Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu độc tính và tác dụng điều trị viêm gân cơ nhị đầu của chế phẩm Hoàn khớp

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:27

Thêm vào BST

Báo xấu

3
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu độc tính và tác dụng điều trị viêm gân cơ nhị đầu của chế phẩm Hoàn khớp" được nghiên cứu với mục tiêu: Đánh giá độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng chống viêm giảm đau trên thực nghiệm của chế phẩm Hoàn khớp.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu độc tính và tác dụng điều trị viêm gân cơ nhị đầu của chế phẩm Hoàn khớp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI HOÀNG THỊ KIM MƢỜI NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GÂN CƠ NHỊ ĐẦU CỦA CHẾ PHẦM HOÀN KHỚP Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 9720115 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2024
CÔNG TRÌNH ĐƢỢC HOÀN THÀNH TẠI VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Xuân Phong PGS.TS Đặng Hồng Hoa Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Viện YHCT Quân đội. Vào hồi giờ ngày tháng năm 2025 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Viện Y học cổ truyền Quân đội Thư viện Quốc gia
1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1. Tính cấp thiết của đề tài Viêm gân cơ nhị đầu là nguyên nhân chính dẫn đến tình trạng đau và hạn chế vận động vai trước, đây là thể rất thường gặp của viêm quanh khớp vai. Bệnh không gây nguy hại tới tính mạng con người nhưng ảnh hưởng nhiều đến công việc và chất lượng cuộc sống. Ở Mỹ, mỗi năm khoảng 13% bệnh nhân nghỉ ốm vì đau vai với chi phí khoảng 7 tỷ USD, ở Pháp viêm quanh khớp vai chiếm 26% trong các bệnh nghề nghiệp. Theo thống kê của Bệnh viện Bạch Mai, tỷ lệ viêm quanh khớp vai chiếm 13,24% số bệnh nhân điều trị tại khoa Cơ Xương Khớp. Chính vì vậy, nghiên cứu điều trị viêm gân cơ nhị đầu là rất ý nghĩa và cần thiết. Điều trị viêm gân cơ nhị đầu bao gồm các liệu pháp chống viêm, giảm đau và phục hồi chức năng vận động gân cơ. Trong đó các thuốc chống viêm giảm đau NSAIDS/Corticoid vẫn được sử dụng rộng rãi với ưu điểm là giảm đau nhanh và mạnh. Tuy nhiên, do bệnh có tính chất mạn tính, bệnh nhân dùng NSAIDS/Corticoid trong thời gian dài có thể xuất hiện các tác dụng phụ như loét dạ dày, suy tuyến thượng thận và ảnh hưởng đến quá trình tái tạo của gân cơ. Vì những lý do đó, việc nghiên cứu ứng dụng thuốc y học cổ truyền (YHCT) trong điều trị viêm gân cơ nhị đầu, làm giảm tình trạng viêm, tăng cường nuôi dưỡng, kích thích quá trình tái tạo, hồi phục gân cơ và hạn chế các tác dụng không mong muốn của NSAIS/Corticoid là hướng đi thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học. Chế phẩm Hoàn Khớp do Viện Y học cổ truyền Quân đội nghiên cứu, bào chế từ những năm 80 sau đó tiếp tục được điều chỉnh, hoàn thiện và phát triển đến nay. Hoàn khớp là sự đúc kết và kế thừa những kinh nghiệm điều trị thực tiễn tại Viện trên cơ sở lý luận của Y học cổ truyền. Mặc dù đã được ứng dụng trong điều trị các bệnh cơ xương khớp tại Viện, nhưng cho tới nay Hoàn khớp vẫn chưa được đánh giá đầy đủ và hệ thống. Vì vậy, để có thêm các bằng chứng khoa học trong điều trị, đề tài “nghiên cứu độc tính và tác dụng điều trị viêm gân cơ nhị đầu của chế phẩm Hoàn khớp” được thực hiện nhằm mục tiêu: 2. Mục tiêu 1. Đánh giá độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng chống viêm giảm đau trên thực nghiệm của chế phẩm Hoàn khớp 2. Đánh giá tác dụng điều trị viêm gân nhị đầu khớp vai và tác dụng không mong muốn của chế phẩm Hoàn khớp trên lâm sàng
