiệm IHC được làm tại khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện K, xét nghiệm FISH được làm tại Bệnh viện K hoặc Trường Đại học Y Hà Nội. Bệnh nhân có kết quả IHC 3+ hoặc FISH dương tính sẽ có chỉ định điều trị với trastuzumab.
15 Các nghiên cứu về thử nghiệm vai trò của trastuzumab trong điều trị bổ trợ như nghiên cứu B-31, N9831, HERA, BRICG 006 đều lựa chọn phương pháp xét nghiệm IHC hoặc FISH. Riêng nghiên cứu FinHer xác định tình trạng Her 2 neu bằng xét nghiệm CISH. 4.1.5. Giai đoạn bệnh Nghiên cứu trên 63 bệnh nhân, kích thước u trung bình là 2,99 cm, u bé nhất có kích thước 1 cm nhưng đã có di căn hạch nách, u lớn nhất có kích thước 8 cm. Số hạch nách vét được trung bình là 8,8 hạch, có 1 bệnh nhân vét được 4 hạch, số hạch nách vét được nhiều nhất là 22 hạch. Số hạch nách di căn trung bình là 1,13 hạch, số hạch nách di căn ít nhất là 0 hạch và nhiều nhất là 10 hạch. Có 7 bệnh nhân u T1 nhưng đã có di căn hạch nách, tuy nhiên có 2 bệnh nhân u có kích thước lớn T3 nhưng chưa di căn hạch nách. Tỷ lệ hạch nách dương tính trong nghiên cứu là 39,7%. Trong nghiên cứu B-31 đối tượng lựa chọn là những bệnh nhân có hạch nách dương tính, trong nghiên cứu N9831 tỷ lệ bệnh nhân di căn hạch nách chiếm 84,6% và 86,3% tương ứng ở nhóm chứng và nhóm điều trị với trastuzumab. Nghiên cứu HERA, tỷ lệ bệnh nhân có hạch nách dương tính là 57%, âm tính là 32% và có 11% không đánh giá tình trạng hạch do bệnh nhân được điều trị hóa trị bổ trợ trước. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ giai đoạn T2N0 chiếm tỷ lệ cao với 57,1%. Giai đoạn II chiếm 84,1% và giai đoạn III chỉ chiếm 15,9%. Như vậy trong nghiên cứu của chúng tôi, đối tượng được lựa chọn điều trị có giai đoạn bệnh sớm hơn tất cả các nghiên cứu của các tác giả nước ngoài vì trong các nghiên cứu này tác giả chủ yếu chọn những bệnh nhân có hạch dương tính. 4.2. Kết quả điều trị 4.2.1. Kết quả sống thêm không bệnh Trong số 63 bệnh nhân nghiên cứu, tính đến thời điểm tháng 2 năm 2016 có 5 bệnh nhân tái phát. Bệnh nhân được điều trị đầu tiên tháng 1 năm 2009, với thời gian theo dõi gần 85 tháng. Tuy nhiên, phần lớn bệnh nhân trong nhiên cứu được điều trị trong 3 năm 2011, 2012, và 2013. Trung vị thời gian sống thêm không bệnh (DFS) ước tính theo Kaplan Meier là 67,7 tháng (95% CI 63,3-72,1). Tỷ lệ sống thêm không bệnh 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm tương ứng là: 100%; 98,4%; 95,2%; 92,1%; 92,1%. Bệnh nhân đầu tiên tái phát sau điều trị 40 tháng, là bệnh nhân đầu tiên tham gia nghiên cứu. Đây là bệnh nhân trẻ 36 tuổi, được chẩn đoán K vú trái và được phẫu thuật bảo tồn. Giai đoạn sau mổ pT2N2M0 (giai đoạn III), giải phẫu bệnh UTBM thể ống xâm nhập độ 3, 4/15 hạch
16 nách di căn. Thụ thể ER (+) 40%, PR (+) 10%. Sau điều trị hóa chất bổ trợ AC-TH bệnh nhân được xạ trị tuyến vú trái tổng liều 66Gy. Bệnh nhân được điều trị nội tiết zoladex + tamoxifen sau đó. Tháng 5/2012 bệnh tái phát tại chỗ vú trái, bệnh nhân được phẫu thuật cắt tuyến vú trái, xét nghiệm lại bệnh phẩm u sau mổ TTNT âm tính, Her 2 neu dương tính IHC (3+). Sau phẫu thuật Patey bệnh nhân được theo dõi đơn thuần (bệnh nhân không đồng ý điều trị toàn thân tiếp). Bệnh tiến triển di căn hạch cảnh trái sau 5 tháng tái phát tại chỗ vú. Chúng tôi tiến hành điều trị hóa chất trastuzumab-paclitaxel x 6 chu kỳ, bệnh đáp ứng hoàn toàn tại hạch và không xuất hiện tổn thương mới. Bệnh nhân tiếp tục duy trì trastuzumab chu kỳ 3 tuần cho đến nay (51 đợt trastuzumab) trong tình trạng “không bệnh” và chức năng tim được kiểm tra thường xuyên 3 tháng/lần đều bình thường, bệnh nhân không có biểu hiện rối loạn nhịp tim trong suốt quá trình điều trị. Mặc dù đề cương được thông qua tháng 10 năm 2012, tuy nhiên với mong muốn được thực hiện đề tài này tôi đã chủ động điều trị và theo dõi bệnh nhân đầu tiên từ năm 2009, số lượng các bệnh nhân được điều trị với trastuzumab không nhiều do kinh phí điều trị lớn, khi có bệnh nhân UTV có Her 2 neu dương tính, chúng tôi đều giải thích phác đồ điều trị khuyến cáo có trastuzumab và bệnh nhân tùy điều kiện của mình để đưa ra quyết định có điều trị bổ trợ với trastuzumab hay không. Chính vì việc điều trị phụ thuộc vào quyết định của bệnh nhân như vậy nên chúng tôi không thể tiến hành nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm đối chứng (AC-T). Hồi cứu lịch sử, tác giả Đ.T.K. Anh (2008) đã tiến hành nghiên cứu kết quả điều trị và đánh giá độc tính của phác đồ bổ trợ AC-T trên bệnh nhân UTV giai đoạn II, III với tình trạng Her 2 neu bất kỳ. Nghiên cứu này có 54 bệnh nhân, trong đó 42,5% bệnh nhân ở giai đoạn II; 57,5% bệnh nhân ở giai đoạn III. Tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm tương ứng là 90,6%; 79,1%; 77%; 73,4%. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm tương ứng là 98,1%; 94,3%; 87,8%; 84,1%. Tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ thấp hơn kết quả của chúng tôi tuy nhiên giai đoạn bệnh trong nghiên cứu của Đ.T.K. Anh muộn hơn trong nghiên cứu của chúng tôi. T.V. Thuấn nghiên cứu đánh giá hiệu quả của hai nhóm điều trị song song (không ngẫu nhiên) phác đồ AC-T và AC-TH cho bệnh nhân UTV giai đoạn II, III có Her 2 neu dương tính. Với thời gian theo dõi trung bình 28,2 tháng, kết quả bước đầu ghi nhận ở nhóm chứng có 2 bệnh nhân tái phát, ở nhóm điều trị với trastuzumab chưa có bệnh nhân nào tái phát.
17 Trong nghiên cứu BCIRG 006, báo cáo cập nhật năm 2011 với thời gian theo dõi trung bình 65 tháng, thời gian sống thêm không bệnh 5 năm ở nhóm điều trị bổ trợ AC+T/AC-TH/TCH tương ứng là 75%/84%/81%. Sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh ở hai nhóm được điều trị với trastuzumab so với nhóm không có trastuzumab (AC-T) rất có ý nghĩa thống kê (HR cho nhóm AC-TH là 0,64; p < 0,001, HR cho nhóm TCH là 0,75; p=0,04). Có sự chênh lệch nhưng không có ý nghĩa thống kê về hiệu quả của phác đồ phác đồ AC-TH so với TCH. Thời gian sống thêm toàn bộ của 3 nhóm AC-T/AC-TH/TCH tương ứng là 87%/92%/91%, sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm có điều trị với trastuzumab và nhóm không điều trị với trastuzumab cũng rất có ý nghĩa thống kê (HR cho nhóm AC-TH là 0,63; p
18 Trong nghiên cứu của chúng tôi có 5 bệnh nhân tái phát, 1 bệnh nhân tái phát tại chỗ, còn lại 4 bệnh nhân tái phát di căn xương, di căn hạch xa ở các vị trí (không phải hạch vùng). Bệnh nhân UTV có Her 2 neu dương tính tái phát di căn được điều trị phối hợp hóa chất và các thuốc hướng Her 2 neu, tỷ lệ đáp ứng của các phác đồ phối hợp dao động khoảng 50-80%. Trong khi đó tỷ lệ đáp ứng với trastuzumab đơn thuần trong một số nghiên cứu từ 12-26%, chính vì vậy không khuyến cáo điều trị trastuzumab đơn thuần ngay từ đầu khi chẩn đoán tái phát di căn. Các bệnh nhân sau khi đạt được đáp ứng sẽ ổn định một thời gian sau đó lại tiến triển, như vậy các tế bào UTV có Her 2 neu dương tính có tỷ lệ nhất định kháng trastuzumab nguyên phát hoặc kháng sau một thời gian duy trì đáp ứng (de novo and acquired resistance). Cơ chế kháng thuốc chưa thực sự được biết rõ và vì vậy cũng chưa tìm được một phương pháp điều trị đặc hiệu cho những bệnh nhân có biểu hiện kháng thuốc. Một số giả thuyết cho rằng cơ chế kháng thuốc liên quan đến những bất thường trên còn đường dẫn truyền tín hiệu PI3K và sự tích lũy p95-HER 2 (phân tử receptor Her 2 neu bị mất amino acid cuối). 