Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu giá trị của nghiệm pháp kích thích Gonadotropin trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương

Chia sẻ: Co Ti Thanh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:24

Thêm vào BST

Báo xấu

36
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích nghiên cứu của luận án nhằm mô tả các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhi dậy thì sớm tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 2010 - 2016. Xác định tỉ lệ các nguyên nhân gây dậy thì sớm. Xác định giá trị chẩn đoán của LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu giá trị của nghiệm pháp kích thích Gonadotropin trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương

1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề: Hiện nay, tỉ lệ bệnh dậy thì sớm (DTS) đang gia tăng. Tiếp cận một trẻ DTS cần phân biệt được đây là dậy thì sớm trung ương, ngoại biên hay một phần vì hướng xử trí hoàn toàn khác nhau. Để chẩn đoán một trường hợp DTS trung ương cần chứng minh có sự tham gia của trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục, nghĩa là có sự gia tăng của LH trong máu. Tuy nhiên, ngưỡng LH nền và sau kích thích là bao nhiêu để chẩn đoán dậy thì sớm trung ương cũng như việc có cần phải lấy máu nhiều lần để làm nghiệm pháp kích thích không vẫn còn chưa thống nhất qua các nghiên cứu trên thế giới. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu giá trị của nghiệm pháp kích thích Gonadotropin trong chẩn đoán DTS trung ương với các mục tiêu như sau: 1. Mô tả các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhi DTS tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 2010 - 2016. 2. Xác định tỉ lệ các nguyên nhân gây DTS. 3. Xác định giá trị chẩn đoán của LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền trong chẩn đoán DTS trung ương. 4. Xác định giá trị chẩn đoán của LH, FSH, tỉ số LH/FSH sau kích thích bằng Dipherelin trong chẩn đoán DTS trung ương. 5. Xác định thời điểm tối ưu để lấy máu làm nghiệm pháp kích thích. 2. Tính cấp thiết của đề tài luận án: Tỉ lệ bệnh DTS đang gia tăng tại Việt Nam, theo thống kê tại bệnh viện Nhi Đồng 2 trong 3 năm từ 2010-2013, có 351 trẻ nhập viện vì DTS, trong đó 80% là DTS trung ương và tỉ lệ chẩn đoán bệnh gia tăng theo từng năm. Trẻ DTS có thể chịu những hậu quả như giới hạn chiều cao khi trưởng thành, rối loạn
2 tâm lý, rối loạn hành vi ứng xử, dễ bị lạm dụng tình dục và có thai sớm…Vì vậy, DTS cần được chẩn đoán và xử trí kịp thời. Trên thế giới, có một số công trình nghiên cứu về ngưỡng LH nền để chẩn đoán DTS trung ương nhưng vẫn chưa thống nhất, có thể do sự khác biệt về dân số nghiên cứu, phương pháp xét nghiệm, thời điểm lấy máu…Y văn ghi nhận, nghiệm pháp kích thích bằng GnRH là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán DTS trung ương. Tuy nhiên, hiện nay, nhiều nơi trên thế giới không còn có GnRH để sử dụng. Vì vậy, người ta sử dụng đồng vận của GnRH (aGnRH) để thay thế. Đã có một số công trình nghiên cứu trên thế giới về giá trị của nghiệm pháp kích thích bằng aGnRH trong chẩn đoán DTS trung ương. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu lại rất khác nhau. Tại Việt Nam, bắt đầu thực hiện nghiệm pháp kích thích bằng Dipherelin (Triptorelin, là một aGnRH) từ năm 2009. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu về nghiệm pháp kích thích này. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm trả lời câu hỏi nghiên cứu giá trị của các xét nghiệm gonadotropin nền và sau kích thích bằng aGnRH trong chẩn đoán DTS trung ương là như thế nào? 3. Những đóng góp mới của luận án: Đây là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam về DTS có cỡ mẫu lớn, với thiết kế nghiên cứu cắt ngang phù hợp với mục tiêu nghiên cứu. Nghiên cứu cho thấy tỉ lệ các nhóm nguyên nhân gây dậy thì sớm trung ương, ngoại biên và một phần lần lượt là 86,3%, 4% và 9,6%. Đa phần DTS trung ương là vô căn (87,7%). Nguyên nhân thực thể thường gặp là vi u tuyến yên (33,3%), nang khe Rathke (22,1%), u nghịch tạo (13,8%). Chỉ có 1,7% bệnh nhân có chỉ định can thiệp ngoại khoa, hóa trị hoặc xạ trị. Tất cả các bệnh nhân này đều có triệu chứng
