Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Y học: Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất

Chia sẻ: Hoa La Hoa | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:14

Thêm vào BST

Báo xấu

64
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất”, chuyên ngành Dịch tễ học do Bùi Đức Nguyên thực hiện nhằm mục tiêu đánh giá tính an toàn của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuấtl; đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất; xác định liều dùng và lịch sử dụng thích hợp. Sau đây là bản tóm tắt của luận án.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Y học: Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ Công trình được hoàn thành tại VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương .......................*.......................... Người hướng dẫn khoa học: BÙI ĐỨC NGUYÊN 1. PGS.TS. Nguyễn Đăng Hiền 2. GS.TS. Đặng Đức Anh Phản biện 1: ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN VÀ TÍNH SINH MIỄN DỊCH Phản biện 2: CỦA VẮC XIN ROTAVIN-M1 DO VIỆT NAM SẢN XUẤT Phản biện 3: Chuyên ngành: Dịch tễ học Mã số: 62.72.01.17 Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Viện họp tại Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương. Vào hồi.....giờ, ngày...... tháng..... năm 20.... TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Có thể tìm hiểu luận án tại: 1. Thư viện quốc gia 2. Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương HÀ NỘI - 2014
DANH MụC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG Bố CÁC CHỮ VIẾT TẮT LIÊN QUAN ĐếN LUậN ÁN CDC Centers for Disease Control and Trung tâm Kiểm soát và 1. Bùi Đức Nguyên, Nguyễn Vân Trang, Vũ Đình Thiểm, Lê Thị Prevention phòng ngừa bệnh tật Hoa Luân, Nguyễn Đăng Hiền, Đặng Đức Anh (2012), "Đáp ứng miễn Kỳ dịch sau 1 năm ở trẻ uống vắc xin rotavin-M1 và mối liên hệ với FFU Fluorescent focus-forming unit Đơn vị huỳnh quang tình trạng nhiễm rotavirus", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXII, số GMT Hiệu giá kháng thể trung 6 (133), tr. 134 - 141. bình nhân 2. Bùi Đức Nguyên, Nguyễn Vân Trang, Nguyễn Đăng Hiền, Đặng IgA Imuno Globulin A Kháng thể IgA Đức Anh (2013), "Mức độ biến đổi khác nhau trong gen VP7 của IgG Imuno globulin G Kháng thể IgG các chủng vi rút rota lưu hành phổ biến ở Việt Nam trong giai NIHE National Institue of Hygiene Viện vệ sinh Dịch tễ đoạn 1998 - 2012", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXIII, số 7 and Epidemiology Trung ương (143), tr. 39 - 47. OD Optical Density Mật độ quang 3. Nguyễn Đăng Hiền, Bùi Đức Nguyên, Trần Bích Hạnh, Lê Thị Luân POLYVAC Center for Research and Trung tâm Nghiên cứu, (2010), "Tính ổn định nhiệt vắc xin Rotavin-M1 sản xuất tại Việt Production of Vaccines and sản xuất Vắc xin và Sinh Nam", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XX, số 5 (113), tr. 19 - 22. Biologicals phẩm y tế 4. Nguyễn Đăng Hiền, Nguyễn Thị Mai Hương, Bùi Đức Nguyên, RT-PCR Reverse Transcription Phản ứng khuếch đại Đặng Đức Anh, Lê Thị Luân (2010), "Giám sát chủng virut Rota polymerase chain reaction chuỗi gen sao chép ngược gây bệnh viêm dạ dày ruột cấp tính ở trẻ em dưới 5 tuổi năm RV Rotavirus Virút Rota 2008", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XX, số 5 (113), tr. 23 - 28. SGOT Serum Glutamat Oxalacetat Men gan SGOT 5. Vũ Đình Thiểm, Nguyễn Vân Trang, Nguyễn Thị Hiền Anh, Lê Huy Transaminase Hoàng, Nguyễn Đăng Hiền, Lê Thị Luân, Tống Thiện Anh, Nguyễn SGPT Serum Glutanric Pyruvic Men gan SGPT Văn Mão, Nguyễn Văn Thơm, Trần Văn Dịu, Bùi Đức Nguyên, Vũ Transaminase Thị Bích Hậu, Lê Thị Hồng Nhung, Lê Thị Kim Anh, Ngô Thị Thanh TCID50 Tissue culture infectous dose Liều gây nhiễm 50% tổ Hoa, Nguyễn Anh Tuấn và Đặng Đức Anh (2011), "Tính an toàn của 50% chức vắc xin Rotavin-M1 trên trẻ 6 đến 12 tuần tuổi ở Phú Thọ và Thái TCMR Tiêm chủng mở rộng Bình", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXI, số 2 (120), tr. 99 - 111. TĐLS Thực địa lâm sàng 6. Nguyễn Vân Trang, Vũ Đình Thiểm, Nguyễn Thị Hiền Anh, Lê Huy VP Virus protein Hoàng, Nguyễn Đăng Hiền, Lê Thị Luân, Nguyễn Văn Mão, Nguyễn Văn Thơm, Trần Văn Dịu, Bùi Đức Nguyên, Vũ Thị Bích Hậu, Lê Thị Hồng Nhung, Lê Thị Kim Anh, Ngô Thị Thanh Hoa, Nguyễn Anh Tuấn và Đặng Đức Anh (2011), "Tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 trên trẻ 6 đến 12 tuần tuổi ở Phú Thọ và Thái Bình", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXI, số 2 (120), tr. 112 – 123.