4.2.2. Kết quả sống thêm toàn bộ Chúng tôi trực tiếp theo dõi, khám lại tất cả các bệnh nhân, điều trị bệnh nhân khi tái phát theo phác đồ tái phát di căn. Bệnh nhân UTV di căn có Her 2 neu dương tính khuyến cáo dùng liệu pháp hướng Her 2 neu như một phần của điều trị, phần lớn là kết hợp với hóa trị. Tuy nhiên nhưng người bệnh có thụ thể nội tiết dương tính có thể kết hợp với điều trị nội tiết, đặc biệt nếu bệnh tiến triển chậm hoặc không có triệu chứng, hoặc không có di căn tạng. Tính đến thời điểm tháng 2 năm 2016 trong nghiên cứu của chúng tôi có 1 bệnh nhân tử vong. Thời gian sống thêm toàn bộ trung vị ước tính là 83,1 tháng (95% CI 79,5-86,7). Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm tương ứng là: 100%; 100%; 100%; 98,4%; 98,4%. Bệnh nhân tử vong được chẩn đoán UTV trái pT2N1M0, TTNT dương tính. Bệnh nhân tái phát di căn xương sau 32 tháng kể từ ngày phẫu thuật, bệnh nhân từ chối điều trị tiếp với trastuzumab và được điều trị với hóa trị, nội tiết đơn thuần tuy nhiên không đạt được đáp ứng với các đồ điều trị di căn. Bệnh nhân nhân tử vong sau khi tái phát 13 tháng. Hai trong số 5 bệnh nhân tái phát được điều trị lại với trastuzmab phối hợp với hóa chất. Cả hai bệnh nhân này đáp ứng hoàn toàn sau 6 chu kỳ phối hợp hóa chất và hiện tại đang duy trì với trastuzumab đơn thuần. Câu hỏi là thời gian điều trị đến khi nào đối với những bệnh nhân đã đạt được đáp ứng điều trị vì việc duy trì
19 điều trị kéo dài đối với trastuzumab sẽ liên quan đến kinh tế của bệnh nhân, đặc biệt những bệnh nhân này đã trải qua điều trị bổ trợ 1 năm. Câu trả lời là không có khuyến cáo cụ thể về thời gian điều trị như bổ trợ, điều trị đến khi bệnh tiến triển, hoặc độc tính không chấp nhận được hoặc bệnh nhân từ tối điều trị vì bất cứ lý do gì. Theo báo cáo của Arzu Oguz (2015), thời gian bệnh không tiến triển khi duy trì với trastuzumab dao động khá lớn từ 6 tháng đến 9 năm, tác giả ghi nhận một bệnh nhân 46 tuổi, TTNT âm tính, Her 2 neu dương tính di căn gan và xương, đạt được đáp ứng hoàn toàn bước đầu và duy trì trastuzumab với thời gian không tiến đến 9 năm. 4.2.3. Liên quan sống thêm và một số yếu tố Chúng tôi phân tích sống thêm không bệnh với một số yếu tố như tuổi, giai đoạn bệnh, độ mô học cho thấy bệnh nhân trẻ tuổi dưới 40 có tiên lượng xấu hơn bệnh nhân ở lứa tuổi trên 40 với p =0,024, nhóm bệnh nhân trên 40 tuổi có trung vị thời gian sống thêm không bệnh 70 tháng, nhóm bệnh nhân dưới 40 tuổi có trung vị thời gian sống thêm không bệnh 49 tháng. Bệnh nhân giai đoạn III có trung vị thời gian sống thêm không bệnh thấp hơn bệnh nhân ở giai đoạn II với p=0,033, trung vị thời gian sống thêm không bệnh giai đoạn II là 69,3 tháng, trung vị thời gian sống thêm không bệnh giai đoạn III là 41,5 tháng. Trong nghiên cứu phân tích gộp B-31/N9831 (2011) tác giả cho thấy các yếu tố như độ mô học, tình trạng di căn hạch nách, kích thước u có liên quan đến sống thêm. Tuổi không liên quan đến sống thêm trong nghiên cứu này. Với thời gian theo dõi trung bình 8,4 năm, kết quả báo cáo cập nhật hơn (2014) trong phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ. Thời gian sống thêm liên quan có ý nghĩa đến giai đoạn