3 thần kinh. Yếu tố tiên đoán độc lập cho DTS trung ương có tổn thương thực thể ở não là dưới 6 tuổi, nam giới. Như vậy nghiên cứu này ủng hộ cho quan điểm không cần chụp MRI não thường quy ở trẻ nữ trên 6 tuổi. Đây là vấn đề còn bàn cãi trên thế giới. Đây là công trình nghiên cứu mới tại Việt Nam xác định điểm cắt LH nền và sau kích thích trong chẩn đoán DTS trung ương, góp phần vào xây dựng lưu đồ chẩn đoán DTS. Điểm cắt LH nền là 0,1 mUI/ml có độ nhạy, độ đặc hiện lần lượt là 90%, 70% và giá trị tiên đoán âm là 100% nên có thể giúp tầm soát và loại trừ DTS trung ương. LH nền ≥ 2,71 mUI/ml có độ đặc hiệu là 100% và có giá trị tiên đoán dương là 100% nên có thể giúp chẩn đoán xác định DTS trung ương. Như vậy, có thể chẩn đoán ngay DTS trung ương mà không cần phải dựa vào nghiệm pháp kích thích. Điều này có thể giúp ứng dụng tại phòng khám hoặc các trung tâm không làm được nghiệm pháp kích thích. Nghiên cứu đã tìm ra ngưỡng chẩn đoán DTS trung ương là LH đỉnh ≥ 6,5 mUI/ml và LH 30 phút ≥ 5,74 mUI/ml. Giá trị chẩn đoán của LH đỉnh và LH 30 phút là như nhau, do đó chỉ cần lấy máu 1 thời điểm 30 phút sau kích thích để tiết kiệm chi phí và thời gian. 4. Bố cục luận án: Luận án có 147 trang: mở đầu 3 trang, tổng quan tài liệu 40 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 14 trang, kết quả nghiên cứu 31 trang, bàn luận 56 trang, kết luận và kiến nghị 3 trang. Luận án có 47 bảng, 4 sơ đồ, 16 biểu đồ, 3 hình và 176 tài liệu tham khảo trong đó 16 tài liệu tiếng Việt, 160 tài liệu tiếng Anh, 57 tài liệu mới trong 5 năm, chiếm 32,4% toàn bộ tài liệu tham khảo. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
4 1.1. Định nghĩa: DTS là sự xuất hiện các đặc tính sinh dục thứ phát như vú, lông mu, lông nách, kinh nguyệt, phát triển tinh hoàn, dương vật…trước 8 tuổi ở nữ và trước 9 tuổi ở nam. 1.2. Dịch tễ học: Tỷ suất hiện mắc của DTS thay đổi tùy theo từng nghiên cứu. Theo một nghiên cứu của Đan Mạch, tỷ suất hiện mắc của DTS là 0,2%. Tỷ suất này tại Trung Quốc là 0,43%. Tại Mỹ, tỷ suất mới mắc DTS là 0,01% đến 0,05% một năm. Tại Việt Nam, chưa có số liệu về tỷ suất mới mắc và hiện mắc trong dân số. 1.3. Phân loại DTS: 1.3.1. DTS trung ương: DTS trung ương gây ra bởi sự trưởng thành sớm của trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục đặc trưng bởi sự phát triển tuần tự vú, lông sinh dục, kinh nguyệt ở bé gái, sự tăng kích thước của tinh hoàn, dương vật và lông mu ở bé trai. Hơn 80% DTS trung ương là không có nguyên nhân, hầu hết các trường hợp vô căn xảy ra ở bé gái (95%), trong khi các bé trai DTS trung ương thường có bất thường về hệ thần kinh trung ương. 1.3.2. DTS ngoại biên: Gây ra bởi sự tiết quá mức hormone sinh dục (estrogen hoặc androgen), các hormone này có thể được tiết ra từ cơ quan sinh dục, tuyến thượng thận, nguồn hormone sinh dục ngoại sinh, hoặc từ các khối u tế bào mầm. 1.3.3. DTS một phần: DTS một phần là sự phát triển độc lập của tuyến vú ở bé gái (tăng sinh tuyến vú đơn độc) hoặc sự phát triển các đặc điểm giới tính nam đơn độc (như lông vùng mu và/ hoặc vùng nách, mụn trứng cá và mùi cơ thể) ở cả bé trai và bé gái, là hậu quả của sự gia tăng sản xuất androgen thượng thận (trưởng thành sớm tuyến thượng thận). 1.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS trung ương: - Phát triển các đặc tính sinh dục thứ phát < 8 tuổi ở nữ và < 9 tuổi ở nam.