1 2 ĐẶT VẤN ĐỀ * Cấu trúc luận án Luận án gồm 126 trang, 4 chương: Đặt vấn đề - 2 trang, chương 1: Bệnh tiêu chảy do virút Rota là căn bệnh viêm dạ dày ruột cấp tính Tổng quan - 41 trang, chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu phổ biến ở trẻ em trên toàn thế giới. Ở các nước phát triển có 35 - 52% - 20 trang, chương 3: Kết quả - 50 trang, chương 4: bàn luận - 11 trang, trẻ em bị tiêu chảy cấp là do virút Rota. Ở các nước đang phát triển, tỷ kết luận – trang, kiến nghị - 1 trang. Luận án có 28 bảng, 29 biểu đồ, 15 lệ tử vong ở trẻ em do tiêu chảy chiếm 1/3 tổng số tử vong vì mọi hình và 2 đồ thị, 138 tài liệu tham khảo trong và ngoài nước. nguyên nhân, trong đó tỷ lệ tử vong do tiêu chảy liên quan đến virút Rota chiếm khoảng 20 – 40%. Hàng năm, trên thế giới có khoảng trên 600 nghìn trẻ chết vì tiêu chảy do virút Rota, chiếm 5% số ca chết vì CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN mọi nguyên nhân ở trẻ em dưới 5 tuổi. 1.1. Virút Rota Tại Việt Nam, hàng năm tỷ lệ mắc tiêu chảy do virút Rota chiếm RV được chia thành 7 nhóm ; A, B, C, D, E, F và G, trong đó chỉ trên 50% trong tổng số trẻ em dưới 5 tuổi bị tiêu chảy vào điều trị tại có nhóm A, B, C gây bệnh cho cả người và động vật. Nhóm D, E, F, G một số Bệnh viện Nhi lớn của Việt Nam. Biện pháp phòng bệnh hiệu quả chỉ thấy ở động vật. Nhóm A hay gặp nhất, gây ra hầu hết các vụ dịch nhất hiện nay là sử dụng vắc xin. tiêu chảy nặng ở trẻ em. Nhóm B thường gây ra những vụ dịch tiêu Từ thực tế đó, POLYVAC được Bộ Y tế giao nhiệm vụ nghiên cứu chảy nặng trên người lớn. sản xuất vắc xin Rota nhằm chủ động nguồn vắc xin cho nhu cầu trong Phân loại RV dựa trên cùng một lúc VP4 (týp huyết thanh P) và nước. Thông qua đề tài nghiên cứu qui trình công nghệ sản xuất vắc xin VP7 (týp huyết thanh G). Có rất nhiều chủng RV của người khác nhau Rota tại Việt Nam, để triển khai bước tiếp theo nhằm tiến tới xin cấp bởi khả năng kết hợp của các genotype G (14 chủng) và P (21 chủng). đăng ký sử dụng vắc xin Rota tại Việt Nam, chúng tôi đã sử dụng sản Các kết hợp G và P thường gặp là G1P[8], G3P[8], G4P[8], G2P[4]. phẩm của đề tài cấp nhà nước nói trên là các loạt vắc xin Rotavin-M1 Đây là một thuận lợi cho mục đích phát triển vắc xin. đã được đánh giá trong phòng thí nghiệm và tiền lâm sàng và được Viện Ở Việt Nam theo nghiên cứu dịch tễ học phân tử RV trên trẻ em Kiểm định Quốc gia Vắc xin và Sinh phẩm Y tế cấp giấy chứng nhận dưới 5 tuổi nhập viện do tiêu chảy từ năm 2000 – 2003 cho thấy chủng chất lượng để tiến hành đề tài: “Đánh giá tính an toàn và tính sinh G1P [8] chiếm đa số. ngoài ra có một tỷ lệ nhỏ các chủng G1P [4], G2P miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất”. [4], G4P [8], G4P [6],….. . Mục tiêu của luận án: 1.3. Tình hình nghiên cứu sản xuất vắc xin Rota trên thế giới 1. Đánh giá tính an toàn của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất 1.3.1. Vắc xin đơn giá 2. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Ứng cử viên vắc xin RV đầu tiên là các vắc xin đơn giá Nam sản xuất. "Monovalent vaccines" sử dụng chủng RV WC3 và RIT4237 được phân 3. Xác định liều dùng và lịch sử dụng thích hợp. lập từ bò hoặc chủng RRV được phân lập từ khỉ Rhesus. Tuy nhiên, những * Ý nghĩa và các đóng góp mới của luận án vắc xin này không còn được sử dụng do có sự khác nhau lớn về hiệu lực - Với bộ số liệu hoàn chỉnh về tính an toàn, tính sinh miễn dịch và xác vắc xin giữa các nước có thử nghiệm vắc xin. định liều dùng và lịch sử dụng thích hợp của vắc xinh Rotavin M1 Tại Viện Sinh phẩm Lan Châu Trung Quốc, bác sĩ Bai đã sản xuất - Kết quả của đề tài là bằng chứng quan trọng giúp cho các cơ quan vắc xin từ chủng virút Rota gây tiêu chảy cho cừu (LLR). LLR là vắc quản lý cấp giấy phép lưu hành cho vắc xin Rotavin M1 và đưa vào xin sống, uống, đơn týp, virút Rota nhóm A, phân týp I, G10P[12]. Hiện sử dụng phục vụ nhu cầu phòng chống bệnh cho nhân dân. nay vắc xin này đang được sử dụng rộng rãi trên toàn nước Trung Quốc. - Rotavin M1 là vắc xin phòng bệnh tiêu chảy do virút Rota đầu tiên Vắc xin dòng sơ sinh, chủng này là chủng virút Rota người Việt Nam sản xuất với giá thành thấp hơn vắc xin nhập ngoại và dễ (G3P[6]) trẻ được dùng vắc xin ở 3, 5, 7 tháng tuổi với liều gây nhiễm dàng đưa vắc xin vào chương trình tiêm chủng mở rộng, nhằm chủ 6x105FFU/ liều. động nguồn cung cấp cho nhu cầu trong nước.