2 3. Ý nghĩa thực tiễn và những đóng góp mới của luận án Nghiên cứu đã cung cấp những bằng chứng khoa học về độc tính và tác dụng giảm đau chống viêm trên thực nghiệm cũng như hiệu quả điều trị viêm gân cơ nhị đầu trên lâm sàng của chế phẩm Hoàn khớp. là cơ sở để ứng dụng chế phẩm trong điều trị và là tiền đề cho những nghiên cứu tiếp theo. Kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm cho thấy: Hoàn khớp chưa thể hiện độc tính cấp dù đã uống đến liều tối đa là 50g/kg (gấp 12,5 lần liều dự kiến dùng trên lâm sàng tính theo hệ số 10 cho chuột nhắt) do đó chưa tính được liều LD50. Hoàn khớp chưa thể hiện độc tính bán trường diễn khi nghiên cứu trên chuột cống trắng. Tác dụng chống viêm, giảm đau của Hoàn khớp được thể hiện ngay ở mức liều tương đương với liều dự kiến dùng trên lâm sàng. Trên mô hình gây đau quặn bằng acid acetic theo phương pháp Koster, Hoàn khớp liều 4g/kg (liều tương đương với liều trên lâm sàng) giảm 47,61%, liều 8g/kg giảm 55,89% số cơn đau quặn so với chứng. Nghiên cứu đã chứng minh Hoàn khớp có tác dụng chống viêm cấp và mạn tính do ức chế phản ứng phù, ức chế sự di chuyển của bạch cầu, giảm lượng dịch rỉ viêm và hàm lượng protein trong dịch rỉ viêm; giảm trọng lượng u hạt so với chứng sinh học. Kết quả nghiên cứu trên lâm sàng đã chứng minh: Hoàn khớp làm giảm số vai đau, giảm số viên mobic phải dùng trong thời gian điều trị. Mức độ đau theo thang điểm VAS được cải thiện tốt, sau 4 tuần điều trị điểm VAS giảm 68,8%, sau 8 tuần giảm 79,44% và sau 12 tuần giảm 71,25%. Hoàn khớp làm giảm đường kính gân nhị đầu viêm và giảm độ dày dịch quanh gân trên hình ảnh siêu âm tốt hơn so với nhóm chứng (p
3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1. Viêm gân cơ nhị đầu theo Y học hiện đại Viêm gân cơ nhị đầu là tình trạng viêm quanh đầu dài của gân nhị đầu. Nguyên nhân do vi chấn thương hoặc do thoái hóa gân gây nên. Dấu hiệu lâm sàng đặc trưng là đau ở rãnh nhị đầu khi nâng và xoay cánh tay vào trong 10 độ. Viêm gân nhị đầu thường là thứ phát đi kèm với tổn thương chóp xoay hoặc tổn thương SLAP Cơ chế bệnh sinh viêm gân cơ nhị đầu Gân dài cơ nhị đầu (LHB - long head of biceps tendon) phát sinh từ củ trên ổ chảo và viền sụn trên ổ chảo, sau đó vắt chéo qua phía trước của chỏm xương cánh tay; gân nhị đầu tiếp tục đi qua khe giữa mấu động lớn và mấu động nhỏ của đầu xương cánh tay, và đi vào rãnh nhị đầu. Do vị trí và đường đi đặc biệt này, mà gân dài cơ nhị đầu phải đối mặt với tác động của lực kéo, lực ma sát, lực cắt do chuyển động trượt liên tục của gân khi nâng và xoay vai; hay những tác động cơ học từ bên ngoài. Hơn nữa, rãnh nhị đầu rất hẹp, vì vậy khi gân cơ nhị đầu trượt trên rãnh các lực cơ học nói trên đều tác động lên gân, quá trình chịu tải liên tục và lặp đi lặp lại như vậy sẽ dẫn đến tình trạng viêm. Chẩn đoán viêm gân cơ nhị đầu: theo tiêu chuẩn chẩn đoán của M.C. Boissier 1992, Lâm sàng: Đau tại chỗ mặt trước của khớp vai lan xuống cánh tay, có thể có hạn chế các động tác chủ động khớp vai, test Palm-up dương tính. Trên siêu âm khớp vai có hình ảnh: gân nhị đầu dày lên, giảm âm, có thể có dịch quanh gân Điều trị viêm gân cơ nhị đầu Điều trị viêm gân cơ nhị đầu chủ yếu là điều trị nội khoa, chỉ điều trị can thiệp qua nội soi khi có đứt rách hoàn toàn gân cơ. Điều trị sớm có tiên lượng hồi phục tốt hơn đều trị muộn. Mục đích điều trị viêm gân cơ nhị đầu là giảm đau, chống viêm và phục hồi chức năng gân cơ. Ban đầu, bệnh nhân được hướng dẫn để nghỉ ngơi và điều chỉnh các hoạt động của khớp vai, các phương pháp vật lý trị liệu và thuốc được chỉ định để kiểm soát cơn đau. Hoặc tiêm corticoid vào bao gân cơ nhị đầu, kết hợp các liệu pháp tăng cường tái tạo và sửa chữa gân tổn thương. Phẫu thuật đặt ra khi điều trị bảo tồn thất bại, người bệnh còn đau vai, hạn chế vận động. Hoặc trong nhiều trường hợp viêm gân nặng