bệnh (số lượng hạch nách di căn và kích thước khối u) với p có ý nghĩa thống kê. Bệnh nhân nhóm từ 60 tuổi trở lên sống thêm thấp hơn ở nhóm dưới 60 tuổi với p có ý nghĩa thống kê cả sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ. Phác đồ điều trị hóa chất paclitaxel hàng tuần tốt hơn mỗi 3 tuần về sống thêm không bệnh nhưng không khác biệt có ý nghĩa thống kê về sống thêm toàn bộ. Bệnh nhân được điều trị với trastuzumab giảm được 42% nguy cơ tái phát và 39% nguy cơ tử vong so với nhóm không được điều trị với trastuzumab với p < 0,001. Với 5 bệnh nhân tái phát, 1 bệnh nhân tử vong trên 63 bệnh nhân nghiên cứu, các sự kiện tái phát còn ít do vậy chúng tôi chưa phân tích được nhiều ảnh hưởng đến kết quả sống thêm liên quan đến một số yếu tố đã được chứng minh trong các nghiên cứu trước đó. Chúng tôi sẽ tiếp tục theo dõi để phân tích các yếu tố liên quan này với thời gian theo dõi
20 dài hơn, nhiều các sự kiện tái phát di căn hơn. 4.3. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị 4.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết Tất cả các bệnh nhân đều hoàn thành 8 chu kỳ hóa chất, không bệnh nhân nào phải ngừng điều trị do độc tính không hồi phục. Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị đủ liều. Trong nghiên cứu của chúng tôi, khi phân tích trên tổng số 504 chu kỳ điều trị của tất cả các bệnh nhân cho thấy chỉ có 13,3% số chu kỳ hạ bạch cầu các mức độ; 17,7% số chu kỳ có hạ bạch cầu đa nhân trung tính các mức độ. Số chu kỳ hạ tiểu cầu ít gặp, chỉ chiếm 1%. Hạ huyết sắc tố gặp trong 22% số các chu kỳ nhưng chủ yếu hạ huyết sắc tố độ 1. Độc tính huyết học chủ yếu gặp trong các chu kỳ AC, bệnh nhân dung nạp thuốc tốt hơn với paclitaxel đơn thuần kết hợp trastuzumab. Tỷ lệ độc tính huyết học trên tổng số chu kỳ thấp như vậy tuy nhiên khi tính tỷ lệ độc tính cao nhất trên mỗi bệnh nhân qua 8 chu kỳ điều trị cho thấy tỷ lệ hạ bạch cầu độ 3; 4 tương ứng là 6,4% và 0%, tỷ lệ hạ bạch cầu đa nhân trung tính độ 3; 4 tương ứng là 15,8% và 7,9%, có 8% bệnh nhân hạ bạch cầu có sốt và 4,8% bệnh nhân hạ huyết sắc tố độ 3. Kết quả về độc tính tương tự như trong nghiên cứu của Đ.T.K. Anh (2008) khi đánh giá kết quả phác đồ AC-T trong điều trị bổ trợ trên 54 bệnh nhân UTV giai đoạn II, III. Các nghiên cứu B-31/N9831 không báo cáo, bàn luận nhiều đến tác dụng không mong muốn của phác đồ ngoại trừ độc tính tim mạch, các nghiên cứu này chỉ đưa ra kết luận trastuzumab không làm tăng thêm các độc tính của phác đồ hóa chất, ghi nhận một số trường hợp hiếm gặp viêm phổi kẽ ở nhóm bệnh nhân có điều trị với trastuzumab. 4.3.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết Độc tính ngoài hệ tạo huyết chủ yếu được ghi nhận như độc tính gan, thận, nôn, buồn nôn, rối loạn tiêu hóa, rối loạn thần kinh ngoại vi. Nôn, buồn nôn viêm miệng thường gặp hơn khi điều trị phác đồ AC, độc tính tiêu chảy ít gặp và có thể xảy ra khi điều trị với AC hoặc paclitaxel. Phù ngoại vi, đau cơ, rối loạn thần kinh ngoại vi bắt đầu xuất hiện nhiều hơn ở các chu kỳ điều trị với paclitaxel, bệnh nhân có cảm giác phù mặt, tay chân to lên, tăng cân trong quá trình điều trị. Cảm giác tê bì đầu ngón tay, chân thường gặp nhưng ở mức độ nhẹ, nặng hơn ở các chu kỳ sau, thường tạo cho bệnh nhân cảm giác không thoải mái tuy nhiên không hạn chế vận động. Phản ứng nhẹ với trastuzumab gặp ở 1 bệnh nhân trong chu kì truyền đầu tiên, bệnh nhân có biểu hiện nóng bừng mặt, cảm giác hồi hộp, khó thở, mạch, huyết áp bình thường, bệnh nhân được xử trí