3 4 Vắc xin của hãng Glaxo Smith Kline(Rotarix) CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU - Rotarix là vắc xin sống giảm độc lực được sử dụng 2 liều, có nguồn gốc từ 1 chủng virút Rota người G1P[8]. Kết quả thử nghiệm cho 2.1. Đối tượng, phương pháp nghiên cứu thấy khoảng 73% phòng được viêm dạ dày ruột do bất kỳ týp RV nào 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu và > 90% chống lại nhiễm cấp tính do RV. Vắc xin này thẩm định an toàn và hiệu lực - Giai đoạn 1: 30 người lớn, khỏe mạnh, tình nguyện, ở huyện 1.3.2. Vắc xin đa giá Thanh Sơn, Phú Thọ, gồm 12 nam và 18 nữ, tuổi từ 19 – 30. Thời gian Rota Shield là vắc xin tứ liên "Tetravalent vaccines ", là vắc xin thực hiện từ 16/08/2009 – 11/10/2009. sống giảm độc lực uống được sản xuất từ chủng virút Rota ở khỉ Rherus - Giai đoạn 2: 200 trẻ em khỏe mạnh, gồm 119 bé trai và 81 bé gái, (RRV - TV). Các thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em tại Bắc Mỹ, Nam Mỹ tuổi từ 6-12 tuần, ở huyện Thanh Sơn, tỉnh Phú Thọ. Thời gian thực và Châu Âu cho thấy RotaShield là vắc xin an toàn và rất hiệu quả, và hiện từ tháng 10/2009 đến tháng 3/2010. vắc xin này đã được cấp phép tháng 10 năm 1998 tại Mỹ, vắc xin này bị - Giai đoạn 3: 799 trẻ khỏe mạnh từ 6-12 tuần tuổi tại huyện Thanh đình chỉ sử dụng vì có liên quan đến tăng nguy cơ lồng ruột sau 3 tuần Sơn của tỉnh Phú Thọ và thành phố Thái Bình. Thời gian thực hiện sử dụng liều đầu tiên với tỷ lệ ước tính 1/10.000 trẻ. tháng 5-8/2010 Vắc xin RotaTeq: tạo ra khả năng phòng chống bệnh rất tốt (70%) Đối tượng nghiên cứu đáp ứng đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ. và phòng bệnh tiêu chảy cấp nặng (95-100%). Vắc xin này là vắc xin 5 týp 2.3 Phương pháp nghiên cứu phối hợp chủng của người (G1,G2,G3,G4 và P[8]) và chủng của bò 2.3.1. Phương pháp nghiên cứu giai đoạn 1: (WC3). Sử dụng theo 2 lịch uống sau: 2,4,6 tháng tuổi và 2, 3, 4 tháng tuổi. Là nghiên cứu mở, không đối chứng 1.4. Nghiên cứu sản xuất vắc xin Rota ở Việt Nam POLYVAC là cơ sở đầu tiên, duy nhất tiến hành nghiên cứu và sản xuất VX Rota ở Việt Nam. Tên hệ thống chủng: Chủng virút Rota gốc týp G1P[8] (KH0118), chủng giống gốc G1P[8]-MS(KH0118), chủng sản xuất G1P[8]-WS(KH0118). 1.6. Các vấn đề cần lưu ý trong thử nghiệm vắc xin trên người Để có một vắc xin được phép sử dụng trên thị trường cũng phải trải qua các giai đoạn thử nghiệm trên động vật và trên người (Hình 1.6). Hình 2.2. Sơ đồ uống vắc xin và lấy mẫu theo dõi an toàn giai đoạn 1 2.3.2. Phương pháp nghiên cứu giai đoạn 2. Giai đoạn 2 được thiết kế nghiên cứu mù có đối chứng. 200 trẻ được phân bổ ngẫu nhiên và đồng đều vào 5 nhóm nghiên cứu ký hiệu B, C, E, N, R với số lượng bằng nhau 40 trẻ/nhóm. Phương pháp đánh giá tính an toàn và đáp ứng miễn dịch của vắc xin thử nghiệm dựa trên phân tích thống kê bằng cách so sánh tỉ lệ trẻ bị phản ứng phụ, chuyển đổi kháng thể. So sánh tỷ lệ đáp ứng miễn dịch giữa các nhóm nghiên cứu và với nhóm đối chứng. Lịch và liều của nhóm có tỷ lệ đáp ứng miễn dịch cao nhất sẽ được chọn để thực hiện giai đoạn 3. Hình 1.6. Tóm tắt các giai đoạn thử nghiệm vắc xin
5 6 2.3.3 Phương pháp nghiên cứu giai đoạn 3 Có 1 đối tượng có biểu hiện đau bụng không liên tục trong 7 ngày Giai đoạn 3 được thiết kế nghiên cứu mù có đối chứng thực hiện (ngày thứ 4, ngày thứ 7, 8 và ngày 10). 