4 đến muộn có thể đứt gân nhị đầu thì chỉ định phẫu thuật được đặt ra sớm hơn. 1.2. Viêm gân cơ nhị đầu theo Y học cổ truyền Bệnh danh và cơ chế bệnh sinh Y học cổ truyền chưa có bệnh danh riêng của viêm gân cơ nhị đầu mà nó nằm chung trong bệnh cảnh của viêm quanh khớp vai. Xét ở góc độ triệu trứng, căn nguyên, cơ chế gây bệnh cho đến pháp điều trị thì viêm gân cơ nhị đầu về cơ bản có nhiều nét tương quan với thể kiên thống tương đương với giai đoạn đầu của viêm quanh khớp vai. Các biểu hiện lâm sàng chủ yếu là đau quanh khớp vai có thể có hạn chế vận động nhẹ do đau, vận động thụ động hết biên độ. Ở giai đoạn này, nguyên nhân chủ yếu dẫn đến tình trạng đau khớp vai là do cơ thể cảm nhiễm phong, hàn, thấp tà hoặc do sang thương gây nên. Các nguyên nhân bên trong như chính khí bất túc, huyết ứ, đàm trọc vẫn có thể tồn tại song hành, nhưng chỉ giống như các yếu tố thuận lợi tạo điều kiện cho phong, hàn, thấp tà xâm nhập vào cơ thể gây bệnh, làm tình trạng đau tăng lên và kéo dài thêm Các thể lâm sàng Theo cuốn “Tiêu chuẩn chẩn đoán và điều trị chứng bệnh theo y học cổ truyền Trung y” của Cục quản lý Trung Y dược Trung Quốc (2012), viêm quanh khớp vai được chia làm 3 thể theo nguyên nhân gây bệnh: Thể phong hàn thấp, thể khí trệ huyết ứ, và thể khí huyết lưỡng hư - Thể phong hàn thấp: Đau khớp vai, gặp gió, gặp lạnh đau tăng, chườm ấm giảm đau, đau nhiều vị trí, cảm giác tức nặng, đêm đau tăng. Chất lưỡi nhạt, rêu trắng mỏng hoặc dày, mạch huyền hoạt hoặc huyền khẩn - Thể khí trệ huyết ứ: Triệu chứng: Vùng vai căng tức, ấn đau, đau bứt rứt kéo dài khó chịu, đêm đau nhiều hơn, hạn chế vận động khớp vai. Sắc mặt sạm đen, chất lưỡi tối hoặc có điểm ứ huyết, rêu lưỡi trắng hoặc vàng mỏng, mạch huyền hoặc tế sáp - Thể khí huyết hư: Triệu chứng: hạn chế vận động khớp vai rất rõ, cơ teo nhẽo, đau nhức âm ỉ, đau tăng khi vận động. Da khô không nhuận, ăn uống kém đại tiện phân lỏng nát, miệng khô không thích uống nước. Chất lưỡi nhạt bệu hoặc đỏ hoặc có vết nứt, rêu mỏng trắng, ít rêu hoặc không có rêu, mạch trầm tế hoặc trầm tế vô lực.
5 1.3. Tổng quan về chế phẩm nghiên cứu Chế phầm Hoàn khớp do Viện Y học cổ truyền Quân đội nghiên cứu và bào chế dựa trên lý luận y học cổ truyền và kinh nghiệm điều trị thực tiễn tại Viện. Bài thuốc nguyên bản là của Cố lương y Trần Ngọc Chấn – nguyên Phó giám đốc chuyên môn đầu tiên của Viện trong những năm 80, bài thuốc đa phần là những vị Bắc, sau được Thầy Hoàng Thủ và Thầy Bành Khìu điều chỉnh thay thế bằng các vị thuốc Nam, thông qua Hội đồng khoa học của Viện để thành sản phẩm với dạng bào chế viên hoàn cứng giữ nguyên từ đó đến hiện tại. Hoàn khớp đã được ứng dụng trong điều trị các bệnh lý cơ xương khớp tại Viện như: các chứng chân tay nhức mỏi, bệnh lý viêm khớp mạn tính, viêm phần mềm quanh khớp, thoái hóa khớp, bệnh lý cột sống và mang lại kết quả tốt. Tuy nhiên, cho đến nay Hoàn khớp vẫn chưa được nghiên cứu một cách đầy đủ và hệ thống. Thành phần Hoàn khớp gồm 12 vị: Hy thiêm (0,52g), Dây đau xương (0,47g), Tang chi (0,49g), Thương nhĩ tử (0,49g), Ngũ gia bì (0,93g), Vương tôn đằng (0,91g), Ngải cứu (0,49g), Bạc hà (0,52g), Thạch cao (0,64g), Cẩu tích (0,68g), Ngưu tất (0,26g), Bồ công anh (0,50g) tá dược vừa đủ (10g). Hình 1.1. Chế phẩm Hoàn khớp