5 - Tuổi xương tiến triển. - Estradiol tăng (ở nữ) và testosterone tăng (ở nam). - Tử cung tăng kích thước. - LH nền tăng. - LH sau kích thích bằng GnRH > 5 - 8 mUI/ml. Tuy nhiên nồng độ nội tiết tố sinh dục estradiol và testosterone thường tăng không hằng định, giai đoạn sớm của dậy thì các nội tiết tố sinh dục có thể không tăng. Do đó, tiêu chuẩn này có độ nhạy thấp và không bắt buộc cho chẩn đoán DTS trung ương. Tương tự, tử cung tăng kích thước cũng gặp ở giai đoạn muộn của dậy thì, giai đoạn sớm có thể không có sự tăng kích thước tử cung. Tiêu chuẩn này có độ nhạy không cao trong chẩn đoán DTS trung ương. Ngưỡng LH nền bao nhiêu là tăng còn thay đổi rất nhiều tùy theo các nghiên cứu khác nhau, dao động từ 0,2 – 1,1 mUI/ml. Nghiệm pháp kích thích bằng GnRH được xem là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán DTS trung ương. Tuy nhiên, ngưỡng LH sau kích thích để chẩn đoán DTS trung ương vẫn còn thay đổi, dao động từ 5 - 8 mUI/ml. Hơn nữa, hiện tại nhiều nơi trên thế giới không còn có GnRH để làm nghiệm pháp. Vì vậy, người ta sử dụng aGnRH để thay thế, và giá trị ngưỡng của của LH để chẩn đoán DTS cũng thay đổi rất khác nhau trong chẩn đoán DTS trung ương. Phần lớn các nghiên cứu khảo sát giá trị của nghiệm pháp kích thích bằng aGnRH đều lấy tiêu chuẩn để chẩn đoán DTS trung ương là có triệu chứng lâm sàng + tuổi xương tiến triển. Tác giả Robert L. Rosenfield đưa thêm 1 tiêu chuẩn nữa để chẩn đoán DTS trung ương là loại trừ các nguyên nhân gây DTS ngoại biên. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
6 2.1. Thiết kế nghiên cứu: cắt ngang phân tích 2.2. Cỡ mẫu: các xét nghiệm LH, FSH, tỉ số LH/FSH nền và sau kích thích cần độ nhạy tối thiểu là 80%, và độ đặc hiệu tối thiểu là 95%. Cỡ mẫu được tính theo công thức Zα X Psp X 1 − Psp 1,96 X 0,95 X 0,05 + = = w 0,02 = 456 Với tỉ lệ hiện hành của bệnh là 0,2%. Số lượng cỡ mẫu để cho một xét nghiệm có độ đặc hiệu 95% là: 456/(1-0,002) = 457 trường hợp. Như vậy, chúng tôi chọn cỡ mẫu cho nghiên cứu là 457 trường hợp. 2.3. Đối tượng nghiên cứu: Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán DTS nhập bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01/2010 đến tháng 12/2016. 2.3.1. Tiêu chí đưa vào: Tất cả trẻ đã chẩn đoán DTS (phát triển một trong các đặc tính sinh dục thứ phát vú, lông mu, lông nách, kinh nguyệt, mụn, tinh hoàn, dương vật…) trước 8 tuổi ở trẻ nữ và trước 9 tuổi ở trẻ nam tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01/2010-12/2016. 2.3.2. Tiêu chí loại ra Bệnh nhân được chẩn đoán tăng sinh thượng thận bẩm sinh và suy giáp. Bệnh án hồi cứu: hồ sơ bệnh án không thu thập đầy đủ các thông tin theo bệnh án nghiên cứu (ngoại trừ xét nghiệm MRI não vì thiếu xét nghiệm này không ảnh hưởng đến mục tiêu chính của nghiên cứu). Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu. 2.4. Cách thức tiến hành nghiên cứu 2.4.1. Đối với bệnh nhân tiền cứu
7 Bước 1: Tất cả các bệnh nhân nhập viện để chẩn đoán DTS đều được bác sĩ hỏi bệnh sử và khám lâm sàng Bước 2: Bác sĩ sẽ giải thích về việc tham gia nghiên cứu, nếu bệnh nhân đồng ý sẽ ký vào phiếu đồng thuận. Bước 3: Tất cả các bệnh nhân sẽ được làm các xét nghiệm sau: Chụp X Quang bàn tay trái thẳng để xác định tuổi xương (Atlas tuổi xương của Greulich và Pyle). Siêu âm bụng để đo kích thước tử cung và buồng trứng, xác định xem có nang hoặc u buồng trứng hay không? Khảo sát tuyến thượng thận hay u bất thường vùng bụng. Siêu âm bìu (nam) đo thể tích tinh hoàn, tìm u tinh hoàn. Xét nghiệm FSH, LH, estradiol (nữ), hCG, TSH, estradiol (nữ) hoặc testosterone (nam) hoặc cả estradiol và testosterone (DTS dị giới). Xét nghiệm 17 - OH Progesterone cho tất cả các bệnh nhân nam và nữ có biểu hiện nam hóa như mụn, mọc lông mu, lông nách, phì đại âm vật, rậm lông…để loại trừ DTS ngoại biên do tăng sinh thượng thận bẩm sinh. Nghiệm pháp kích thích Gonadotropin bằng aGnRH: Cách thức tiến hành nghiệm pháp Thuốc sử dụng: Dipherelin (Triptorelin) (hãng IPSEN: Pháp) 100 µg (tiêm dưới da) cho tất cả mọi lứa tuổi. Bệnh nhân được lấy máu vào các thời điểm trước khi tiêm thuốc (LH, FSH, testosterone ở nữ và estradiol ở nam) và sau khi tiêm thuốc 30, 60 và 120 phút (LH, FSH). Các mẫu máu được gửi đến phòng xét nghiệm của khoa sinh hóa bệnh viện Nhi Đồng 2 cùng lúc sau khi hoàn tất nghiệm pháp. Phương pháp xét nghiệm là miễn dịch hóa phát quang (IMCA), máy xét nghiệm là máy miễn dịch i2000 (Abbott).