1 đối tượng có biểu hiện đau tại 2 địa điểm Thanh Sơn tỉnh Phú Thọ và Thành phố Thái Bình. bụng trong 3 ngày (từ ngày 13-15). Nhưng tất cả đều trở lại bình thường Như vậy ở cả 2 địa điểm, trong số 1206 trẻ trong lứa tuổi từ 6-12 mà không phải can thiệp gì về y tế. tuần, chúng tôi chọn được 799 trẻ tham gia nghiên cứu với sự đồng ý 3.1.2. Kết quả nghiên cứu tính an toàn trên trẻ em của cha, mẹ hoặc người bảo trợ. 3.1.2.1 Kết quả tính an toàn trên trẻ em ở giai đoạn 2 6 Số lượng hồng cầu 5 (10e6/ul) 4 M1 3 M2 2 M3 1 0 Hình 2.9. Sơ đồ uống vắc xin và lấy mẫu xét nghiệm giai đoạn 3 E:Rotarix B: 2liều, C: 3 liều, N: 3 liều, R: 2 liều, 1x10e6 1x10e6 2x10e6 2x10e6 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nhóm Biểu đồ 3.2. Chỉ số hồng cầu ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin 3.1. Kết quả nghiên cứu tính an toàn ở các nhóm khác nhau 3.1.1. Tính an toàn trên người trưởng thành Trong 2 đối tượng có biểu hiện sốt nhẹ (38oC-38,5oC), một đối Ghi chú: đường kẻ: ngưỡng hồng cầu của trẻ khoẻ mạnh. tượng bị cảm cúm và sốt vào ngày thứ 20 và 21, sau 2 ngày thì khỏi. Một đối tượng khác bị cảm vào ngày thứ 25 với biểu hiện sốt nhẹ Số lượng bạch cầu 14 (38oC), sau 2 ngày thì khỏi. Có một đối tượng bị sốt (39,2oC) ở ngày 12 thứ 9 và 10 sau khi uống vắc xin. (10e3/ul) 10 M1 8 Bảng 3.4. Tỷ lệ có những triệu chứng đáng chú ý trong vòng 30 M2 6 ngày sau mỗi liều vắc xin 4 M3 Sau liều 1 Sau liều 1 (từ Sau liều 2 (từ Sau liều 2 (từ 2 Triệu chứng (từ ngày 1-10) ngày 11-30) ngày 1-10) ngày 11-30) 0 Tiêu chảy 0 0 0 0 E:Rotarix B: 2liều, C: 3 liều, N: 3 liều, R: 2 liều, Khó chịu 0 0 0 0 1x10e6 1x10e6 2x10e6 2x10e6 Ăn không ngon 0 0 0 0 Biểu đồ 3.3. Chỉ số bạch cầu ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin Nhóm Nôn 0 0 0 0 Ghi chú: đường kẻ: ngưỡng bạch cầu của trẻ khoẻ mạnh Đau bụng 1 1 0 0
7 8 600 Số lượng tiểu cầu 4 Nồng độ ure (mmol/L) 500 3.5 (10e3/ul) 400 3 M1 2.5 M1 300 M2 2 M2 200 M3 1.5 M3 100 1 0.5 0 0 E:Rotarix B: 2liều, C: 3 liều, N: 3 liều, R: 2 liều, E:Rotarix B: 2liều, C: 3 liều, N: 3 liều, R: 2 liều, 1x10e6 1x10e6 2x10e6 2x10e6 1x10e6 1x10e6 2x10e6 2x10e6 Nhóm Biểu đồ 3.7. Nồng độ urê trong huyết thanh trẻ truớc và sau khi uống Biểu đồ 3.4. Chỉ số tiểu cầu ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin vắc xin Ghi chú: đường kẻ: ngưỡng tiểu cầu của trẻ khoẻ mạnh 80 Ghi chú: đường kẻ biểu hiện ngưỡng nồng độ urê của trẻ khoẻ mạnh 70 dưới 6 tháng tuổi. Nồng độ SGOT (IU/ml) 60 M1 Chú thích cho biểu đồ 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7 50 40 M2 - M1: mẫu máu trước khi uống vắc xin M3 30 - M2:mẫu máu 1 tháng sau khi uống liều 2 (nhóm B, E và R) và 20 10 trước khi uống liều 3 (nhóm C và N). 0 E:Rotarix B: 2liều, 1x10e6 C: 3 liều, N: 3 liều, R: 2 liều, - M3: mẫu máu 1 tháng sau liều 3 (nhóm C và N) 1x10e6 2x10e6 2x10e6 Nhóm Số lượng hồng cầu và bạch cầu ở trẻ đều tăng đáng kể sau các Biểu đồ 3.5. Nồng độ SGOT trước và sau khi uống vắc xin liều ở tất cả các nhóm, nhưng vẫn trong khoảng cho phép của trẻ bình thường, số lượng tiểu cầu tăng sau liều 1 và giữ nguyên sau 2-3 Ghi chú: đường kẻ biểu hiện ngưỡng SGOT của trẻ khoẻ mạnh dưới 6 liều vắc xin. tháng tuổi Nồng độ SGOT tăng đều ở các nhóm sau 2 liều vắc xin, nhưng sự 70 tăng lên của SGOT sau khi uống vắc xin không có ý nghĩa thống kê Nồng độ SGPT (IU/ml) 60 50 (p>0,05). Nồng độ SGPT tăng đáng kể ở nhóm E (Rotarix) và C (Rotavin) 40 M1 sau khi uống 2 liều vắc xin (p
9 10 Các triệu chứng không mong muốn sau liều 2 và 3 ở các nhóm vắc xin tỷ lệ trẻ có triệu chứng (%) 40 Sau liều 2, trong vòng 7 ngày, tỷ lệ trẻ bị sốt và nôn đều dưới 5% 35 (1-2 trẻ) và không có sự khác biệt giữa các nhóm, các phản ứng khác 30 cũng xảy ra không đáng kể. Tương tự như sau liều 1, dưới 17,5% trẻ 25 Sốt sốt trong khoảng thời gian từ ngày thứ 8 đến ngày 30, tuy nhiên, 20 nôn không có sự khác biệt giữa các nhóm uống 2 loại vắc xin. Trong thời 15 Tiêu chảy gian này, có 3 trẻ tiêu chảy ở cả nhóm uống Rotarix và 1 trẻ ở mỗi 10 5 nhóm uống Rotavin. Ngoài hiện tượng trẻ quấy khóc diễn ra đồng 0 đều giữa các nhóm, các triệu chứng khác đều không đáng kể và E:Rotarix B: 2liều, C: 3 liều, N: 3 liều, R: 2 liều, không liên quan đến vắc xin thử nghiệm. 