6 Chƣơng 2 CHẤT LIỆU, ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Chất liệu nghiên cứu Thuốc nghiên cứu: chế phẩm Hoàn khớp được bào chế dưới dạng viên hoàn cứng, đóng gói 10g/gói x 20 gói/hộp. Được bào chế tại Trung tâm nghiên cứu và sản xuất thuốc Đông dược - Viện YHCT Quân đội, đã đạt tiêu chuẩn cơ sở. Thuốc dùng cho phác đồ nền: - Mobic 7,5mg, Dạng thuốc: Viên nén, Quy cách: Hộp 2 Vỉ x 10 viên. Thành phần: Mỗi viên nén chứa 7,5mg meloxicam và tá dược vừa đủ. Xuất xứ thương hiệu: Đức.Nhà sản xuất: Boehringer 2.2. Đối tƣợng nghiên cứu 2.2.1. Đối tượng nghiên cứu trên thực nghiệm: Chuột cống trắng chủng Wistar và chuột nhắt trắng chủng Swiss, khỏe mạnh cả 2 giống, đủ điều kiện để tham gia nghiên cứu. Địa điểm nghiên cứu: Khoa Nghiên cứu Thực nghiệm/Viện YHCT Quân đội, Bộ môn Dược lý/Trường Đại học Y Hà Nội. 2.2.2. Đối tượng nghiên cứu lâm sàng: Nghiên cứu tiến hành trên 86 bệnh nhân viêm gân cơ nhị đầu điều trị ngoại trú tại Viện Y học cổ truyền Quân đội thời gian từ tháng 12/2020 – tháng 12/2021, đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân: * Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Lựa chọn bệnh nhân trên 18 tuổi không phân biệt giới tính, nghề nghiệp, nơi cư trú, đồng ý tham gia nghiên cứu, dựa theo tiêu chuẩn của YHHĐ và YHCT. Theo YHHĐ: Được chẩn đoán viêm gân cơ nhị đầu cánh tay theo tiêu chuẩn chẩn đoán của M.C. Boissier 1992. Theo YHCT: Chọn bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán theo YHHĐ như trên và phù hợp với thể kiên thống của YHCT. * Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân:. Bệnh toàn thân nặng như: nhiễm trùng, suy giảm miễn dịch, Bệnh mạn tính nặng: suy gan, suy thận, tim mạch, hô hấp, đái tháo đường, tăng huyết áp không được kiểm soát. Bệnh nhân có rối loạn ý thức, phụ nữ có thai. Dị ứng với các thành phần của thuốc, Các tổn thương khác của gân cơ nhị đầu. 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1. Nghiên cứu trên thực nghiệm Thiết kế thực nghiệm có đối chứng
7 2.3.1.1. Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn * Độc tính cấp: Nghiên cứu độc tính cấp và xác định liều gây chết 50% (LD50) của chế phẩm Hoàn khớp trên chuột nhắt trắng bằng đường uống theo phương pháp của Litchfield Wilcoxon. Chuột được uống thuốc thử với liều tăng dần trong cùng một thể tích để xác định liều thấp nhất gây chết 100% chuột và liều cao nhất không gây chết chuột. Theo dõi tình trạng chung, quá trình diễn biến bắt đầu có dấu hiệu nhiễm độc và số lượng chuột chết trong 72 giờ sau uống thuốc. Các chuột chết được mổ đánh giá đại thể và xây dựng đồ thị tuyến tính để xác định LD50. Tiếp tục theo dõi tình trạng của chuột đến hết ngày thứ 7 sau thời gian uống thuốc thử. * Độc tính bán trường diễn: tiến hành trên chuột cống trắng chủng Wistar; chuột được chia làm 3 lô: Lô chứng (uống nước cất); Lô trị 1 (uống Hoàn khớp liều 2,8g/kg/ngày - tương đương liều dùng trên lâm sàng); Lô trị 2 (uống Hoàn khớp liều 8,4g/kg/ngày - gấp 3 lần liều lâm sàng). Chuột được uống dung môi hoặc thuốc thử trong 8 tuần liên tục, mỗi ngày một lần vào buổi sáng. Theo dõi cân nặng, ăn ngủ, hoạt động, tiêu hóa, huyết học, hóa sinh chức năng gan, thận, mô bệnh học gan và thận chuột. So sánh trước - sau điều trị và so sánh với chứng. 