8 Bước 4: nếu kết quả xét nghiệm tầm soát ban đầu bệnh nhân gợi ý các nguyên nhân sẽ làm thêm các xét nghiệm chẩn đoán: - Nếu hCG máu tăng, sẽ làm thêm các xét nghiệm hình ảnh học (siêu âm, chụp cắt lớp điện toán, chụp cộng hưởng từ) để tìm u tế bào mầm. - Nếu TSH tăng, xét nghiệm thêm FT4 để chẩn đoán suy giáp. - Nếu 17 –OH Progosterone tăng, sẽ xét nghiệm thêm Cortisol máu, ion đồ, renin, aldosterone, renine máu để chẩn đoán tăng sinh thượng thận bẩm sinh. - Nếu lâm sàng bệnh nhân có dát cà phê sữa  cần tìm thêm nang buồng trứng, chụp XQ xương dài để tìm dấu hiệu loạn sản sợi xương và các xét nghiệm khác như FT4, TSH, Cortisol máu để tìm dấu hiệu cường năng các tuyến nội tiết khác. - Nếu siêu âm bụng phát hiện có u hoặc nang buồng trứng, hoặc u thượng thận sẽ làm thêm các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh khác như chụp cắt lớp điện toán hoặc chụp cộng hưởng từ và các dấu ấn sinh học để hỗ trợ chẩn đoán xác định tính chất u, nang. Bước 5: sau khi có đầy đủ kết quả xét nghiệm, phối hợp với lâm sàng sẽ chẩn đoán xác định và phân loại bệnh nhân thành 3 nhóm DTS 1 phần, trung ương hay ngoại biên. Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS 1 phần - Chỉ phát triển 1 đặc tính sinh dục phụ: vú phát triển hoặc lông mu, lông nách hoặc kinh nguyệt trước 8 tuổi ở nữ và trước 9 tuổi ở nam. - Không tăng tốc độ phát triển chiều cao. - Tuổi xương - tuổi thật < 1 tuổi. - Estradiol < 25 pg/ml (nữ), testosteron < 1 nmol/L (nam) Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS ngoại biên
9 - Phát triển các đặc tính sinh dục phụ trước 8 tuổi ở nữ, hoặc trước 9 tuổi ở nam. - Xác định được các nguyên nhân cụ thể như: tiếp xúc với hormone sinh dục ngoại sinh, tăng sinh thượng thận bẩm sinh, u tuyến thượng thận, u buồng trứng, nang buồng trứng, u tinh hoàn, hội chứng hội chứng Mc Cune Albright, u tế bào mầm. Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS trung ương (phương pháp loại trừ) - Phát triển các đặc tính sinh dục phụ trước 8 tuổi ở nữ hoặc trước 9 tuổi ở nam. - Tuổi xương – tuổi thật ≥ 1 tuổi (loại trừ DTS một phần) - Đã loại trừ tất cả các nguyên nhân gây DTS ngoại biên (tiếp xúc hormone sinh dục ngoại sinh, tăng sinh thượng thận bẩm sinh, nang buồng trứng, u buồng trứng (nữ), hội chứng Mc Cune Albright, u tuyến thượng thận, u tế bào mầm, u tinh hoàn ở nam). Mặc dù y văn sử dụng LH nền và LH sau kích thích là 1 trong những tiêu chuẩn của DTS trung ương. Nhưng do mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi là nhằm xác định giá trị của các xét nghiệm này trong chẩn đoán DTS trung ương, do đó chúng tôi không đưa LH nền và sau kích thích vào để chẩn đoán DTS trung ương mà chẩn đoán bằng “phương pháp loại trừ”. Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu đều được làm xét nghiệm để tầm soát các nguyên nhân gây DTS ngoại biên. Bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng, tuổi xương lớn hơn so với tuổi thật từ một tuổi trở lên (loại trừ DTS một phần) và đã loại trừ các nguyên nhân gây DTS ngoại biên, sẽ được chẩn đoán là DTS trung ương. Chúng tôi đã loại những trường hợp có cả DTS trung ương và ngoại biên là tăng sinh thượng thận bẩm sinh ra khỏi nghiên cứu để xác định chắc chắn các trường hợp là DTS trung ương sau khi đã loại
10 trừ các nguyên nhân gây DTS ngoại biên và một phần. Dựa vào các tiêu chuẩn chẩn đoán nêu trên chúng tôi sẽ phân loại được 2 nhóm DTS trung và không phải DTS trung ương. Và sẽ so sánh với các xét nghiệm gonadotropin nền và sau kích thích để tính giá trị của các xét nghiệm này trong chẩn đoán DTS trung ương. Bước 6: Nếu là DTS trung ương, chụp MRI tuyến yên để xác định các nguyên nhân thực thể. 2.4.2. Đối với bệnh nhân hồi cứu Các dữ liệu được ghi nhận dựa theo bệnh án nghiên cứu. Bệnh án này được dựa vào hồ sơ nhập viện, hồ sơ tái khám. Nếu bệnh nhân không làm đầy đủ các xét nghiệm hoặc không ghi nhận các thông tin về lâm sàng giống như bệnh án nghiên cứu sẽ bị loại ra khỏi lô nghiên cứu. Các bệnh nhân hồi cứu khi được điều trị và tái khám ngoại trú cũng sẽ được giải thích về thông tin nghiên cứu và ký vào phiếu đồng thuận tham gia nghiên cứu. 2.5. Thu thập các biến số: các biến số về dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán theo bệnh án mẫu. 2.6. Phân tích thống kê: Số liệu thống kê được xử lý bằng phần mềm Stata 14.0. Biến số định tính được trình bày dưới dạng tần số và tỉ lệ %. Biến số định lượng được trình bày dưới dạng giá trị trung bình và độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ vị). Tương quan giữa các biến số được khảo sát bằng phép kiểm chi bình phương, phép kiểm Fisher chính xác, phép kiểm t-student, phép kiểm phi tham số Kruskal Wallis, phép kiểm Anova một chiều, p < 0,05 có ý nghĩa thống kê. Phân tích đồ thị đường cong ROC cho giá trị của các xét nghiệm LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền và sau kích thích bằng GnRH để chẩn đoán DTS trung ương.