1x10e6 1x10e6 10e6,3 2x10e6,3 Sau liều 3, có 1 trẻ ở mỗi nhóm C và N bị tiêu chảy và 2 trẻ ở nhóm N bị sốt trong vòng 7 ngày sau khi uống. Các triệu chứng khác không đáng 40 kể. Tương tự như sau liều 1 và 2, vẫn có 5-17,5% trẻ sốt trong khoàng 8-30 ngày sau khi uống vắc xin (biểu đồ 3.13), tuy nhiên, không liên quan đến tỷ lệ trẻ có triệu chứng (%) 35 Buồn nôn 30 vắc xin. Ngoài những triệu chứng quấy khóc và ho, không có triệu chứng Chán ăn 25 Đau bụng khác xảy ra ở nhóm uống Rotavin, còn nhóm uống Rotarix vẫn có các triệu 20 Quấy khóc chứng như chán ăn, đau bụng, tuy nhiên, tỷ lệ thấp, không đáng kể. 15 Ho 40 tỷ lệ trẻ có triệu chứng (%) 10 Dị ứng 35 5 30 Sốt 25 0 Nôn 20 E:Rotarix B: 2liều, C: 3 liều, N: 3 liều, R: 2 liều, Tiêu chảy 15 1x10e6 1x10e6 10e6,3 2x10e6,3 10 5 Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ trẻ có các biểu hiện không mong muốn trong vòng 0 E:Rotarix B: 2liều, C: 3 liều, N: 3 liều, R: 2 liều, 7 ngày sau liều 1 ở các nhóm nghiên cứu 1x10e6 1x10e6 10e6,3 2x10e6,3 40 Trong vòng 7 ngày sau liều 1, có 1 trẻ ở mỗi nhóm E, N và R bị sốt tỷ lệ trẻ có triệu chứng (%) 35 (2,5%). Trong thời gian này có 3 trẻ ở nhóm C, 3 trẻ ở nhóm R, 1 trẻ ở 30 Buồn nôn nhóm N và 1 trẻ nhóm E bị tiêu chảy, tương ứng với tỷ lệ là 7,5: 7,5 : 2,5 và 25 Chán ăn 20 Đau bụng 2,5% và không có sự khác biệt giữa trẻ tiêu chảy ở các nhóm. Các triệu chứng 15 Quấy khóc khác đều không đáng kể (dưới 15%) và không có sự khác nhau giữa các nhóm 10 Ho Dị ứng uống Rotavin và Rotarix cũng như giữa các nhóm Rotavin với nhau. 5 0 Từ ngày thứ 8-30 sau liều 1 của vắc xin, tỷ lệ trẻ sốt tăng lên (15- E:Rotarix B: 2liều, C: 3 liều, N: 3 liều, R: 2 liều, 1x10e6 1x10e6 10e6,3 2x10e6,3 17,5%), nhưng tỷ lệ này không khác biệt giữa nhóm trẻ uống Rotarix và các nhóm khác uống Rotavin. Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ trẻ có triệu chứng không mong muốn trong vòng 1 - 7 ngày sau khi uống liều 2
11 12 tỷ lệ trẻ có triệu chứng (%) 40 Bảng 3.10. Trường hợp tiêu chảy có RV trong phân sau khi uống 35 vắc xin liều 2 ở các nhóm theo liều uống 30 25 Sốt Số ca tiêu chảy Nôn 20 Số mẫu dương Số mẫu dương Tiêu chảy Ngày Ngày 15 Nhóm N tính với RV- tính với RV- 1-7 8-30 10 vắc xin vắc xin 5 E 40 1 0 3 0 0 B(2 liều, C: 3liều, 1x10e6 N: 3 liều, 2x10e6 40 0 0 1 0 106FFU) 40 C (3 liều, 40 0 0 1 0 tỷ lệ trẻ có triệu chứng (%) 35 106FFU) 30 Buồn nôn N (3 liều, 25 Chán ăn 40 1 1 1 0 106,3FFU) 20 Đau bụng Quấy khóc R(2 liều, 15 40 0 0 0 0 Ho 106,3FFU) 10 Dị ứng 5 3.1.2.2 Tính an toàn trên trẻ em ở giai đoạn 3 0 C: 3liều, 1x10e6 N: 3 liều, 2x10e6 Tổng hợp cả 2 địa điểm nghiên cứu trong vòng 30 ngày sau mỗi Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ trẻ có các triệu chứng không mong muốn trong liều, có thể kết luận rằng các triệu chứng không mong muốn không khác vòng 7 ngày sau liều 3 nhau giữa nhóm trẻ uống vắc xin và giả dược. Kết quả về các triệu chứng không mong muốn trên cho thấy vắc Thái Bình +Thanh Sơn (30ngày) xin Rotavin-M1 có tính an toàn khi sử dụng trên nhóm đối tượng trẻ từ 25 6 tuần tuổi- 6 tháng tuổi, không gây đáng kể tiêu chảy, sốt, nôn,không có phản ứng tại chỗ và các phản ứng phụ toàn thân như buồn nôn, khó % trẻ có triệu chứng 20 chịu, chán ăn sau mỗi liều. Vắc xin-liều 1 15 Vắc xin-liều 2 3.1.2.1.4 Tỷ lệ trẻ tiêu chảy trong thời gian theo dõi Giả dược-Liều 1 10 Giả dược-liều 2 Sau liều 1, không có sự khác nhau giữa tỷ lệ trẻ bị tiêu chảy trong 30 ngày sau liều 1 giữa nhóm uống Rotavin (106 và 106,3FFU) so với 5 nhóm uống Rotarix. Hai ca tiêu chảy ở 7 ngày đầu sau liều 1 của 2 0 nhóm uống 106,3FFU có RV chủng vắc xin trong phân; từ ngày 8-30, có Bất kỳ Sốt Nôn Tiêu Đau Chán Quấy Ho Dị ứng chảy bụng ăn, bỏ khóc 1 trong 4 trường hợp tiêu chảy của nhóm N có RV chủng vắc xin trong bú phân. Nhóm trẻ uống Rotarix chỉ có 1 mẫu là RV chủng vắc xin trong Biểu đồ 3.16. Các triệu chứng không mong muốn ở cả 2 địa điểm phân trẻ tiêu chảy trong 7 ngày đầu. Sau liều 2 và 3, số ca tiêu chảy nghiên cứu trong vòng 30 ngày sau mỗi liều vắc xin/giả dược thấp hơn ở các nhóm. Chỉ có nhóm N có RV chủng vắc xin trong phân của các trường hợp tiêu chảy, tuy nhiên, số ca tiêu chảy thấp.