2.3.1.2. Nghiên cứu tác dụng chống viêm, giảm đau Nghiên cứu tác dụng chống viêm cấp của chế phẩm Hoàn khớp được thực hiện trên ba mô hình: Gây phù chân chuột bằng carrageenin, gây viêm màng bụng chuột và mô hình ức chế tính thấm thành mạch. Mô hình gây phù bàn chân chuột bằng carrageenin được tiến hành theo phương pháp của Winter. Mô hình gây viêm màng bụng chuột được tiến hành theo phương pháp của Patel và cộng sự. Mô hình ức chế tính thấm thành mạch của Anderson. K.W. Nghiên cứu tác dụng chống viêm mạn của chế phẩm Hoàn khớp trên mô hình gây u hạt thực nghiệm. Tác dụng giảm đau của chế phẩm Hoàn khớp được nghiên cứu trên mô hình gây đau quặn bằng acid acetic theo phương pháp Koster (Writhing test). 2.3.2. Nghiên cứu trên lâm sàng Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, so sánh trước và sau điều trị. 2.3.2.1. Quy trình nghiên cứu Ngày đầu tiên bệnh nhân đến khám: Bệnh nhân được khai thác
8 tiền sử, bệnh sử, thăm khám lâm sàng, làm xét nghiệm theo mẫu bệnh án thống nhất. Sau đó, được chia vào hai nhóm, mỗi nhóm 43 bệnh nhân theo phương pháp ghép cặp, đảm bảo tính tương đồng về tuổi, tiền sử bệnh, mức độ bệnh (mức độ đau, tầm vận động, kết quả siêu âm gân cơ nhị đầu), thể bệnh theo YHCT. Bệnh nhân nhóm chứng được uống Mobic 7,5mg, 1viên/lần x 1-2 lần/ngày (tùy theo mức độ đau của mỗi bệnh nhân, dừng khi hết đau). Bệnh nhân nhóm can thiệp, uống Mobic 7,5mg, 1viên/lần x 1-2 lần/ngày (tuỳ theo mức độ đau của bệnh nhân, dừng khi hết đau); Hoàn khớp, uống 1 gói/lần x 2 lần/ngày, trong 30 ngày liên tục. Bệnh nhân được khám lại sau 4, 8 và 12 tuần điều trị, đánh giá sự cải thiện các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng (chỉ làm lại xét nghiệm CLS vào thời điểm sau 4 tuần điều trị). Trong thời gian nghiên cứu, bệnh nhân không dùng các loại thuốc khác. Nếu tình trạng bệnh nhân tăng nặng hoặc xuất hiện dấu hiệu bất thường, liên hệ với nhóm nghiên cứu để được khám lại ngay và có thể không tham gia nghiên cứu nếu triệu chứng trầm trọng hơn. Kết thúc quá trình nghiên cứu, nghiên cứu viên mở mã hóa và nhập số liệu, xử lý số liệu, báo cáo kết quả. 2.3.2.2. Các chỉ tiêu theo dõi, đánh giá tác dụng điều trị - Mô tả đặc điểm đối tượng nghiên cứu: Tuổi, giới tính, tiền sử phân thể theo YHCT. - Chỉ tiêu đánh giá hiệu quả điều trị của chế phẩm Hoàn khớp (trên lâm sàng và cận lâm sàng) được dùng để so sánh giữa hai nhóm nghiên cứu, so sánh trước điều trị và sau điều trị. Đánh giá hiệu quả điều trị trên lâm sàng (tại thời điểm trước điều trị, sau điều trị 4 tuần, 8 tuần và 12 tuần): Tác dụng giảm đau (cải thiện số khớp đau, cải thiện điểm VAS, giảm số viên mobic phải dùng); tác dụng chống viêm (sự thay đổi chỉ số CRP, công thức bạch cầu, hình ảnh gân cơ nhị đầu trên siêu âm); tác dụng cải thiện chức năng vận động (cải thiện chức năng vân động khớp vai theo thang điểm SPADI, EFA, góc vận động khớp vai ra trước); tác dụng cải thiện chứng hậu YHCT (theo bảng điểm lượng giá hiệu quả theo chứng hậu YHCT ). - Theo dõi các tác dụng không mong muốn trước - trong - sau điều trị: Các triệu chứng không mong muốn trên lâm sàng; sự thay đổi các chỉ số huyết học, chỉ số sinh hóa trên cận lâm sàng. 2.3.2.3. Xử lý số liệu: Các số liệu thu thập được xử lý theo thuật toán Thống kê Y sinh học, sử dụng phần mềm SPSS 20.0. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p ≤ 0,05. 2.3.2.4. Đạo đức nghiên cứu: Nghiên cứu được sự đồng ý của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y học của Viện YHCT Quân đội.