11 2.7. Vấn đề y đức: Đề cương nghiên cứu được xem xét và duyệt qua hội đồng Y đức của trường và bệnh viện. Nghiên cứu đã được thực hiện đúng theo các qui định về đạo đức khi tiến hành nghiên cứu y sinh. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi ghi nhận được 584 trường hợp thỏa tiêu chí đưa vào lô nghiên cứu. Trong đó có 504 trường hợp DTS trung ương (86,3%), 24 trường hợp DTS ngoại biên (4%) và 56 trường hợp DTS một phần (9,6%). Tuổi trung bình: 7,3 ± 1,7 tuổi (nữ: 7,3 ± 0,7 tuổi, nam: 6,0 ± 1,2 tuổi) Tỉ số nữ : nam = 72 : 1 Đặc điểm lâm sàng: Ở nữ: vú to là triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất ở cả 3 nhóm dậy thì (tỉ lệ vú to ở nhóm DTS trung ương, ngoại biên và 1 phần lần lượt là 100%, 100% và 73,2%), thời gian trung bình từ lúc có triệu chứng vú to đến lúc khám bệnh là 9,3 ± 8,7 tháng. Ở nam: các bệnh nhân thường đến khám khi có nhiều triệu chứng lâm sàng như dương vật lớn, tinh hoàn lớn, có lông mu, lông nách, phát triển cơ bắp, nổi mụn... Thời gian trung bình từ lúc bắt đầu có triệu chứng tinh hoàn lớn đến lúc khám bệnh là 5,8 ± 3,3 tháng. BMI trung bình của nhóm DTS trung ương, ngoại biên và một phần lần lượt là: 18 ± 2,5; 15,1 ± 2,1; 17,3 ± 3.0. Tỉ lệ thừa cân, béo phì ở nhóm DTS trung ương, ngoại biên, một phần lần lượt là 52,4%, 16,7% và 37,5%. Tỉ lệ các giai đoạn dậy thì ở nhóm DTS trung ương: Tanner II (54%), Tanner III (39%), Tanner IV (7%) Đặc điểm cận lâm sàng:
12 Bảng 3.1: Đặc điểm cận lâm sàng ở các nhóm dậy thì sớm Phân loại DTS Triệu chứng Trung ương Ngoại biên Một phần P (n = 504) (n = 24) (n = 56) (TB ± ĐLC) (TB ± ĐLC) Tuổi xương (TX) 9,9 ± 1,9 5,0 ± 2,6 6,2 ± 2,5 < 0,001a TX - tuổi thật 2,3 ± 1,2 0,2 ± 1,7 0,3 ± 0,6 < 0,001a LH nền 1,6 ± 2,1 0,1 ± 0,2 0,2 ± 0,4 < 0,001a FSH nền 3,7 ± 2,0 0,2 ± 0,5 2,2 ± 1,4 < 0,001a LH/FSH nền 0,4 ± 0,6 0,7 ± 1,6 0,1 ± 0,3 < 0,001a dAP tử cung lớn/ tuổi / siêu âm (nữ) ( 382 (76,9) 22 (95,7) 15 (26,8) < 0,001 N(%)) Estradiol nền (≥ 10 pg/ml) (N(%)) 373 (75) 22 (95,7) 20 (35,7) < 0,001 Estradiol nền ≥ 25 245 (65,7) 21 (95,4) 0 (0) < 0,001 pg/ml (N(%)) Estradiol nền 39,4 ± 27,7 101,1 ± 59,2 15,8 ± 5,2 < 0,001a Testosterone nền 8,2 ± 3,1 4,3 - 0,28 a (nam) (nmol/L) 3.2 Nguyên nhân của DTS Nguyên nhân DTS trung ương Tỉ lệ bệnh nhân được chụp MRI não là 49,2% (291 trường hợp), tỉ lệ DTS trung ương vô căn: 87,7% và có nguyên nhân thực thể: 12,3%. Ba nhóm nguyên nhân thực thể thường gặp nhất là vi u tuyến yên (33,3%), nang khe Rathke (22,1%) và u nghịch tạo vùng hạ đồi (13,8%).