13 14 3.1.2.2.3. Đặc điểm các trường hợp tiêu chảy ở trẻ trong thời gian Nhóm R có tỷ lệ trẻ có động lực kháng thể IgA cao nhất (72,7%). nghiên cứu Có thể thấy rõ rằng các nhóm trẻ uống vắc xin liều 106,3FFU (nhóm N Trong 4 trường hợp tiêu chảy có RV phân lập được trong phân, có và nhóm R) có tỷ lệ trẻ có chuyển đối kháng thể IgA cao hơn các nhóm 2 trẻ tiêu chảy sau liều 1 và 2 trẻ sau liều 2, có 3 trường hợp đã xác uống liều 106FFU, không kể đó là vắc xin Rotarix hay Rotavin. Mặt định được là chủng G1P[8], chủng vắc xin, phù hợp với thời gian phân khác, khi 2 liều vắc xin dùng cách nhau 2 tháng (nhóm B và nhóm R), lập được virút dưới 1 tuần sau mỗi liều. tỷ lệ này cao hơn so với các nhóm dùng 3 liều vắc xin tương ứng nhưng cách nhau 1 tháng (nhóm C và nhóm N) và cao hơn nhóm Rotarix (cũng Bảng 3.19. Một số đặc điểm lâm sàng trẻ tiêu chảy sử dụng 2 liều vắc xin cách nhau 1 tháng). trong phân có virút Rota 3.2.2. Sự biến đổi hiệu giá IgG trong huyết thanh trẻ trước và sau khi Biểu hiện lâm sàng uống các liều vắc xin ở các nhóm nghiên cứu Trẻ Virút RT- Số ngày Số lần Thời gian tiêu Đau Quấy Nhiệt số Rota PCR sau uống tiêu Nôn Ho Sau 2 liều Sau liều 3 chảy/ chảy bụng khóc độ vắc xin ngày (ngày) 60 54.5 % trẻ có chuyển đối IgG (>=4lần) 52.6 1 Dương G1P 1 ngày 6 6 Không Không 3703 Không Không 50 44.4 41.4 tính [8] sau liều 1 40 36.1 2 Dưong G1P 4 ngày 4 1 Không Không Không Không Không 30 25.6 chuyển đổi IgG tính [8] sau liều 1 3 Dương G1P 7 ngày 5 1 Có có Không Không Không 20 15.4 tính [8] sau liều 2 10 4 Dương *ND 28 ngày 2 3 Không Không 370 Không Không 0 tính sau liều 2 E:Rotarix B:2liều- C:3liều- N:3liều- R:2liều- C:3liều- N:3liều- 1x10e6 1x10e6 2x10e6 2x10e6 1x10e6 2x10e6 * ND: chưa xác định type virút 3.2. Kết quả nghiên cứu liều và lịch sử dụng Biểu đồ 3.19. Tỷ lệ trẻ có chuyển đổi kháng thể RV-IgG trong huyết 3.2.1. Hiệu giá kháng thể IgA ở các nhóm nghiên cứu thanh ở các nhóm nghiên cứu 3500 trước khi uống Hiệu giá trung bình nhân (GMT) 100.0 72.7 sau liều 2 tỷ lệ trẻ có động lực kháng thể IgAsau khi 90.0 3000 sau liều 3 60.5 65.6 80.0 59.0 2500 70.0 55.9 uống vacxin (%) 60.0 2000 50.0 1500 40.0 30.0 1000 20.0 500 10.0 0 0.0 E: ROTARIX B:2LIỀU,10E6 C:3 LIỀU,10E6 N:3 LIỀU,10E6,3 R:2 LIỀU,10E6,3 E:Rotarix B:2liều- C:3liều- N:3liều- R:2liều- Nhóm 1x10e6 1x10e6 2x10e6 2x10e6 Biểu đồ 3.17. Tỷ lệ trẻ có động lực IgA 1 tháng sau liều vắc xin cuối Biểu đồ 3.20. Hiệu giá kháng thể RV-IgG trước và sau khi uống vắc cùng ở các nhóm nghiên cứu xin ở các nhóm nghiên cứu
15 16 Mặc dù hiệu giá kháng thể mẹ truyền cao, vẫn có 25,6%-54,5% trẻ dược tương ứng là 77,3% và 11,1%. Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể trung có chuyển đổi kháng thể IgG sau 2 lần uống vắc xin Rotavin (tương ứng bình ở nhóm trẻ uống vắc xin ở cả hai địa điểm là 80,7%, so với tỷ lệ có với 2 liều 106 và 106,3 FFU). Một lần nữa, có thể thấy rõ 2 liều cách chuyển đổi kháng thể ở nhóm uống giả dược là 13,3%, sự khác biệt này nhau 2 tháng cho tỷ lệ trẻ có động lực IgG và hiệu giá IgG cao hơn so giữa nhóm uống vắc xin và giả dược có ý nghĩa thống kê với p
17 18 với hiệu giá trước khi uống); tại Thái Bình IgA-GMT= 109,1 (tăng 20 lần uống liều 1. Một điểm hạn chế là chưa có khả năng định rõ týp của 2 so với hiệu giá kháng thể trước khi uống) (Bảng 3.26; Biểu đồ 3.24). mẫu dương tính với RV này, tuy nhiên, đây không phải là chủng virút 3.3.4. Phân bố hiệu giá kháng thể IgA trong các đối tượng nghiên cứu vắc xin vì không nhận biết được bằng bộ mồi cho genotype G1 và P[8]. Hơn nữa, virút tìm thấy trong phân vào giai đoạn rất muộn sau khi uống 100,0 vắc xin, cho thấy có khả năng người tình nguyện bị nhiễm virút chủng 86,1 Vắc xin 90,0 Giả dược khác từ môi trường. 80,0 70,0 Trong thử nghiệm giai đoạn 1 này, giống như Rotarix, Rotavin-M1 60,0 không gây tăng men gan 28 ngày sau uống liều 1. Ngay cả với một số Tỷ lệ % 50,0 42,4 đối tượng (n=5) có nồng độ SGOT gan cao (từ 47-50U/L) trước khi 40,0 30,0 uống vắc xin, nồng độ này cũng giảm xuống sau liều 1 (từ 6-29U/L). 