9 Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm 3.1.1. Độc tính cấp, bán trường diễn của Hoàn khớp * Độc tính cấp: sau khi uống Hoàn khớp từ liều thấp nhất 10g/kg đến liều cao nhất 50g/kg, tất cả chuột không có biểu hiện bất thường. Chuột ăn uống, vận động bình thường, lông mượt, niêm mạc hồng, mắt sáng, phân khô, nước tiểu bình thường. Theo dõi không thấy xuất hiện thêm các triệu chứng bất thường khác, không có chuột chết trong 72 giờ sau uống thuốc và trong suốt 7 ngày theo dõi. Chưa xác định được độc tính cấp và LD50 của Hoàn khớp * Độc tính bán trường diễn: Trong thời gian thí nghiệm, chuột ở cả 3 lô hoạt động bình thường, không có sự khác biệt về tình trạng chung và mức độ gia tăng trọng lượng chuột ở cả 3 lô chuột trong thời gian nghiên cứu. Hoàn khớp ở cả 2 mức liều 2,8g/kg (liều tương đương với liều dùng trên lâm sàng) và 8,4g/kg: không làm thay đổi các chỉ số huyết học chuột, không làm thay đổi chức năng gan thận chuột trên xét nghiệm sinh hóa và mô bệnh học. 3.1.2. Tác dụng chống viêm, giảm đau của Hoàn khớp trên thực nghiệm 3.1.2.1. Tác dụng giảm đau Tác dụng giảm đau của Hoàn khớp được đánh giá trên mô hình gây đau quặn bằng acid acetic theo phương pháp Koster (Writhing test) lo 1 lo 2 lo 3 lo 4 16 13,9 13,1 12,9 14 số cơn quặn đau 12 10 10 7,4 6,3 6,8 6,8 8 6,1 6,7 6,7 5,1 6 4,3 6,4 4,3 6,6 6,6 4 2,4 4,7 5,5 4,1 3,8 3,1 2 2,3 0 5 phút 10 phút 15 phút 20 phút 25 phút 30 phút thời điểm sau gây đau Biểu đồ 3.1 số cơn quặn đau ở chuột
10 Hoàn khớp làm giảm số cơn đau quặn của chuột trong suốt 30 phút theo dõi (p0,05). * Mô hình gây tăng tính thấm thành mạch Hoàn khớp liều 42,8g/kg thể trọng chuột nhắt trắng có tác dụng ức chế 7,69% lượng chất màu thoát khỏi lòng mạch so với lô đối chứng uống nước cất, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p>0,05).
11  Tác dụng chống viêm mạn Tác dụng chống viêm mạn của Hoàn khớp được đánh giá trên mô hình gây u hạt thực nghiệm kết quả: Hoàn khớp liều 4g/kg giảm 38,57%, liều 8g/kg giảm 54,39% trọng lượng u hạt khô so với chứng (p 0,05). 3.2.2. Kết quả điều trị viêm gân cơ nhị đầu của Hoàn khớp 3.2.2.1. Tác dụng điều trị của Hoàn khớp theo YHHĐ * Tác dụng giảm đau - Mức độ cải thiện điểm VAS sau điều trị nhóm can thiệp Điểm VAS 5,65 5,74 3,67 2,98 3,05 2,26 1,18 1,65 T0 T4 T8 T12 Thời điểm Biểu đồ 3.2 Cải thiện điểm VAS sau điều trị Nhận xét: cả 2 nhóm nghiên cứu đều có sự cải thiện điểm VAS sau 4 tuần điều trị và tiếp tục duy trì sự cải thiện điểm VAS đến 8 tuần và 12 tuần sau điều trị (p
12 - Số viên Mobic trung bình bệnh nhân ở nhóm can thiệp phải dùng ít hơn nhóm chứng, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p
13 Sau điều trị các chứng hậu theo y học cổ truyền ở cả 2 nhóm nghiên cứu đều được cải thiện tốt hơn so với trước điều trị (p
14 Chƣơng 4 BÀN LUẬN 4.1. Bàn luận về kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm 4.1.1. Độc tính cấp, bán trường diễn của Hoàn khớp * Độc tính cấp: Hoàn khớp liều 50,0g/kg là liều cao nhất có thể cho chuột uống nhưng không có chuột chết trong vòng 72 giờ, vì vậy chưa xác định được LD50 của Hoàn khớp trên chuột nhắt trắng theo đường uống. Điều này có thể lý giải là do thành phần của thuốc Hoàn khớp là các vị thuốc hầu hết đều đạt tiêu chuẩn dược điển Việt Nam V và chưa xác định được LD50 dù dùng với liều rất cao, có 1 số vị như Ngũ gia bì có độc tính cấp LD50 là 53,5g/kg, hoặc Cẩu tích có độc tính rất thấp, tuy nhiên tính theo tỷ lệ của vị các thuốc này có trong thành