13 Chỉ có 5/36 trường hợp (13,8%) là có chỉ định can thiệp, chiếm tỉ lệ 1,7% trong tất cả các trường hợp DTS. Triệu chứng thần kinh gặp trong tất cả 5 trường hợp này. Bảng 3.2: Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố liên quan đến DTS trung ương có nguyên nhân thực thể ở não Đặc điểm mẫu OR KTC 95% p Giới Nữ 1 Nam 5,57 1,03 - 30,18 0,046 Nhóm tuổi
14 Bảng 3.4: Giá trị chẩn đoán của LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền Log Độ Độ đặc Xét nghiệm AUC p likelihood nhạy hiệu LH nền -170,9 100 0 0,8875 FSH nền -179,9 98,4 28,8 0,8298 0,04 LH/FSH nền -231,6 100 0 0,7593 Nhận xét: LH nền có giá trị cao nhất trong chẩn đoán DTS trung ương Bảng 3.5: Độ nhạy, độ đặc hiệu, LR+, LR- của LH nền Nồng độ LH nền Độ nhạy Độ đặc hiệu LR+ LR- (mUI/ml) ≥ 0,1 90% 70% 3 0,14 ≥ 0,2 80% 81% 4,2 0,35 ≥ 0,3 55% 95% 6,5 0,3 ≥ 2,71 19,4% 100% Vô cực 0,8 Nhận xét: p = 0,2%. Giá trị tiên đoán âm của LH ≤ 0,1 mUI/ml là 100%, giá trị tiên đoán dương của LH ≥ 2,71 mUI/ml là 100%. 3.4. Giá trị của nghiệm pháp kích thích bằng aGnRH trong chẩn đoán DTS trung ương Bảng 3.6: So sánh giá trị của LH, FSH và tỉ số LH/FSH đỉnh sau kích thích trong chẩn đoán DTS trung ương Log Độ Độ đặc Xét nghiệm AUC Giá trị p likelihood nhạy hiệu LH đỉnh - 108,3 95,8 60,0 0,9533 FSH đỉnh -223,1 100 0 0,6382
15 Nhận xét: LH đỉnh có giá trị cao nhất trong chẩn đoán DTS trung ương. LH đỉnh ≥ 6,5 mUI/ml có độ nhạy 85,1%, độ đặc hiệu 95%, LR+: 17 và LR- :0,16, giá trị tiên đoán dương và âm là 100%. LH/FSH đỉnh ≥ 1,2 có độ nhạy 70%, đặc hiệu 95%, LR+: 14 và LR-: 0,31. Bảng 3.7: So sánh giá trị của LH vào các thời điểm 30, 60, 120 phút Log Độ Độ đặc LH AUC p likelihood nhạy hiệu 30 phút - 107,2 94,8 62,5 0,9525 60 phút -109,0 95,8 61,3 0,9517 0,37 120 phút -114,6 95,6 56,3 0,9467 Nhận xét: Giá trị chẩn đoán của LH 3 thời điểm là như nhau Bảng 3.8: So sánh giá trị của FSH vào các thời điểm 30, 60, 120 phút Log Độ Độ đặc FSH AUC p likelihood nhạy hiệu 30 phút -209,9 100 0 0,7145 60 phút -214,9 100 0 0,6816
16 Bảng 3.10: So sánh giá trị của LH, FSH và LH/FSH thời điểm 30 phút Log Độ Độ đặc AUC p likelihood nhạy hiệu LH 30 phút - 107,2 94,8 62,5 0,9525 FSH 30 phút -209,9 100 0 0,7145 < 0,001 LH/FSH 30 phút -147,8 96,2 36,3 0,9109 Nhận xét: LH 30 phút có giá trị tốt nhất trong chẩn đoán DTS trung ương. LH 30 phút ≥ 5,74 mUI/ml có độ nhạy 82,3%, độ đặc hiệu 100% và giá trị tiên đoán dương 100% và giá trị tiên đoán âm 100%. Bảng 3.11: So sánh giá trị chẩn đoán của LH 30 phút và LH đỉnh Log Độ đặc Tỉ số LH/FSH Độ nhạy AUC p likelihood hiệu LH 30 phút - 107,2 94,8 62,5 0,9525 0,91 LH đỉnh - 108,3 95,8 60,0 0,9533 Nhận xét: Giá trị chẩn đoán của LH 30 phút và LH đỉnh là như nhau CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm dân số chung: Tương tự y văn, nhóm bệnh nhân DTS trung ương trong nghiên cứu của chúng tôi chiếm tỉ lệ cao nhất (86,3%), sau đó đến DTS một phần (9,6%) và DTS ngoại biên (4%). Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi thực hiện trong nội viện nên có thể không phản ánh chính xác tỉ lệ các nhóm nguyên nhân DTS trong cộng đồng. Tuổi trung bình của bệnh nhân DTS trong nghiên cứu của chúng tôi là 7,3 ± 1,7 tuổi. Tuổi dậy thì trung bình ở nam thấp hơn ở nữ. Lứa tuổi này gần với ngưỡng tuổi chẩn đoán DTS. Điều này có thể là do phần lớn các bệnh nhân trong nghiên cứu là DTS trung ương và là nữ nên tuổi khởi phát