17,1 17,7 Việc tăng men gan (trong giới hạn bình thường) đối với mẫu máu sau 20,0 14,3 8,6 5,8 10,0 4,1 1,2 2,9 khi uống liều 2 là do việc lấy mẫu máu phải chuyển xuống buổi chiều 0,0 (học sinh tại các trường dự kỳ thi cả ngày). Có 1 trường hợp men gan =640 Mức hiệu giá kháng thể RV-IgA trước khi uống vắc xin liều 1 là 71U/L và sau khi uống liều 2 là 57U/L. 4.1.2 Tính an toàn trên trẻ em ở giai đoạn 2 Biểu đồ 3.29. Tổng hợp phân bố hiệu giá IgA sau liều 2 tại 2 địa điểm nghiên cứu Rotavin không làm tăng đáng kể nồng độ men gan hay làm thay đổi các chỉ số máu, nồng độ urea trong máu so với Rotarix, giống như Một hình thức khác để đánh giá khả năng sinh miễn dịch của vắc xin là xem xét sự phân bố hiệu giá kháng thể. Vắc xin tạo hiệu giá quan sát về thử nghiệm lâm sang Rotarix trên thế giới. Rotavin cho ít kháng thể IgA đạt 80 hoặc cao hơn trong số 65,8% trẻ ở Thái Bình và phản ứng phụ, các phản ứng như quấy khóc, sốt xảy ra đồng đều ở các 54,5% trẻ ở Thanh Sơn, Phú Thọ. nhóm, có thể do các vắc xin khác mà trẻ đang sử dụng trong chương trình TCMR. Các phản ứng không mong muốn xảy ra chủ yếu sau CHƯƠNG VI: BÀN LUẬN liều 1 và giảm đi sau liều 2 và 3. Những phản ứng này cũng được ghi 4.1. Tính an toàn của vắc xin Rotavin-M1 lại ở các thử nghiệm Rotarix ở nước ta cũng như trên nhiều nước ở 4.1.1.Tính an toàn trên người lớn cả nhóm uống vắc xin và nhóm uống giả dược, cho thấy các phản Trong thử nghiệm giai đoạn I, liều vắc xin dùng cho người lớn ứng này là do sử dụng đồng thời các vắc xin khác ở trẻ. Tại cũng được tăng lên gấp 2 lần so với liều sử dụng ở trẻ em của vắc xin Singapore, tỷ lệ trẻ có triệu chứng sốt trên 38o C sau khi uống đạt tới Rotarix (GSK). Cũng giống như các nghiên cứu khác của vắc xin 25-30% sau mỗi liều vắc xin và không có sự khác nhau giữa nhóm Rotarix (cũng sử dụng chủng virút với genotype G1P[8] như Rotavin- uống vắc xin và nhóm giả dược. M1), vắc xin Rotavin không gây phản ứng không mong muốn sau khi uống (tại chỗ cũng như trong 60 ngày theo dõi). Ở người lớn, có một tỷ Trong nghiên cứu này, chúng tôi không có sự khác nhau về tỷ lệ lệ nhỏ (6,7%) có virút (hoang dại) trong phân ở ngày thứ 10 sau khi trẻ có những triệu chứng không mong muốn giữa nhóm uống 2 liều và 3
19 20 liều vắc xin, tuy nhiên có thể do số trẻ tham gia nghiên cứu trong mỗi 4.1.3. Tính an toàn trên trẻ em ở giai đoạn 3 nhóm thấp. Một nghiên cứu tương tự ở Nam Phi trên Rotarix cho thấy Giống như ở giai đoạn 2, các triệu chứng trong vòng 7 ngày sau tỷ lệ trẻ uống 2 liều Rotarix có một trong các triệu chứng như sốt, tiêu mỗi liều thấp (
21 22 đào thải virút vắc xin sau khi uống vắc xin lần 2: virút trong vắc xin nghiên cứu, không có sự khác nhau về khả năng nhiễm tự nhiên với nhân lên sớm hơn và hiệu quả hơn khi 2 lần uống vắc xin cách nhau 2 virút Rota. tháng so với khi 2 lần uống cách nhau 1 tháng. Nhóm nghiên cứu cũng Tuy vậy, tỷ lệ trẻ có chuyển đổi kháng thể IgA thu được trong giai đã có những nhận xét tương tự khi thực hiện thử nghiệm vắc xin đoạn này tương đương với giai đoạn 2 ở Thanh Sơn, Phú Thọ (72,7% Rotarix dạng dung dịch ở Việt Nam. Với hiệu giá 106.5CCID50 của và 77%). Tỷ lệ này ở Thái Bình cao hơn Phú Thọ(84,3%), tuy nhiên Rotarix dạng dung dịch, được thử nghiệm với lịch uống 2 liều, cách tương ứng với tỷ lệ trẻ nhiễm virút tự nhiên cao hơn (nhóm giả dược). nhau 1 tháng, tỷ lệ trẻ có đáp ứng kháng thể IgA sau khi uống 2 liều chỉ Các xét nghiệm miễn dịch học được thực hiện trên toàn bộ số trẻ tham là 63,3%. Nhưng khi cho trẻ uống Rotarix với 2 liều cách nhau 2 tháng, gia nghiên cứu, do vậy kết quả có ý nghĩa thống kê, khác với các thử tỷ lệ trẻ có đáp ứng IgA lên đến 81,5%, khẳng định tính ưu việt khi sử nghiệm khác trên thế giới sử dụng 1 phần mẫu huyết thanh thu thập dụng 2 liều vắc xin cách nhau 2 tháng. Ở một số nước Châu âu như Tây được. Như vậy, kết quả của giai đoạn 3 một lần nữa khẳng định sự lựa