phần của Hoàn khớp thì còn rất thấp nên với liều trong thử nghiệm Hoàn khớp không thể hiện độc tính cấp * Độc tính bán trường diễn: Hoàn khớp liều 2,8g/kg/ngày và liều 8,4g/kg/ngày uống trong 8 tuần liên tục. Không làm thay đổi các chỉ số huyết học chuột, không làm thay đổi chức năng gan thận chuột trên xét nghiệm sinh hóa và mô bệnh học. Riêng chỉ số MCV (thể tích trung bình hồng cầu) ở lô trị 1 và 2 sau uống Hoàn khớp giảm hơn so với trước uống thuốc (p0,05) và đều nằm trong giới hạn bình thường (42,3 - 55,9 fl); do đó không nghĩ đến tình trạng bệnh lý. Tuy nhiên, chúng tôi sẽ quan sát kỹ chỉ số này khi nghiên cứu trên lâm sàng. 4.1.2. Tác dụng giảm đau, chống viêm của Hoàn khớp 4.1.2.1.Tác dụng giảm đau của Hoàn khớp Tác dụng giảm đau của Hoàn khớp được đánh giá trên mô hình gây đau quặn bằng acid acetic theo phương pháp Koster (Writhing test). Kết quả cho thấy Hoàn khớp có tác dụng giảm đau ngoại biên rõ ngay ở liều tương đương với mức liều dự kiến dùng trên lâm sàng. Kết quả này tương đồng với một số nghiên cứu về tác dụng giảm đau của các vị thuốc thành phần của Hoàn khớp như: Thương nhĩ tử ức chế mạnh sản xuất các yếu tố viêm NO, PGE2 và TNF-alpha do đó làm giảm rõ rệt số cơn đau quặn do acid acetic, Ngải cứu với liều 500 và 1000 mg/kg làm giảm 48% và 59% số cơn đau quặn. Ngoài ra Bồ
15 công Anh, Bạc hà, Tang chi, Dây đau xương, Dây gắm, Hy thiêm cũng được chứng minh có tác dụng giảm đau do ức chế tổng hợp các chất trung gian hóa học gây đau như prostaglandin, các Cytokin (bradykinin, serotonin, histamin). 4.1.2.2. Tác dụng chống viêm của Hoàn khớp Tác dụng chống viêm của Hoàn khớp được đánh giá trên các mô hình gây phù chân chuột bằng carrageenin, mô hình gây viêm màng bụng bằng formaldehyd, mô hình gây tăng tính thấm thành mạch (đánh giá tác dụng chống viêm cấp) và mô hình gây u hạt thực nghiệm (đánh giá tác dụng chống viêm mạn tính). * Mô hình gây phù bàn chân chuột bằng carrageenin: Trong nghiên cứu này, Hoàn khớp ở 2 mức liều khảo sát đều cho thấy sự ức chế đáng kể phản ứng phù chân chuột, khả năng ức chế này phụ thuộc vào liều thử nghiệm của Hoàn khớp và phụ thuộc vào thời gian gây ra phản ứng phù của carrageenin. Tỷ lệ ức chế phản ứng phù chân chuột của Hoàn khớp tăng theo liều điều trị, tỷ lệ ức chế phản ứng phù của Hoàn khớp ở liều 2,8g/kg đạt được từ 16,23% - 35,77%, liều 5,6g/kg đạt được 38,84% - 53,1%, mức giảm tối đa phù chân chuột của Hoàn khớp quan sát được ở giờ thứ 6 sau gây viêm. Thử nghiệm này đã cho thấy tiềm năng chống viêm của Hoàn khớp, do vậy khi dùng trên lâm sàng Hoàn khớp cũng có tác dụng giảm sưng đau các khớp. * Mô hình gây viêm màng bụng chuột: Kết quả thử nghiệm của chúng tôi cho thấy Hoàn khớp đã làm giảm số lượng dịch rỉ viêm, ức chế sự thâm nhiễm của Bạch cầu, giảm hàm lượng protein trong dịch rỉ viêm. Trong điều kiện nghiên cứu, chúng tôi chưa đi sâu đánh giá được cơ chế chống viêm của Hoàn khớp nhưng qua dữ liệu thu được có thể dự đoán cơ chế chống viêm của Hoàn khớp có thể liên quan đến việc ức chế cyclooxygenase * Mô hình gây tăng tính thấm thành mạch: Hoàn khớp với liều 2,8g/kg (tương đương liều dự kiến trên lâm sàng) hầu như không có tác dụng ức chế sự giãn mạch do acid acetic gây ra. Điều này có thể do cơ chế chống viêm của Hoàn khớp không liên quan đến con đường ức chế sự giải phóng các chất trung gian gây viêm như histamin, serotonin. Tuy nhiên để đánh giá chính xác cơ chế chống viêm của Hoàn khớp cần phải có những nghiên cứu sâu hơn.