17 dậy thì gần với tuổi dậy thì sinh lý. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự nghiên cứu của tác giả Preamrudee tại Thái Lan, tuổi trung vị ở nhóm DTS trung ương là 7,9 (6,0–10,4) tuổi. Tương tự y văn, đa số trẻ DTS trong nghiên cứu của chúng tôi là nữ, chiếm tỉ lệ 98,6%. Tác giả Somchit Jaruratanasirikul nghiên cứu trên 307 bệnh nhân, tỉ lệ nữ và nam lần lượt là 95,1% và 4,9%. Vú to là triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất trong tất cả các nhóm DTS. Điều này là do vú được xem là triệu chứng sớm và dễ phát hiện. Tỉ lệ thừa cân, béo phì ở nhóm DTS trung ương cũng cao hơn nhóm còn lại. Điều này được lý giải là do thừa cân, béo phì là một yếu tố nguy cơ của DTS trung ương. Ở nhóm DTS trung ương, chênh lệch tuổi xương – tuổi thật trong nghiên cứu của chúng tôi là 2,3 ± 1,2 tuổi, tương tự Nguyễn Phương Khanh, hiệu số tuổi xương – tuổi thật ở nữ là 2 ± 1,2 tuổi, còn ở nam là 3,6 ± 3,3 tuổi. Nghiên cứu của chúng tôi phần lớn các bệnh nhân là nữ và giai đoạn dậy thì cũng tương tự tác giả Nguyễn Phương Khanh nên hiệu số tuổi xương – tuổi thật của 2 nghiên cứu tương tự nhau. Ngược lại, theo nghiên cứu của tác giả Bùi Phương Thảo, hiệu số tuổi xương – tuổi thật là 3,1 ± l,6 năm [12], lớn hơn nhiều so với nghiên cứu của chúng tôi. Điều này có thể là do giai đoạn dậy thì trong nghiên cứu của tác giả Bùi Phương Thảo giai đoạn dậy thì cao hơn trong nghiên cứu của chúng tôi. Tỉ lệ phát hiện được nồng độ estradiol trong máu ở các nhóm DTS trung ương, ngoại biên và một phần lần lượt là 75%, 95,7% và 35,7%. Tuy nhiên, tỉ lệ các bệnh nhân có nồng độ estradiol trên ngưỡng dậy thì (≥ 25 pg/ml) đối với nhóm DTS trung ương, ngoại biên và một phần lần lượt là 65,7%; 95,4% và 0%. Như vậy, hầu hết các bệnh nhân
18 DTS ngoại biên đều phát hiện được nồng độ estradiol trên ngưỡng dậy thì và nồng độ estrogen trung bình trong máu rất cao. Theo tác giả Rosenfield R, nếu nồng độ estradiol trên 75 pg/ml thì rất gợi ý đến DTS ngoại biên. Còn ở nhóm DTS 1 phần có 35,7% bệnh nhân phát hiện được nồng độ estradiol trong máu nhưng không có bệnh nhân nào có nồng độ estradiol trên ngưỡng dậy thì ( ≥ 25pg/ml). Điều này là do ở các bệnh nhân DTS một phần có sự tăng nhẹ nồng độ estradiol, nhưng chưa tới mức trên ngưỡng dậy thì. Theo tác giả Brook và Carel, nồng độ estradiol từ 10-25 pg/ml không giúp phân biệt các bệnh nhân ở DTS một phần hay DTS trung ương ở giai đoạn sớm Ngược lại, ở nhóm DTS trung ương, 75% bệnh nhân phát hiện được nồng độ estradiol trong máu và chỉ có 65,7% bệnh nhân có nồng độ estradiol ở trên ngưỡng dậy thì. Điều này là do trong giai đoạn sớm của dậy thì, nồng độ estradiol tăng không hằng định. Định lượng estradiol một thời điểm có thể không phát hiện được nồng độ estradiol trong máu hoặc nồng độ phát hiện được nhưng ở ngưỡng tiền dậy thì. 4.2. Nguyên nhân của DTS Ở nhóm DTS trung ương: tương tự y văn, tỉ lệ DTS trung ương vô căn trong nghiên cứu của chúng tôi chiếm đa số. Tương tự, tỉ lệ DTS trung ương vô căn và có nguyên nhân thực thể trong nghiên cứu của Mogensen lần lượt là 85,2% và 14,8%. 3 nguyên nhân thực thể ở não chiếm tỉ lệ cao nhất là vi u tuyến yên, nang khe Rathke, u nghịch tạo. Đây đều là những nguyên nhân gây DTS được y văn ghi nhận. 3 yếu tố tiên đoán độc lập cho DTS trung ương có nguyên nhân thực thể ở não là nam, dưới 6 tuổi và nồng độ LH tăng. Các bất thường thực thể cần phải can thiệp trong nghiên cứu chúng tôi chỉ chiếm 1,7% và đều có triệu chứng thần kinh. Do đó, nghiên cứu chúng tôi ủng hộ cho quan điểm không cần