Ban Nha, Ý và Phần Lan đã áp dụng khoảng cách 2 tháng giữa 2 liều chọn đúng đắn liệu trình sử dụng vắc xin bao gồm 2 liều,106,3 FFU/liều, vắc xin này và cho đáp ứng miễn dịch cao, 92,3-94,6%. Ở nước ta, cách nhau 2 tháng. trong các thử nghiệm lâm sàng vắc xin phòng virút Rota (Rotavin, Rotarix hay RotaTeq), độ tuổi trung bình của trẻ tham gia uống vắc xin Như đã thảo luận, do kháng thể IgG có ở trẻ trước khi uống, sự là 8 tuần tuổi ở liều 1. Như vậy, lịch uống của vắc xin Rotavin nếu được xem xét tỷ lệ chuyển đổi kháng thể này thường gây ra khó khăn, vì cùng áp dụng sẽ thuộc tháng thứ 2 và tháng thứ 4 của trẻ, trùng với lịch tiêm một lúc có sự giảm của kháng thể mẹ truyền và việc sinh miễn dịch của vắc xin bạch hầu – ho gà -uốn ván trong chương trình TCMR. Do vậy trẻ. Tuy nhiên khi dựa vào tỷ lệ giảm trung bình của kháng thể mẹ sau 3 khả năng trẻ uống đầy đủ 2 liều vắc xin tăng lên. tháng từ 1:8-1:10 lần, chúng tôi ước tính trẻ có đáp ứng miễn dịch nếu tỷ lệ hiệu giá kháng thể sau khi uống và trước khi uống là ≥ 1:2 hoặc 4.3. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin ở trẻ em tại 0,5 (vẫn tương đương với 4 lần tăng hiệu giá). Với cách tính này, tỷ lệ Thái Bình và Thanh Sơn, Phú Thọ trẻ uống vắc xin có đáp ứng kháng thể IgG từ 72,8-85,3%, tương đương Sau 1 tháng uống liều 2, chuyển đổi huyết thanh IgA giữa nhóm với tỷ lệ đáp ứng kháng thể IgA. Theo dõi này hợp lý vì sau khi nhiễm vắc xin và giả dược tại Thái Bình tương ứng là 84,3% và 15,2%; tại virút rota hoặc được gây miễn dịch với vắc xin, kháng thể IgG thường Phú Thọ, tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA giữa nhóm vắc xin và giả dược xuất hiện trước kháng thể IgA tương ứng là 77,3% và 11,1%. Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể trung bình ở Tuy vậy ở cả hai địa điểm, sự khác nhau về tỷ lệ chuyển đổi kháng nhóm trẻ uống vắc xin ở cả hai địa điểm là 80,7%, so với tỷ lệ có thể IgA giữa nhóm uống vắc xin và nhóm giả dược vẫn là ~70%, cho chuyển đổi kháng thể ở nhóm uống giả dược là 13,3%, sự khác biệt này thấy vắc xin Rotavin có thể sinh đáp ứng miễn dịch tốt ở trẻ từ các điều giữa nhóm uống vắc xin và giả dược có ý nghĩa thống kê với kiện kinh tế, xã hội khác nhau. p
23 24 KẾT LUẬN - Nhóm uống Rotavin 106 FFU/liều với lịch uống 2 liều cách nhau 2 tháng đạt 60,5%. 1. Qua 3 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng cho thấy vắc xin Rotavin-M1 an toàn khi sử dụng: - Nhóm uống Rotavin 106 FFU/liều với lịch uống 3 liều cách nhau - Vắc xin an toàn trên 30 người lớn tình nguyện (Giai đoạn 1), 1 tháng đạt 55,9%. không gây phản ứng tại chỗ, các chỉ số sinh hoá và tế bào máu ở KIẾN NGHỊ ngưỡng bình thường. - Vắc xin an toàn trên 200 trẻ (giai đoạn II) và trên 600 trẻ (giai - Nhà sản xuất cần hoàn thiện các thủ tục để báo cáo với các cơ đoạn 3) tuổi từ 6-12 tuần tương đương với vắc xin Rotarix của Bỉ. quan quản lý để được cấp phép lưu hành cho vắc xin Rotavin Vắc xin không làm tăng tỷ lệ trẻ có các triệu chứng không mong M1 và đưa vào sử dụng phục vụ nhu cầu phòng chống bệnh muốn như sốt, nôn, tiêu chảy, đau bụng, v.v... so với vắc xin cho Nhân dân. Rotarix hoặc so với nhóm trẻ uống giả dược. Các trường hợp trẻ - Cần đánh giá tính an toàn và hiệu lực vắc xin trên cộng đồng sau tiêu chảy phần lớn do các nguyên nhân khác. khi được cấp phép đưa vào sử dụng. 2. Vắc xin Rotavin-M1 tạo đáp ứng miễn dịch tốt ở trẻ 6-12 tuần tuổi: - Tỷ lệ trẻ có chuyển đổi kháng thể IgA là 80,7%, giao động từ 77-84,3%. - Hiệu giá kháng thể IgA trung bình nhân của trẻ ở Phú Thọ là 68,2 tăng 11,4 lần và ở Thái Bình là 109,1 tăng 20 lần so với trước khi uống vắc xin 3. Liều sử dụng vắc xin Rotavin-M1 là 2 liều với hiệu giá virút 106,3FFU/liều và lịch uống 2 liều cách nhau 2 tháng. Tỷ lệ đáp ứng miễn dịch ở mỗi nhóm như sau: - Nhóm uống Rotavin 106,3 FFU/ liều với lịch uống 2 liều cách nhau 2 tháng đạt 72,7%. - Nhóm uống Rotavin 106,3 FFU/liều với lịch uống 3 liều cách nhau 1 tháng đạt 65,6%.