16 * Mô hình gây u hạt thực nghiệm: tác dụng chống viêm mạn của Hoàn khớp được thể hiện rõ: liều 4g/kg giảm 38,56%, liều 8g/kg giảm 54,37% trọng lượng u hạt so với chứng (p
17 4.2.2. Tác dụng điều trị của chế phẩm Hoàn khớp trên lâm sàng 4.2.2.1. Tác dụng điều trị của Hoàn khớp theo Y học hiện đại * Tác dụng giảm đau: Tác dụng giảm đau của Hoàn khớp trên lâm sàng được đánh giá qua theo dõi sự cải thiện về mức độ đau (theo điểm VAS), số khớp đau, và số viên thuốc mobic phải dùng trong đợt điều trị. - Hoàn khớp làm giảm số vai đau, giảm số viên mobic phải dùng trong thời gian điều trị. Mức độ đau theo thang điểm VAS được cải thiện tốt, sau 4 tuần điều trị điểm VAS giảm 68,8%, sau 8 tuần giảm 79,44% và sau 12 tuần giảm 71,25%. Tỷ lệ bệnh nhân có mức giảm điểm VAS trên 30% tại thời điểm sau 4 tuần, 8 tuần và 12 tuần điều trị lần lượt là 95,33%, 97,7% và 93%. Kết quả này cho thấy Hoàn khớp có tác dụng giảm đau và kéo dài thời gian ổn định của bệnh nhân sau điều trị. Theo y học cổ truyền, khi dương khí hư suy, tà khí (phong, hàn, thấp) thừa cơ xâm nhập, lưu tại kinh mạch làm cho khí huyết không được lưu thông, tà lưu trong kinh mạch gây nên Tý thống. Đau (thống) là một trong chứng trạng chủ yếu của Tý chứng, căn cứ vào biểu hiện lâm sàng có thể phân thành: Phong thống, Hàn thống, Thấp thống, Nhiệt thống, Ứ thống; 5 loại đau này luôn biểu hiện hỗn tạp rất khó phân định rõ, lâm sàng cần phân tích đau nổi trội do nguyên nhân nào để dùng thuốc cho phù hợp. Nguyên tắc điều trị Tý chứng cũng không nằm ngoài các nguyên tắc điều trị cơ bản: Hàn thì ôn, Nhiệt thì thanh, Lưu thì khứ, Hư thì bổ. Giai đoạn mới mắc bệnh, toàn trạng còn tương đối tốt thì lấy phép thanh, ôn là chính. Bệnh lâu ngày tà khí không được giải trừ, chính khí hư tổn, chứng trạng phức tạp gây nên tà chính hỗn tạp, giao kết rất khó giải trừ, điều trị khó khăn. Lúc này điều trị phải suy xét một cách toàn diện, tư tưởng chỉ đạo cơ bản là Công mà không tổn thương chính khí, Bổ nhưng không gây tà đình lưu. Viêm gân cơ nhị đầu thường gặp ở người trung niên, bệnh có tính chất mạn tính (trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân đến khám khi mắc bệnh >1 tháng chiếm 93%), do đó trong điều trị phải mang tính toàn diện “ Công – Bổ kiêm trị”. Trong thành phần của Hoàn khớp có Ngũ gia bì, Vương tôn đằng khu phong trừ thấp, thông kinh hoạt lạc, hoạt huyết hóa ứ, bổ gân cốt là chủ dược của bài thuốc. Dây đau xương có tác dụng khu phong trừ thấp, thư cân hoạt lạc,
18 Tang chi trừ phong thấp, thông kinh lạc, Thương nhĩ tử trừ phong thấp, tán hàn thông khiếu, Hy thiêm khu phong, tán hàn trừ thấp tăng cường tác dụng của Ngũ gia bì và Vương tôn đằng. Bạc hà, Ngải cứu ôn kinh giải biểu, điều hòa dinh vệ đưa phong, hàn, thấp ra ngoài làm cho kinh mạch được thông suốt; Thạch cao có tác dụng giải cơ biểu, vị ngọt hòa hoãn tăng thêm khí mà sinh thêm tân dịch. Ngưu tất dẫn thuốc, thông kinh hoạt lạc, hoạt huyết, hóa ứ hỗ trợ lợi niệu, thẩm thấp, chữa chứng tê bì, đau nhức khớp, khó vận động. Vì vậy, Hoàn khớp vừa có tác dụng khu phong trừ thấp, ôn kinh giải biểu, sinh tân, mạnh gân cốt, hoạt huyết hóa ứ, kinh lạc thông suốt, do đó chế phẩm có tác dụng giảm đau. * Tác dụng chống viêm: Phản ứng viêm điển hình được mô tả với bốn biểu hiện đặc trưng là sưng, nóng, đỏ và đau. Tuy nhiên, trong bệnh lý viêm gân cơ nhị đầu với tình trạng viêm mạn tính nên biểu hiện chính là đau, các biểu hiện sưng, nóng, đỏ tại chỗ gần như không phát hiện qua thăm khám lâm sàng. Chính vì vậy để đánh giá tác dụng chống viêm của Hoàn khớp, bên cạnh chỉ tiêu cải thiện mức độ đau chúng tôi so sánh sự thay đổi các chỉ số xét nghiệm (số lượng bạch cầu, %bạch cầu lympho, %bạch cầu trung tính, định lượng CRP) và sự thay đổi tình trạng viêm trên hình ảnh siêu âm khớp vai. Kết quả sau 4 tuần điều trị, các chỉ số xét nghiệm ít thay đổi so với trước điều trị, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Tình trạng viêm gân cơ nhị đầu trên siêu âm (đường kính gân và độ dày dịch quanh gân) ở nhóm uống Hoàn khớp đều giảm so với trước điều trị và so với nhóm chứng (p