19 chụp MRI não thường quy cho trẻ nữ DTS trung ương trên 6 tuổi. Theo Paul B. Kaplowitz, khi tổng hợp các nghiên cứu từ năm 1994 về tần suất bất thường nội sọ ở trẻ nữ DTS cho thấy rằng các bất thường chiếm tần suất 8-15%, trong đó tỉ lệ những bất thường cần phải can thiệp ở trẻ 6-8 tuổi là rất nhỏ, chiếm khoảng 0-2%, do đó, MRI tuyến yên không cần thiết phải thực hiện thường quy. Phần lớn nguyên nhân của DTS ngoại biên trong nghiên cứu chúng tôi là do nang buồng trứng. Y văn cũng ghi nhận nang buồng trứng là nguyên nhân thường gặp nhất gây DTS ngoại biên. 4.3. Giá trị của LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền trong chẩn đoán DTS trung ương Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) của LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền lần lượt là 0,8875; 0,8298; 0,7593. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê. Điều này cho thấy LH nền có giá trị tốt hơn FSH nền và tỉ số LH/FSH nền trong chẩn đoán DTS trung ương. Tuy nhiên, tùy thuộc vào việc chọn ngưỡng chẩn đoán mà LH nền có độ nhạy và độ đặc hiệu khác nhau. Nếu chọn LH nền ≥ 0,1 mUI/ml, chẩn đoán DTS trung ương có độ nhạy là 90% và độ đặc hiệu là 70%. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự kết quả nghiên cứu của Resende khi thực hiện nghiên cứu tại Brazil, tác giả chọn ngưỡng tiền dậy thì của LH là 0,1 mUI/ml (phương pháp xét nghiệm cũng là miễn dịch hóa phát quang như nghiên cứu của chúng tôi), xét nghiệm có độ nhạy 100% trong chẩn đoán DTS trung ương ở trẻ nam, nhưng chỉ có độ nhạy 90% trong chẩn đoán DTS trung ương ở trẻ nữ. Nghiên cứu của chúng tôi, mặc dù làm trên dân số cả nam và nữ nhưng phần lớn bệnh nhân là nữ, vì vậy cũng có kết quả tương tự. Trong một nghiên cứu khác, cũng sử dụng phương pháp miễn dịch hóa phát quang để xét
20 nghiệm LH, ngưỡng LH ≥ 0,1 mUI/ml có độ nhạy 94% và độ đặc hiệu là 88% trong chẩn đoán DTS trung ương. Giá trị tiên đoán âm của LH < 0,1 mUI/ml trong nghiên cứu chúng tôi là 100% do đó có thể giúp loại trừ DTS trung ương. Điều này rất hữu ích tại các phòng khám khi làm các xét nghiệm ban đầu chẩn đoán DTS hoặc ở các tuyến cơ sở, nơi không thể thực hiện nghiệm pháp kích thích. LH ≥ 2,71 mUI/ml có độ đặc hiệu 100% và giá trị tiên đoán dương 100%, do đó có thể giúp chẩn đoán xác định DTS trung ương mà không cần làm nghiệm pháp kích thích. Như vậy, chỉ trong những trường hợp LH nằm trong khoảng từ 0,1 mUI/ml đến dưới 2,71 mUI/ml mới cần phải thực hiện nghiệm pháp kích thích. Điều này giúp tiết kiệm chi phí cũng như thời gian. 4.4. Giá trị của LH, FSH và tỉ số LH/FSH đỉnh sau kích thích trong chẩn đoán DTS trung ương. Trong nghiên cứu của chúng tôi, LH đỉnh có giá trị chẩn đoán cao nhất với AUC là 0,95, kế đến là tỉ số LH/FSH đỉnh (AUC: 0,9) và cuối cùng FSH có giá trị chẩn đoán kém (AUC: 0,64). Tương tự chúng tôi, tác giả Carretto F. cũng cho thấy LH có giá trị rất tốt cho chẩn đoán DTS trung ương với AUC là 0,96. Theo y văn, LH đỉnh có giá trị cao nhất, tỉ số LH/FSH đỉnh là một tiêu chuẩn chẩn đoán hỗ trợ và FSH không có giá trị nhiều trong chẩn đoán DTS trung ương. Vì vậy, hiện nay, hầu hết các nghiên cứu đều tập trung vào tìm ngưỡng chẩn đoán của LH sau kích thích mà ít đề cập đến FSH. LH đỉnh là 6,5 mUI/ml để chẩn đoán DTS trung ương có độ nhạy, độ đặc hiệu, chỉ số LR+ và LR- lần lượt là 85,1 %, 95%, 17 và 0,16. Giá trị tiên đoán dương và âm đều là 100%. Kết quả này cũng phù hợp với đa số các kết quả của các nghiên cứu trên thế giới, ngưỡng LH đỉnh trong nghiệm pháp kích